張建蕓 陳彪 許二赫

·專題綜述·

應(yīng)重視帕金森病認知功能障礙

張建蕓 陳彪 許二赫

認知功能障礙是帕金森病常見的非運動癥狀，影響患者生活質(zhì)量、增加家屬負擔(dān)。帕金森病認知功能障礙包括帕金森病輕度認知損害和帕金森病癡呆。本文擬對國內(nèi)外帕金森病認知功能障礙發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準和藥物治療研究進展進行概述。

帕金森病;認知障礙；綜述

帕金森?。≒D）是臨床常見的神經(jīng)變性病，核心癥狀為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀，同時伴一系列非運動癥狀（NMS）如嗅覺障礙、睡眠障礙、認知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等［1］，其中，認知功能障礙是最常見、最重要的非運動癥狀，可發(fā)生于帕金森病的任何階段，對患者生活質(zhì)量和社會功能造成嚴重影響，同時增加照料者負擔(dān)，給家庭和社會帶來嚴重經(jīng)濟負擔(dān)和心理負擔(dān)［2］。帕金森病認知功能障礙可以分為帕金森病輕度認知損害（PD-MCI）［3］和帕金森病癡呆（PDD）［4］。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，帕金森病癡呆發(fā)生率為24%～31%，有70%～80%的帕金森病患者最終進展為帕金森病癡呆，且以每年10%的速度進展［5］。本文擬對國內(nèi)外帕金森病認知功能障礙發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準與藥物治療方面的研究進展進行闡述，以期為早期識別和進一步了解帕金森病認知功能障礙提供參考。

一、帕金森病認知功能障礙發(fā)病機制

既往有學(xué)者對帕金森病患者進行尸體解剖，發(fā)現(xiàn)腦組織α-突觸核蛋白（α-Syn）沉積部位與病情嚴重程度有關(guān)［6-8］。研究顯示，α-Syn沉積于大腦皮質(zhì)影響皮質(zhì)神經(jīng)元功能時即表現(xiàn)出認知功能障礙，皮質(zhì)下神經(jīng)核團投射至紋狀體、邊緣系統(tǒng)、中腦皮質(zhì)的神經(jīng)纖維缺失時也可導(dǎo)致認知功能障礙［9］。故認為帕金森病認知功能障礙與多種神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)機制有關(guān)。

1.神經(jīng)病理改變（1）路易小體（LB）相關(guān)病理改變：路易小體相關(guān)病理改變是帕金森病認知功能障礙進展的最重要因素。Mattila等［10］于2000年對45例帕金森病患者腦組織路易小體和tau蛋白進行檢測，首次證實大腦皮質(zhì)廣泛存在與α-Syn相關(guān)的路易小體，尤以額葉和扣帶回顯著，同時發(fā)現(xiàn)其與非阿爾茨海默病樣病理改變引起的認知功能障礙程度相關(guān)。進一步研究顯示，α-Syn診斷帕金森病癡呆具有較高的靈敏度（91%）和特異度（90%）［11］。來自美國的一項多中心臨床研究顯示，872例帕金森病癡呆患者中157例存在路易小體相關(guān)病理改變，包括76例新皮質(zhì)型、54例邊緣系統(tǒng)型、27例黑質(zhì)為主型，進一步行多重線性回歸分析，新皮質(zhì)型路易小體相關(guān)病理改變是帕金森病癡呆的獨立危險因素（OR=3.210，95%CI：1.780～5.810；P＜0.01），此型患者認知功能下降速度最迅速、認知域損害最廣泛；邊緣系統(tǒng)型路易小體患者僅發(fā)生視空間能力障礙［12］。然而值得注意的是，并非所有尸檢發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)路易小體的帕金森病患者均存在認知功能障礙。因此，路易小體相關(guān)病理改變與帕金森病認知功能障礙的關(guān)系尚待進一步深入研究。（2）阿爾茨海默病樣病理改變：阿爾茨海默病樣病理改變對帕金森病認知功能障礙起重要作用。多項研究顯示，帕金森病認知功能障礙患者可以同時存在路易小體相關(guān)和阿爾茨海默病樣病理改變［13-15］。Compta等［14］在56例經(jīng)病理學(xué)證實的帕金森病患者（包括29例帕金森病癡呆患者）腦組織中檢測到β-淀粉樣蛋白（Aβ）、α-Syn、tau蛋白、路易小體和路易突起，進一步行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，大腦皮質(zhì)和紋狀體Aβ沉積、大腦皮質(zhì)路易小體相關(guān)病理改變、tau蛋白分期均與帕金森病癡呆相關(guān)；路易小體相關(guān)和阿爾茨海默病樣病理改變共同為帕金森病癡呆最相關(guān)的病理學(xué)機制。來自英國的一項Meta分析顯示，路易小體相關(guān)和阿爾茨海默病樣病理改變共存是帕金森病癡呆最主要的神經(jīng)退行性變，且大腦皮質(zhì)Aβ沉積可以加速帕金森病癡呆進展［15］。提示阿爾茨海默病樣病理改變可能通過路易小體在帕金森病認知功能障礙中發(fā)揮作用。

2.神經(jīng)化學(xué)改變（1）多巴胺及其受體缺失：fMRI研究顯示，執(zhí)行功能障礙的帕金森病患者進行任務(wù)轉(zhuǎn)換和工作記憶測驗時額葉-紋狀體通路中前額葉皮質(zhì)、紋狀體和丘腦神經(jīng)活動減低［16］。亦有研究顯示，帕金森病患者進行物體轉(zhuǎn)換或Stroop色詞測驗（SCWT）時尾狀核多巴胺減少甚至消失［17］。Hall等［18］對帕金森病患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺缺失患者易進展為帕金森病癡呆。PET顯像顯示，認知功能障礙特別是執(zhí)行功能障礙的帕金森病患者，島葉多巴胺D2受體代謝降低，證實中腦-皮質(zhì)通路多巴胺表達變化與帕金森病認知功能障礙有關(guān)［19］。因此認為，額葉-紋狀體通路、中腦-皮質(zhì)通路多巴胺缺失可以導(dǎo)致帕金森病患者認知功能障礙，特別是執(zhí)行功能障礙。（2）膽堿能神經(jīng)缺失：帕金森病患者存在Meynert基底核（NBM）皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)改變，有學(xué)者認為，上行膽堿能通路損害對進展為帕金森病癡呆有重要作用［20］。影像學(xué)研究顯示，帕金森病和帕金森病癡呆患者存在膽堿能神經(jīng)缺失［21］。目前影像學(xué)技術(shù)尚無法直接顯示膽堿能神經(jīng)元，僅能通過標記囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體（VACh T）或乙酰膽堿酯酶（ACh E）間接反映膽堿能神經(jīng)元。Kuhl等［22］采用囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體對比劑123I-5-三丁基錫-3-苯基哌啶基-2-羥基萘（123I-IBVM）SPECT對帕金森病和帕金森病癡呆患者進行顯像，結(jié)果顯示，帕金森病不伴癡呆患者僅頂葉和枕葉皮質(zhì)乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體攝取減少，而帕金森病癡呆患者則出現(xiàn)廣泛性大腦皮質(zhì)囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體攝取減少。Hilker等［23］的研究顯示，帕金森病不伴癡呆患者大腦皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶水平下降（10.7%），而帕金森病癡呆患者下降得更顯著（29.7%，P＜0.01）。（3）其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺失：去甲腎上腺素是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要由藍斑釋放，投射至海馬、扣帶回、新皮質(zhì)，經(jīng)氧化代謝、神經(jīng)免疫作用維持機體正常行為和注意力、記憶力［24］。Buddhala等［25］對15例帕金森病認知功能障礙患者和6例性別和年齡相匹配的正常對照者進行尸體解剖，分別取8個部位腦組織（包括殼核、前扣帶回、額中回、頂下小葉、楔前葉、視覺相關(guān)皮質(zhì)、海馬、杏仁核），采用高效液相色譜法（HPLC）檢測其神經(jīng)遞質(zhì)水平、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白水平，結(jié)果顯示，與對照組相比，帕金森病認知功能障礙患者上述8個腦區(qū)去甲腎上腺素表達水平明顯降低（均P＜0.05），提示去甲腎上腺素能神經(jīng)缺失可能是帕金森病認知功能障礙的發(fā)病機制之一。劉惠苗等［26］發(fā)現(xiàn)，情緒與5-羥色胺（5-HT）能系統(tǒng)有關(guān)，對輕中度帕金森病患者認知功能障礙具有一定影響。中縫背核B6/7神經(jīng)元投射5-羥色胺纖維至紋狀體和大腦皮質(zhì)、中縫中核B5/8神經(jīng)元投射至大腦皮質(zhì)和海馬。研究顯示，晚期帕金森病患者中縫中核B5/8區(qū)域5-羥色胺能神經(jīng)元缺失而B6/7區(qū)域無缺失，且隨病情進展，5-羥色胺能神經(jīng)變性以B5/8區(qū)域最為顯著［27］。

二、帕金森病認知功能障礙臨床特點

既往有學(xué)者認為，帕金森病晚期方出現(xiàn)認知功能障礙［6］。多項研究顯示，帕金森病早期即已存在輕度認知損害［28-31］，其中一項來自英國的臨床研究采用簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、倫敦塔測驗（TOL）和模式識別記憶測驗（PRM）評價159例早期帕金森病患者認知功能，結(jié)果顯示，帕金森病輕度認知損害發(fā)生率為35.85%（57/159），帕金森病癡呆發(fā)生率為8.18%（13/159）［31］。帕金森病認知功能障礙隨疾病進展而逐漸加重，Broeders等［32］對123例早期診斷為帕金森病的患者分別進行3和5年隨訪，基線帕金森病輕度認知損害發(fā)生率為34.96%（43/123），隨訪3年時為53.41%（47/88），隨訪5年時為50%（28/56），其中20例（26.32%，20/76）進展為帕金森病癡呆。

帕金森患者可表現(xiàn)出多種認知域損害，包括執(zhí)行功能、記憶力、視空間能力等。Muslimovic等［29］認為，記憶障礙和執(zhí)行功能障礙是帕金森病認知功能障礙的核心癥狀，且多項研究支持此觀點［33-34］。執(zhí)行功能障礙主要表現(xiàn)在工作計劃、任務(wù)轉(zhuǎn)換、行為抑制等方面，詞語流暢性測驗（VFT）、威斯康辛卡片分類測驗（WCST）、SCWT評分減少。亦有研究顯示，部分帕金森病患者無執(zhí)行功能障礙［35］。記憶力障礙主要表現(xiàn)為編碼和儲存功能障礙，亦可表現(xiàn)為線索回憶障礙。此外，帕金森病患者還可出現(xiàn)幻視，據(jù)統(tǒng)計，約70%的帕金森病癡呆患者存在幻視，且通常為具體鮮明的人、動物或物體［36］，常出現(xiàn)在帕金森病晚期，是疾病進展的標記。

三、帕金森病認知功能障礙診斷標準

目前，臨床有多種帕金森病癡呆診斷標準。既往研究多采用美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）的診斷標準［11］，以記憶障礙作為必備診斷條件的核心癥狀之一，與帕金森病認知功能障礙特征不符，其對帕金森病癡呆的診斷缺乏特異性。2007年，國際運動障礙學(xué)會（MDS）制定統(tǒng)一規(guī)范的帕金森病癡呆診斷標準，給予4個核心認知域同等權(quán)重地位，任意2個認知域損害即可明確診斷［3］。2011年，Martinez-Martin等［37］分別根據(jù)DSM-Ⅳ診斷標準和國際運動障礙學(xué)會診斷標準對290例帕金森病患者的認知功能進行評價，結(jié)果顯示，國際運動障礙學(xué)會制定的帕金森病癡呆診斷標準具有較高的敏感性。

帕金森病輕度認知損害是根據(jù)臨床表現(xiàn)、認知功能和日常生活活動能力（ADL）進行定義的一組綜合征。目前，國際通用的帕金森病輕度認知損害診斷標準由國際運動障礙學(xué)會制定并于2012年發(fā)表于Mov Disord［4］，該項診斷標準不僅符合帕金森病早期認知功能障礙特征，且與帕金森病癡呆診斷標準具有較好的一致性。Goldman等［38］根據(jù)該項診斷標準對76例平均病程9.30年的帕金森病患者進行認知功能評價，分別以低于正常參考值1、1.50、2、 2.50個標準差（SD）作為診斷界值并計算敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，結(jié)果顯示，以低于正常參考值2個標準差作為診斷界值具有最佳靈敏度（85.4%）和特異度（78.6%）。

四、藥物治療

膽堿能系統(tǒng)在帕金森病認知功能障礙中的重要作用體現(xiàn)在目前的治療藥物主要是膽堿酯酶抑制劑，如卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏等。大規(guī)模臨床藥物試驗結(jié)果顯示，卡巴拉汀可以顯著改善帕金森病認知功能障礙之注意力障礙［39］。亦有研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可以改善帕金森病患者執(zhí)行功能、視空間能力和幻視［40］。Weintraub等［41］的研究顯示，膽堿酯酶抑制劑改善帕金森病認知功能障礙的效果優(yōu)于阿爾茨海默病。此外，還有其他藥物可以改善帕金森病認知功能障礙但效果有限，如左旋多巴、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻斷劑美金剛、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑（NRI）阿托西汀等。

綜上所述，帕金森病認知功能障礙發(fā)病機制復(fù)雜，伴隨臨床對帕金森病及其相關(guān)并發(fā)癥的重視，帕金森病認知功能障礙逐漸成為國內(nèi)外研究的焦點，了解其發(fā)病機制有助于臨床醫(yī)師更好地認識疾病，為全面研發(fā)改善帕金森病認知功能障礙的藥物和疾病修飾治療提供基礎(chǔ)。

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Attention must be paid to cognitive dysfunction in Parkinson's disease

ZHANG Jian-yun,CHAN Piu,XU Er-he
Department of Neurology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China Corresponding author:XU Er-he(Email:xuerhe@163.com)

Cognitive dysfunction is one of the common non-motor symptoms(NMS)in Parkinson's disease(PD),which affects patients'life quality and increases the burden of caregivers.Cognitive dysfunction in PD can be divided into two parts,which are mild cognitive impairment(MCI)and dementia. This article aims to provide an overview on pathogenesis,clinical manifestations,diagnostic criteria and pharmacotherapy of PD both at home and abroad.

Parkinson disease;Cognition disorders;Review

2016-11-25）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.003

100053 北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

許二赫（Emai: xuerhe@ 163.com）