內鏡黏膜下剝離術治療胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床觀察

莊惠軍，沈許德，陳進忠，姚禮慶，蘇虹，雷天霞，楊煒琳，吳建海，鄭永勝，李秀梅，潘麗云，李世群

（廈門大學附屬第一醫(yī)院 內鏡中心，福建 廈門 361003）

內鏡黏膜下剝離術治療胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床觀察

莊惠軍，沈許德，陳進忠，姚禮慶，蘇虹，雷天霞，楊煒琳，吳建海，鄭永勝，李秀梅，潘麗云，李世群

（廈門大學附屬第一醫(yī)院 內鏡中心，福建 廈門 361003）

目的 探討內鏡黏膜下剝離術（ESD）在胃腸道神經內分泌腫瘤（GI-NENs）治療中的安全性和有效性。方法回顧性分析該院2011年1月-2015年12月52例經ESD治療的GI-NENs患者臨床資料，總結其內鏡下形態(tài)，記錄完整切除率，并發(fā)癥發(fā)生率，病理特征以及隨訪結果。結果52例患者中胃16例，結腸9例，直腸27例；大部分病灶為黏膜下隆起，少數為不典型的息肉樣改變；所有病灶均一次性整塊切除病變，其中G144例，G28例；完整切除率94.23%（49/52）；2例直腸病灶侵犯固有肌層，追加外科手術；1例直腸穿孔，內鏡下處理及保守治療好轉。全組病例未出現(xiàn)大出血，術后平均隨訪22.6個月，1例胃病灶發(fā)生局部復發(fā)，行第二次ESD治療，未發(fā)現(xiàn)淋巴結和遠處轉移病例。結論嚴格把握內鏡治療適應證，ESD治療GI-NENs是可行、安全、有效的。

內鏡黏膜下剝離術；神經內分泌腫瘤；胃腸

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組異質性腫瘤的統(tǒng)稱。它起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，顯示了從惰性的緩慢生長、低度惡性直至高轉移性等一系列生物學行為，預后差異較大[1-2]。NENs可發(fā)生于全身諸多器官，其中胃腸道神經內分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）最多見，且其發(fā)病率逐年上升，有研究顯示其發(fā)病率是30年前的5倍，已成為消化道惡性腫瘤中第二常見的腫瘤類型[3-4]。隨著內鏡技術的不斷發(fā)展、成熟，可以早期發(fā)現(xiàn)GI-NENs，并進行內鏡下治療，預后良好。本研究回顧性分析本院內鏡中心自2011年1月-2015年12月收治的GI-NENs病例資料，觀察內鏡對GI-NENs的早期診斷及治療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院內鏡中心2011年1月-2015年12月收治的52例GI-NENs患者的病例資料。所有病例術前完善內鏡、超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）和腹部增強CT等檢查，詳細記錄其臨床病理特征、完整切除率、增殖活性分級、并發(fā)癥發(fā)生率以及有無局部復發(fā)或遠處轉移等資料。所有病灶均行內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD），于術前簽署知情同意書，告知可能獲得的益處和風險。術后隨訪包括內鏡、腹部增強CT等檢查。

共52例GI-NENs患者。其中，男24例（46.15%），女28例（53.85%），男女比例為1∶1.17，年齡24～78歲，平均（48.5±8.6）歲。本組約50.00%患者無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)病灶。余患者表現(xiàn)為不同程度腹部不適、腹痛、腹脹和大便習慣改變等非特異性癥狀。所有患者均未發(fā)現(xiàn)類癌綜合征現(xiàn)象。

1.2 方法

1.2.11 器械 器械采用Olympus GIF-H260單鉗道電子胃鏡，Olympus CF-Q260AI型電子結腸鏡，EU-M3內鏡超聲系統(tǒng)，超聲探頭采用Olympus UM-2R，頻率為12 MHz。KD-611L IT刀，KD-620LR Hook刀，NM 200V-0423注射針，F(xiàn)D-M-1熱活檢鉗，HX-610-90 HX-600-135 止血夾，愛爾博ICC-200D高頻電切裝置和使用氬離子束凝固術（argon plasma coagulation APC）的氬離子凝固器，D-201-11802透明帽。

1.2.2 手術方法 所有病例均在全麻下行ESD治療①標記：應用Hook刀于病灶外緣約0.5 cm進行電凝標記；②黏膜下注射：在標記點外側多點黏膜下注射100 ml生理鹽水+5 ml靛腚紫+1 ml腎上腺素混合溶液，直至病灶明顯抬起；③切開標記點外側黏膜：應用Hook刀沿病灶邊緣標記點外側切開黏膜；④剝離病變：應用Hook刀或IT刀切開黏膜下層，顯露病變后于病變邊緣及基底對病變進行完整剝離；在剝離的過程中根據情況可重復進行黏膜下注射；⑤創(chuàng)面處理切除病變后對于創(chuàng)面可見的小血管，應用熱活檢鉗夾閉止血或APC凝固治療；必要時應用金屬止血夾夾閉血管或閉合創(chuàng)面。直腸NENs典型病例ESD術情況見圖1和2。

圖1 直腸NENs典型病例術前檢查所見

圖2 直腸NENs典型病例ESD術

1.3 病理學檢查及評價

標本用10%甲醛固定送病理檢查，免疫組化法檢測Syn、CgA和Ki67等指標。采用2010年WHO神經內分泌腫瘤病理學分類標準，分為：①神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）；②神經內分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）；③混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MAN?EC）。按照每10個高倍視野核分裂像數或每400～2 000個細胞的Ki67指數進行腫瘤分級，G1級核分裂像數為1，Ki67陽性指數≤2.00%；G2級核分裂像數為2～20，Ki67陽性指數＞2.00%～20.00%；G3級核分裂像數為＞20，Ki67陽性指數＞20.00%?；谀[瘤的增殖活性，GI-NENs可分級為G1、G2或G3。G1和G2定義為NET，而G3命名為NEC。組織病理學診斷切除標本側切緣和基底切緣均陰性，定義為完整切除；如陽性，則定義為不完整切除。

1.4 補救性手術指征

如果病變切緣陽性，直徑＞20.0 mm，組織學分級為G2～G3，侵犯至固有肌層或存在脈管侵犯，建議行補救性外科手術。

1.5 隨訪

所有病例均接受隨訪。術后第3、6和12個月分別行內鏡檢查，觀察創(chuàng)面愈合情況，局部有無病變殘留或復發(fā)。若無上述情況以后每年隨訪1次。同時術后每年隨訪腹部增強CT等，檢查有無遠處轉移。

2 結果

2.1 病灶分布及內鏡下表現(xiàn)

52例患者中胃16例，結腸9例，直腸27例。病灶大小4.0～17.3 mm（平均7.5 mm），內鏡下主要表現(xiàn)為半球狀隆起或息肉樣隆起，色澤同周圍黏膜或呈淡黃色、灰黃色，表面光滑、凹陷或糜爛，部分病灶質地偏硬等。全組病例術前均行超聲內鏡及腹部CT檢查，結果顯示所有病灶深度均限于黏膜層或黏膜下層內，未侵犯固有肌層，無淋巴結或遠處轉移征象。

2.2 治療情況

全組病例中有3例胃體病灶及3例直腸病灶，內鏡下表現(xiàn)為丘狀息肉，直徑均小于5.0 mm，初次內鏡檢查誤診為腺瘤性或增生性息肉并予行鉗除術，術后病理診斷NET，分級G1，遂行超聲內鏡及腹部CT檢查，隨后追加行ESD術治療。全組病例均一次性完整剝離，整塊切除率為100.00%。全組病例術中未出現(xiàn)內鏡難以控制的大出血。其中1例直腸病灶患者發(fā)生術中穿孔，用數枚金屬夾夾閉創(chuàng)面，放置肛管，保守治療后順利出院。

2.3 病理結果

根據2010年WHO分類標準，5例直腸病灶及3例胃病灶分級為G2，其余44例病灶分級均為G1。1例直腸病灶病理分級G2，側切緣陽性，基底切緣陰性，無脈管侵犯，該患者因年齡大及生理狀況較差，拒絕補救性外科手術治療，接受第二次ESD治療，術后病理顯示側切緣及基底切緣均陰性，予密切隨訪。另2例直腸病理分級G2，病理結果顯示腫瘤侵犯固有肌層，基底切緣陽性，且伴有脈管侵犯，2例患者均進行了補救性外科手術治療。余49例病灶均完整切除（94.23%，49/52），病變深度局限于黏膜層或黏膜下層，均無脈管侵犯。NET病理結果見圖3。

圖3 NET病理 （G1，HE×40）

2.4 隨訪結果

全組病例均獲得隨訪，平均隨訪時間為22.6個月（4～54個月）。1例胃病灶于初次ESD術后8個月后出現(xiàn)局部復發(fā)，無淋巴結或遠處轉移征象，再次行ESD治療。隨訪中未發(fā)現(xiàn)淋巴結或遠處轉移表現(xiàn)。

3 討論

GI-NENs在臨床中越來越常見，既往人們認為其生物學特征良性，同時形態(tài)類似癌，故稱之為“類癌”，但長期隨訪結果證實該腫瘤有不同的惡性生物學行為，預后差異較大。GI-NENs在臨床中表現(xiàn)多樣化，無特異性癥狀，很容易造成誤診與漏診。臨床中多數的患者在確診時已經發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移，嚴重影響患者身體健康、治療效果及預后[5]。因此，腫瘤的早期診斷及早期治療尤為重要。

臨床中如何有效地提高GI-NENs的臨床診斷效果是醫(yī)生關注的重點。內鏡檢查可以最大限度及最大范圍的直視窺查胃腸道腔內病變并進行活組織病理檢查，能夠及時早期發(fā)現(xiàn)病灶。EUS結合了內鏡與超聲的優(yōu)勢，高頻超聲探頭可盡可能貼近病灶，獲得空間分辨力良好的聲像圖，清楚顯示消化管壁的層次結構和病變起源部位、大小、浸潤深度和范圍、腔外血管和淋巴結的情況，GI-NENs常表現(xiàn)為黏膜層或黏膜下層隆起，內部呈均勻、不均勻的低回聲病變。同時可行EUS引導下穿刺活檢，有助于GI-NENs的定性診斷、術前分期及療效評價。大部分病灶內鏡下表現(xiàn)為黏膜下隆起，為提高GI-NENs診斷準確率，內鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜下隆起性病灶應想到GI-NENs的可能，注意觀察其色澤、質地、活動度等，并注意與脂肪瘤、平滑肌瘤、間質瘤等鑒別。但也有些病灶表現(xiàn)不典型，本組有6例病灶表現(xiàn)為丘狀息肉，在檢查中極易誤診或漏診。

根據2012年歐洲NENs協(xié)會治療共識，直徑＜1.0 cm的腫瘤很少發(fā)生轉移（＜3.00%），1.0～2.0 cm的腫瘤發(fā)生轉移的概率為10.00%～15.00%，＞2.0 cm的腫瘤發(fā)生轉移的概率升至60.00%～80.00%。共識指出直徑＜1.0 cm的腫瘤，如果分化良好且無固有肌層浸潤應行內鏡下切除，如果分化不良或出現(xiàn)固有肌層浸潤應行手術切除；直徑1.0～2.0 cm的腫瘤，如果分化良好且無固有肌層浸潤可行內鏡下切除，如果分化不良或出現(xiàn)固有肌層浸潤應行根治性手術切除；直徑＞2.0 cm的腫瘤應行根治性手術切除[6]。完善本組病例術前檢查，評估全組病例均有行內鏡下治療的指征。

隨著內鏡治療技術的發(fā)展與成熟，ESD可實現(xiàn)較大病灶的整塊切除并提供準確的病理診斷分期，已廣泛應用于消化道早癌、黏膜下腫瘤等疾病的治療。本研究采用ESD技術對52例GI-NENs進行切除治療。所有病變均一次性整塊剝離，術后病理顯示，絕大部分腫瘤侵犯至黏膜層或黏膜下層（96.15%，50/52），其中49例病變完整切除，完整切除率高達94.23%。與傳統(tǒng)外科手術相比，ESD不影響胃腸道正常解剖結構，并發(fā)癥較少，創(chuàng)傷小，術后恢復快，生活質量較高；與傳統(tǒng)內鏡切除技術相比，ESD可對病變深部黏膜下組織進行精確剝離，具有更高的完整切除率，可對切緣、脈管侵犯及病理學分級進行準確評估，從而指導進一步治療決策。

出血和穿孔是ESD治療的主要并發(fā)癥，關系到手術的安全性及成敗，術前評估尤為重要。術前了解基礎病、凝血功能、瘤體大小及深度等，術中須操作輕柔、多次充分黏膜下注射、視野暴露清晰、配合默契，較小血管可用電刀直接電凝，較大血管使用熱活檢鉗鉗夾血管后電凝，必要時可用止血夾夾閉出血點。當病變完整切除后，應對創(chuàng)面進行全面徹底檢查、止血處理。穿孔一般較小，術中都能及時發(fā)現(xiàn)，應用止血夾多能完整夾閉穿孔。充分的黏膜下注射、多角度調整切割平面、避免長時間的高頻電凝、術后充分抽吸胃腸道內殘留氣體等都是有效防止穿孔的方法。本組病例，無難控制的大出血。1例發(fā)生術中穿孔，保守治療成功。充分顯示了ESD治療GI-NENs的安全性。

中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識意見認為，所有的GI-NENs均具有一定的惡性潛能，早期發(fā)現(xiàn)和早期治療是改善預后的關鍵，并且應該進行長期隨訪[7]。本研究隨訪僅發(fā)現(xiàn)1例術后局部復發(fā)，行第二次ESD治療，所有病例未發(fā)現(xiàn)淋巴結及遠處轉移。再次表明ESD治療＜2.0 cm且未累及固有肌層的GINENs是安全、有效的，值得臨床進一步大樣本研究證實，以建立GI-NENs規(guī)范化內鏡診治方案。

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（吳靜 編輯）

Endoscopic submucosal dissection in treatment of gastrointestinal neuroendocrine neoplasms

Hui-jun Zhuang, Xu-de Shen, Jin-zhong Chen, Li-qing Yao, Hong Su, Tian-xia Lei, Wei-lin Yang, Jian-hai Wu, Yong-sheng Zheng, Xiu-mei Li, Li-yun Pan, Shi-qun Li
(Department of Endoscopy Center, the First Affi liated Hospital of Xiamen University, Xiamen, Fujian 361003, China)

ObjectiveTo investigate the feasibility and effi cacy of endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal neuroendocrine neoplasms (GI-NENs).Methods52 patients with confi rmed histological diagnosis of GI-NENs performed ESD from January 2011 to December 2015 were included. The endoscopic morphology of tumor was summarized. Complete resection rate, complications, clinicopathological characteristics, and follow-up results were evaluated.ResultsThere were 16 cases of stomach, 9 cases of colon and rectum 27 cases. Most of the lesions were submucosal uplift. A few of lesions looked like polyps. All the lesions were one-time whole diseased. 44 lesions were NET-G1, 8 lesions were NET-G2. Complete resection rate was 94.23%. 2 cases of rectal lesions infringemented intrinsic muscle layer, and got additional surgery. 1 case of rectal perforation, which was managed by endoscopic treatment and conservative treatment. All cases did not appear haemorrhage. During a mean followup period of 22.6 months, local recurrences occurred in 1 case of stomach, and treated with second line ESD. No cases lymph node and distant metastasis were found. Conclusion ESD appears to be a feasible, safe and effective treatment for GI-NENs with strict endoscopic treatment indications.

endoscopic submucosal dissection (ESD); neuroendocrine neoplasms (NENs); gastrointestinal

R735.2；R735.3

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.12.019

1007-1989（2016）12-0090-04

2016-07-08

陳進忠，E-mail：endocjz99@126.com