張少華，李健斌，江澤飛 （軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院，北京 100071）

HER?2陽性乳腺癌的輔助治療和新輔助治療

張少華，李健斌，江澤飛 （軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院，北京 100071）

乳腺癌已經(jīng)從群體治療走向個體化治療，其中HER?2狀態(tài)是判斷患者生存預后的重要指標．如何準確判斷HER?2狀態(tài)以及確診后早期階段患者該如何選擇靶向治療，盡管已存在不少指南與共識，但仍然需要不斷推廣和普及．我們從HER?2狀態(tài)的標準檢測及靶向治療的選擇出發(fā)，闡述早期HER?2陽性乳腺癌患者的治療準則與經(jīng)驗．

HER?2陽性；標準檢測；靶向治療

0 引言

分子靶向治療是當今腫瘤治療領域的熱點，代表了腫瘤藥物治療的未來發(fā)展方向．人表皮生長因子受體2（human epithelial growth factor receptor?2，HER?2）是乳腺癌重要的預后指標，同時也是預測指標．目前，針對HER?2驅動基因的靶向藥物主要包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、諾拉替尼、帕妥珠單抗和TDM?1，但國內只有曲妥珠單抗、拉帕替尼已經(jīng)上市．對于早期階段的患者，由于價格及醫(yī)保因素，在曲妥珠單抗使用上尚且不足，更難說其他抗HER?2治療．盡管已有不少臨床研究著手于新抗HER?2治療藥物的研發(fā)，但新藥研發(fā)總是從多線解救治療逐步走向一線解救治療，從晚期到早期階段．新藥惠及到早期階段患者尚需時日．

1 HER?2的標準化檢測

HER?2狀態(tài)的標準化檢測是抗HER?2治療的根本，臨床需要推廣規(guī)范的HER?2檢測，準確評估患者預后，更大發(fā)揮靶向治療藥物的效果，減少治療盲目性．

1．1 檢測標本的染色與保存標準 乳腺癌標本離體后應盡快固定（1 h內），固定液采用4%中性甲醛．標本在固定時每隔5～10 mm切開，將紗布或濾紙等物嵌入組織間．固定液量與所浸泡組織的比例應足夠（10∶1），固定時間以6～72 h為宜．用于免疫組化法（immunohistochemistry，IHC）或原位雜交法（in situ hybridization，ISH）染色的切片厚度存在差異，IHC切片厚度為3～5 μm，而ISH染色需要的切片厚度為4～5 μm；為防抗原丟失，未染色的切片置于室溫下時，保存時間不宜超過6周．IHC切片可常規(guī)長期保存，ISH結果應立即照相存檔，并于－20℃保存，至少保存3個月．

1．2 HER?2陽性的判定標準 IHC和ISH都是檢測HER?2的標準方法．HER?2陽性的定義可以是IHC＋＋＋，或FISH陽性．如果IHC檢測HER?2＋＋，應該再進行ISH檢測以明確．ISH主要包括原位熒光雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）和亮視野原位雜交法，常用的亮視野ISH方法有顯色ISH（chro?mogenic in situ hybridization，CISH）和銀增強ISH（sil?ver?enhanced in situ hybridization，SISH）．在檢測過程中，需要結合IHC和ISH的結果才能準確判斷HER2的真實狀態(tài)．

1．3 FISH陽性的判定標準 FISH檢測的判定標準主要通過HER?2／CEP17以及平均HER?2拷貝數(shù)／細胞來判定．FISH陽性可以通過HER?2／CEP17≥2．0來判定，同時也可以在HER?2／CEP17＜2．0時，通過平均HER?2拷貝數(shù)／細胞≥6．0來判定．若 HER?2／CEP17＜2．0且平均HER?2拷貝數(shù)／細胞＜4．0時，可判定為 FISH陰性．但目前在病理上，面對 HER?2／CEP17≥2．0而HER?2拷貝數(shù)／細胞＜4．0時，是否可以判定為FISH陽性尚存在爭議．而HER?2／CEP17比值＜2．0且平均HER?2拷貝數(shù)／細胞在4～6之間時，F(xiàn)ISH結果不確定，需要IHC檢測明確．

1．4 HER?2檢測判斷標準的變化 HER?2檢測標準在國內經(jīng)歷了2006年［1］、2009年［2］以及2014年［3］三個版本的變化．IHC檢測中浸潤性癌細胞膜染色陽性比例的臨界值經(jīng)歷了10%到30%以及再次回歸10%的變化．FISH方法檢測HER?2／CEP17比值經(jīng)歷了2．0到2．2以及最后回歸2．0．在2014年版本中，認為與HER?2／CEP17比值相比，HER?2拷貝數(shù)在HER?2基因擴增的判斷上更重要．所以在臨床過程中，可能會出現(xiàn)HER?2狀態(tài)的反復．為此，建議對于既往的標本，尤其FISH值處于臨界的患者，應當利用最新標準再次判斷，從而獲得最新的HER?2信息．

1．5 HER?2再檢測標準 如果已在臨床確診為HER?2陽性，在后續(xù)治療中，盡管再活檢為HER?2陰性，為了保證患者治療，也可考慮繼續(xù)抗HER?2治療［4］．對于HER?2陰性患者，如果患者病情發(fā)展不符合HER?2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER?2陽性，或者復發(fā)轉移患者治療過程中為了爭取治療機會，建議進行HER?2的重新檢測，可以用原發(fā)腫瘤標本，更提倡復發(fā)病灶再活檢．

2 HER?2陽性乳腺癌輔助治療

2．1 曲妥珠單抗（trastuzumab） 作為第一個靶向HER?2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改善了HER?2陽性乳腺癌患者的預后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破［5］．曲妥珠單抗用于HER?2陽性乳腺癌術后輔助治療，可明顯降低復發(fā)和死亡風險．美國綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中國NCCN乳腺癌臨床實踐指南都推薦曲妥珠單抗作為HER?2陽性乳腺癌術后標準治療．代表性的臨床研究有HE?RA［6］試驗、NASBP?31試驗、NCCTG N9831［7］試驗和BCIRG006試驗．總計入組超過13 000例早期HER?2過表達乳腺癌患者，結果提示，在原發(fā)灶＞1 cm，不管有無淋巴結轉移患者，化療加用曲妥珠單抗后可以顯著降低復發(fā)轉移風險，提高無病生存．

2．1．1 化療方案選擇 原則上HER?2陽性乳腺癌治療需要接受化療，推薦術后化療患者采用AC?TH或TCH方案（不適合蒽環(huán)藥物的患者可以考慮）．AC?TH：AC（蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺）序貫紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗；TCH：多西紫杉醇加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗．其他輔助化療方案結束后也可以單用曲妥珠單抗治療1年．最近一項新的APT試驗顯示，淋巴結陰性、腫瘤＜3 cm，應用周療的紫杉醇＋曲妥珠單抗方案的患者預后很好，無病生存率大于98%．曲妥珠單抗可以和輔助放療、輔助內分泌治療同時使用．

2．1．2 不含化療的方案 有少部分不能耐受化療，或激素受體陽性的老年Her?2陽性乳腺癌，可考慮采用不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合內分泌治療方案．

2．1．3 用法用量 曲妥珠單抗與紫杉類化療合用時，可以根據(jù)化療藥物的用法采取周療或每3周1次；周療曲妥珠單抗首劑4 mg／kg，隨后每周2 mg／kg；3周1次曲妥珠單抗首劑8 mg／kg，隨后每3周6 mg／kg．

2．1．4 療程 目前認為，Her?2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療，合適的用藥周期為1年［8］．在輔助治療領域，曲妥珠單抗治療時間究竟多長還在進一步研究探索中．HERA研究目前顯示2年和1年療效相似．也有短程的曲妥珠單抗治療研究正在進行，如比較3個月與12個月的研究（short?HER試驗和SOLD試驗）和6個月與12個月的研究（PHARE試驗［9］、Per? sephone和Hellenic試驗）．但在沒有明確數(shù)據(jù)證明短療程靶向治療優(yōu)于1年標準治療的情況下，我們仍建議完成1年的標準抗HER?2治療．

2．1．5 延遲治療 HERA研究4年隨訪結果顯示，對于術后初始未接受曲妥珠單抗治療的HER?2陽性乳腺癌，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療也可以獲益，所以輔助化療已經(jīng)結束，但仍處于無病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗．

2．1．6 小腫瘤（＜1 cm）Her?2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療 曲妥珠單抗的輔助治療臨床研究納入的患者原發(fā)灶直徑大多超過1 cm或者腋窩淋巴結陽性（推薦的證據(jù)等級為1級）．對于腋結陰性的小腫瘤患者（T1a或T1b），如果HER?2陽性，是否應用曲妥珠單抗一直存在爭議［10］．回顧性分析研究結果顯示，對于T1b（0．6～1．0 cm）HER?2陽性仍然是個不良的預后因素，認為可以考慮應用曲妥珠單抗，推薦的證據(jù)等級為2A級．而最新2016年NCCN指南推薦即使T1a（0．1～0．5 cm）或微浸潤（＜0．1 cm）的患者，認為也可以考慮應用曲妥珠單抗，根據(jù)是否存在淋巴結微轉移，推薦的證據(jù)等級為2A或2B級．當然，結合國內實情，我們也建議根據(jù)患者的經(jīng)濟狀況選擇合適的治療方法．

2．2 拉帕替尼（lapatinib） 拉帕替尼對早期乳腺癌的輔助治療臨床試驗正在進行中．其中TEACH試驗［11］是一項隨機雙盲、安慰劑對照研究，入組3161例完成新輔助或輔助化療但未接受過曲妥珠單抗治療的HER?2過表達的早期乳腺癌患者．隨訪4年結果顯示，拉帕替尼僅有改善DFS（HR＝0．83）的趨勢，但統(tǒng)計學無意義．后續(xù)研究分析，在經(jīng)FISH檢測后，剔除了390例HER?2陰性患者，拉帕替尼治療能夠改善患者生存（HR＝0．82，P＝0．04）．亞組分析顯示，對于激素受體陰性患者，拉帕替尼療效更好．相對于對照組，拉帕替尼組患者的不良反應發(fā)生率更高（3～4級不良事件：23%對8%），但無治療相關死亡發(fā)生．

另一個是ALTTO試驗［12］，是在標準治療后隨機分為4組：單藥曲妥珠單抗組；單藥拉帕替尼組；曲妥珠單抗同時聯(lián)合拉帕替尼組；曲妥珠單抗后序貫拉帕替尼組．這是一個拉帕替尼與曲妥珠單抗頭對頭直接比較的試驗，同時也包括了單藥及兩藥聯(lián)合或序貫策略的比較．中期分析結果顯示，單用拉帕替尼的療效較單用曲妥珠單抗差．2014年ASCO報道，聯(lián)合兩個靶向藥物的療效，無論是序貫聯(lián)合還是同時聯(lián)合并未優(yōu)于單獨曲妥珠單抗，治療組患者的4年無病生存率相似．

至今，拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結果，所以臨床不推薦拉帕替尼用于術后輔助治療．

2．3 帕妥珠單抗（pertuzumab） 關于帕妥珠單抗在輔助治療中的臨床試驗APHINITY，計劃入組3806例患者，中心實驗室確認HER?2過表達后，隨機分為對照組（化療＋曲妥珠單抗＋安慰劑）和研究組（化療＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗），目的是研究帕妥珠單抗在早期乳腺癌中輔助治療的作用和安全性，目前尚在入組過程中．

2．4 諾拉替尼（neratinib） 諾拉替尼在早期乳腺癌的輔助治療臨床研究（ExteNET［13］）是觀察諾拉替尼應用于曲妥珠單抗治療后的HER?2過表達的早期乳腺癌女性患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究．受試者將按照1∶1的比例隨機分配接受每日諾拉替尼240 mg或安慰劑治療，療程為1年．2008年開始，預計3850例患者入組，因為申辦方的原因已經(jīng)提前中止．2015年ASCO報告了隨訪2年的結果，共入組2840例患者，治療組較對照組主要研究終點IDFS延長2．3%（P＝0．009）．最常見的不良反應是腹瀉（3級以上占40%）．該研究顯示了諾拉替尼在輔助治療中的前景，但由于觀察時間較短還需要進一步證實．

3 HER?2陽性乳腺癌的新輔助治療

目前，新輔助治療的地位仍存在一定爭議，尤其與輔助治療相比，新輔助治療并不會明顯改善患者生存預后，但相比未達到病理完全緩解（pathological com?plete remission，pCR）的患者，能夠達到pCR的患者，存在更好的生存預后（DFS或OS）．為此，對于HER?2陽性患者而言，若選擇新輔助治療，應盡量達到pCR狀態(tài)，對非pCR患者，更應注意后期的隨訪與監(jiān)測．

3．1 Her?2陽性患者新輔助治療應考慮含曲妥珠單抗 曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率，奠定了新輔助曲妥珠單抗的基本地位．Buzdar等［14］的試驗中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達65．2%，顯著高于單純化療組的26．3%（P＝0．016）．所以，對于HER?2陽性患者，在行新輔助治療時，應考慮使用曲妥珠單抗，術后輔助階段繼續(xù)使用曲妥珠單抗，治療總療程應滿1年．

3．2 術前新輔助治療方案選擇 可以選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可以選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但要注意原則上曲妥珠單抗和蒽環(huán)同步使用不超過4個周期．NOAH研究［15］結果顯示，HER?2陽性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT／T／CMF方案能顯著提高pCR率（43%vs 23%，P＝0．002）．

3．3 輔助／新輔助靶向治療的療程 術前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術后輔助推薦曲妥珠單抗，治療1年．

3．4 曲妥珠單抗與拉帕替尼的比較 GeparQuin?to［16］研究表明，蒽環(huán)、紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療較聯(lián)合拉帕替尼獲得更高的pCR率（50．4% vs 35．2%，P＜0．05）．

3．5 HER?2雙重阻斷新輔助治療 NeoALTTO［17］試驗和NeoSphere試驗顯示，拉帕替尼或帕妥珠單抗與曲妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療能夠進一步提高療效．HER?2雙重阻斷病理完全緩解率較高，HER?2雙重阻斷可以安全地聯(lián)用細胞毒性化療．部分HER?2陽性的乳腺癌患者未加用細胞毒性化療，也通過HER?2雙重阻斷而達到了病理完全緩解，這意味著部分患者可能免受化療所致的副作用．

［1］＜乳腺癌HER?2檢測指南＞編寫組．乳腺癌HER?2檢測指南［J］．中華病理學雜志，2006，35（10）：631－633．

［2］＜乳腺癌HER?2檢測指南（2009版）＞編寫組．乳腺癌HER?2檢測指南（2009版）［J］．中華病理學雜志，2009，38（12）：836－840．

［3］乳腺癌HER?2檢測指南（2014版）＞編寫組．乳腺癌HER?2檢測指南（2014版）［J］．中華病理學雜志，2014，43（4）：262－267．

［4］Wolff AC，Hammond ME，Hicks DG，et al．Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer：American Society of Clinical Oncology／College of American Patholo?gists clinical practice guideline update［J］ J Clin Oncol，2013，31（31）：3997－4013．

［5］Gianni L，Dafni U，Gelber RD，et al．Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2?positive early breast cancer：a 4?year follow?up of a randomised controlled trial［J］．Lancet Oncol，2011，12（3）：236－244．

［6］Goldhirsch A，Gelber RD，Piccart?Gebhart MJ，et al．Herceptin adjuvant（HERA）trial study team．2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2?positive breast cancer（HERA）：an open?label，randomised controlled trial［J］．Lancet，2013，382（9897）：1021－1028．

［7］Perez EA，Romond EH，Suman VJ，et al．Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2?positive breast cancer：planned joint analysis of overall survival from NSABP B?31 and NCCTG N9831［J］．J Clin Oncol，2014，32（33）：3744－3752．

［8］Slamon D，Eiermann W，Robert N，et al．Adjuvant trastuzumab in HER2?positive breast cancer［J］．N Engl J Med，2011，365（14）：1273－1283．

［9］Pivot X，Romieu G，Debled M，et al．6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2?positive early breast cancer（PHARE）：a randomised phase 3 trial［J］．Lancet Oncol，2013，14（8）：741－748．

［10］江澤飛，邵志敏，徐兵河．人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識 2016［J］．中華醫(yī)學雜志，2016，96（14）：1091－1096．

［11］Goss PE，Smith IE，O'Shaughnessy J，et al．Adjuvant lapatinib for women with early?stage HER2?positive breast cancer：a randomised，controlled，phase 3 trial［J］．Lancet Oncol，2013，14（1）：88－96．

［12］Piccart?Gebhart MJ，Holmes AP，Baselga J，et al．First results from the phase iii altto trial（big 2?06；ncctg［Alliance］N063D）compa?ring one year of anti?her2 therapy with lapatinib alone（l），trastuzum?ab alone（t），their sequence（t→l），or their combination（t＋l）in the adjuvant treatment of her2?positive early breast cancer（ebc）［J］．J Clin Oncol，2014，32（15s）：LBA4．

［13］Chan A，Delaloge S，Holmes FA，et al．Neratinib after trastuzumab?based adjuvant therapy in patients with HER2?positive breast cancer（ExteNET）：a multicentre，randomised，double?blind，placebo?controlled，phase 3 trial［J］．Lancet Oncol，2016，17（3）：367－377．

［14］Buzdar AU，Ibrahim NK，F(xiàn)rancis D，et al．Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab，paclitaxel，and epirubicin chemotherapy：results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2?positive operable breast cancer［J］．J Clin Oncol，2005，23（16）：3678－3685．

［15］Gianni L，Eiermann W，Semiglazov V，et al．Neoadjuvant and adju?vant trastuzumab in patients with HER2?positive locally advanced breast cancer（NOAH）：follow?up of a randomised controlled superi?ority trial with a parallel HER2?negative cohort［J］．Lancet Oncol，2014，15（6）：640－647．

［16］Untch M，Loibl S，Bischoff J，et al．Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline?taxane?based chemotherapy（GeparQuinto，GBG 44）：a randomised phase3 trial［J］．Lancet Oncol，2012，13（2）：135－144．

［17］de Azambuja E，Holmes AP，Piccart?Gebhart M，et al．Lapatinib withtrastuzumab for HER2?positive early breast cancer（NeoALT?TO）：survival outcomes of a randomised，open?label，multicentre，phase 3 trial and their association with pathological complete response［J］．Lancet Oncol，2014，15（10）：1137－1146．

The adjuvant and neo?adjuvant chemotherapy of HER?2 positive breast cancer

ZHANG Shao?Hua，LI Jian?Bin，JIANG Ze?Fei Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences，Bei?jing 100071，China

The therapy of breast cancer has developed into indi?vidual therapies，while the real HER?2 status is an important index to judge the prognosis of the patients．How to accurately identify the HER?2 status，and then to choose an appropriate targeted therapy are still need to spread and popularize continuously．From this perspective，the standard testing of HER?2 status，the possible choice of targeted therapy，and the treatment experience for HER?2 positive breast cancer are reviewed．

HER?2 positive；standard test；targeted therapy

2095?6894（2017）06?06?03

R737．9

A

2016－12－08；接受日期：2016－12－23

國家自然科學基金面上項目（81472477）

張少華．碩士，副主任醫(yī)師．研究方向：乳腺癌個體化治療、液體活檢等．Tel：010?66947172 E?mail：zhangsh19760428＠163．com

江澤飛．博士，教授．E?mail：jiangzf＠hotmail．cpm