趙樹林，陳 晨，佘玉奇，方 翎，鄭潔婷，張述耀，2

（1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心，廣東 汕頭 515031）

腫瘤患者經(jīng)微量泵注入替加氟與靜脈滴注的不良反應(yīng)觀察

趙樹林1，陳 晨1，佘玉奇1，方 翎1，鄭潔婷1，張述耀1，2

（1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心，廣東 汕頭 515031）

目的：觀察腫瘤患者經(jīng)微量泵注入替加氟與靜脈滴注所產(chǎn)生的不良反應(yīng)．方法：選取2014－06／2016－12經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院病理確診為頭頸癌的46例患者和直腸癌的23例患者作為研究對象，隨機分為微量泵入組（n＝38）和靜脈滴注組（n＝31）．比較兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度．結(jié)果：兩組每位患者均完成3～8個周期，微量泵入組共完成233個周期，靜脈滴注組共完成189個周期．兩組患者根據(jù)周期統(tǒng)計不良反應(yīng)總發(fā)生率微量泵入組及靜脈滴注組分別為81．5%和79．9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；微量泵入組及靜脈滴注組血液系統(tǒng)、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：36．5%＜55．0%、36．1%＜50．3%、33．5%＜48．7%、31．3%＜41．3%及18．0%＜33．3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）．微量泵入組及靜脈滴注組非血液系統(tǒng)中口腔黏膜損害、周圍靜脈炎、手足綜合征及指甲病變的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：15．0%＜41．8%、3．4%＜16．4%、6．9%＜50．6%及4．8%＜36．5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），兩組非血液系統(tǒng)其他胃腸道方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）．結(jié)論：替加氟微量泵入能減輕腹瀉、骨髓抑制及口腔黏膜炎的發(fā)生，不良反應(yīng)較靜脈滴注組輕．

替加氟；不良反應(yīng)；臨床觀察

0 引言

直腸癌指位于齒狀線至乙狀結(jié)腸、直腸交界處之間的癌［1］．近年來，直腸癌的發(fā)病率逐年升高，在消化道的惡性腫瘤中，直腸癌的發(fā)病率居于第二位，僅次于胃癌［2－3］．替加氟為氟尿嘧啶衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鸬娇鼓[瘤作用，是臨床上常用的抗代謝類抗腫瘤藥物，常用于結(jié)直腸癌、胃癌等癌癥的治療．因此，對于中晚期消化道癌，以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療有較好的療效，可明顯延長患者的生存時間，提高生活質(zhì)量［4－6］．但其治療有效血藥濃度范圍窄，毒性反應(yīng)隨劑量的增加而增加，特別在使用時，對藥物的濃度、速度、時間有較高的要求．關(guān)于氟尿嘧啶微量泵持續(xù)輸注國內(nèi)的學(xué)者已開展了較多的研究，但替加氟微量泵持續(xù)輸注國內(nèi)研究仍然較少，因此，本研究對應(yīng)用微量泵持續(xù)輸注替加氟的治療方案與靜脈滴注的方案用于腫瘤患者的治療過程進行了不良反應(yīng)觀察，現(xiàn)報道如下．

1 資料和方法

1．1 一般資料 選取2014－06／2016－12經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院頭頸科治療的頭頸癌患者46例及消化腫瘤內(nèi)科治療的直腸癌患者23例作為研究對象，隨機分為微量泵入組（n＝38）和靜脈滴注組（n＝31）．其中，男35例、女34例．靜脈滴注組年齡（平均38．4±4．3）歲，微量泵入組年齡（平均39．2±3．8）歲；所有患者＜70歲49例、≥70歲20例．所有患者化療前均符合《實用腫瘤內(nèi)科學(xué)》［7］中頭頸癌或直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中高分化腺癌23例，中低分化腺癌37例，未分化癌9例；臨床分期Ⅱ期18例，Ⅲ期40例，Ⅳ期11例；化療前患者血常規(guī)、肝、腎、心肺功能、生化指標(biāo)均基本正常，KPS評分≥60分；無其他原發(fā)惡性腫瘤，且之前未進行任何治療；無消化道活動性出血、腹瀉、腸梗阻等癥狀；無血液及造血系統(tǒng)疾?。畠山M患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05，表1），具有可比性．

表1 69例患者的一般資料

1．2 治療方法 靜脈滴注組將替加氟1 g溶于5%的葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，1次／d，連續(xù)5 d．微量泵組將替加氟5 g（0．2 g／5 mL／支）共125 mL溶于5%的葡萄糖溶液115 mL后置入微量泵，以2 mL／h的速度持續(xù)泵入120 h．為防止口腔黏膜炎的發(fā)生，兩組患者均于化療開始前一天給予核黃素30 mg靜滴，1次／d，連續(xù)滴注5 d．每個化療周期為5 d，21 d為一療程．

1．3 不良反應(yīng)評估 化療后每周期復(fù)查血常規(guī)，如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)則可適當(dāng)延期或減少劑量．不良反應(yīng)的具體評價標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級．每周期均進行不良反應(yīng)評估，最后1個周期評估到化療后28 d．

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17．0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義．

2 結(jié)果

2．1 兩組患者完成化療周期情況比較 69例患者中，完成3個、4個、6個、7個及8個周期的患者分別為7例、10例、18例、19例及15例，微量泵入組38例共完成233個化療周期，靜脈滴注組31例共完成189個化療周期，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05，表2）．靜脈滴注組3例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重在完成3個周期后停止化療，3例患者因白細(xì)胞下降延遲化療，延遲時間小于1周；微量泵入組中有4例患者在完成4個周期后停止化療，其中3例患者因手足綜合征嚴(yán)重，1例因血小板下降明顯；2例患者因白細(xì)胞下降延遲化療，延遲時間小于1周．兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害或因嚴(yán)重不良反應(yīng)而死亡的患者．

表2 兩組患者完成化療周期情況比較

2．2 根據(jù)周期統(tǒng)計的兩組患者不良反應(yīng)情況比較兩組患者根據(jù)周期統(tǒng)計不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級總發(fā)生率微量泵入組及靜脈滴注組分別為81．5%和79．9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；微量泵入組及靜脈滴注組血液系統(tǒng)、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：36．5%＜55．0%、36．1%＜50．3%、33．5%＜48．7%、31．3%＜41．3%及18．0%＜33．3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）．微量泵入組及靜脈滴注組非血液系統(tǒng)中口腔黏膜損害、周圍靜脈炎、手足綜合征及指甲病變的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：15．0%＜41．8%、3．4%＜16．4%、6．9%＜50．6%及4．8%＜36．5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），兩組非血液系統(tǒng)其他胃腸道方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）．兩組Ⅲ～Ⅳ級的不良反應(yīng)總發(fā)生率、貧血、非血液系統(tǒng)中腹瀉、惡心、嘔吐、乏力比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），但兩組血液系統(tǒng)中白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板、口腔黏膜損害、周圍靜脈炎、手足綜合征及指甲損害方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05，表 3）．

表3 根據(jù)周期統(tǒng)計的兩組患者不良反應(yīng)情況比較［n（%）］

2．3 根據(jù)患者例數(shù)統(tǒng)計的兩組患者不良反應(yīng)情況比較 靜脈滴注組血液系統(tǒng)Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)發(fā)生率高于微量泵入組，且Ⅲ～Ⅳ級比例較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；兩組非血液系統(tǒng)Ⅰ～Ⅱ級及Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05，表4）．

表4 根據(jù)患者例數(shù)統(tǒng)計的兩組患者不良反應(yīng)情況比較［n（%）］

2．4 兩組治療效果比較 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生后通過皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子可恢復(fù)，輕者治療1～2 d，重者最長治療15 d，同時進行隔離及預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療；胃腸道反應(yīng)嘔吐通過靜推恩丹司瓊等藥物后緩解；口腔炎通過口泰液漱口及口服B族維生素等好轉(zhuǎn)；手足綜合征、指甲損害及周圍神經(jīng)炎等反應(yīng)無特效治療方法，一般給予B族維生素及彌可保等口服治療，效果欠佳，但多在停用化療藥物后自行好轉(zhuǎn)．

3 討論

消化道腫瘤是最常見的高危惡性腫瘤．近年來，隨著人民生活水平的不斷提高，飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化趨勢的不斷加重，我國消化道癌的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢．特別是結(jié)直腸癌每年的新發(fā)病例已經(jīng)超過了17萬，是我國發(fā)病率排在第四位的惡性腫瘤，我國已全面進入結(jié)直腸癌高發(fā)地區(qū)行列．與國際水平相比，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率以每年4．71%的速度遞增，遠(yuǎn)超2%的國際水平．在發(fā)病年齡上，我國結(jié)直腸癌平均發(fā)病年齡為58歲，較歐美等國家提前12～18年．此外，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于疾病中晚期．確定為晚期可轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，患者5年的總存活率僅為5%～8%．因此，提高消化道癌患者的生存期及生存質(zhì)量一直是臨床研究的重點．

長期以來氟尿嘧啶始終是治療惡性消化道腫瘤的主要藥物，雖然不斷改進，但其治療效果仍不理想．研究［8－9］發(fā)現(xiàn)單藥大劑量氟尿嘧啶治療大腸癌的有效率為10%～15%，其抗癌作用方式是以RNA為靶向的細(xì)胞毒性作用．而也有研究［10－12］結(jié)果顯示，以DNA為靶向的細(xì)胞毒性作用是氟尿嘧啶的主要抗癌機制．由于氟尿嘧啶血漿半衰期短，且為細(xì)胞周期特異性藥物，有顯著的時間依賴性，因此長期持續(xù)靜脈輸注使腫瘤細(xì)胞暴露于氟尿嘧啶的時間延長，對TS酶抑制時間延長，且長期持續(xù)注藥劑量強度高，能維持恒定的血藥濃度，增加了氟尿嘧啶抗癌活性．替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔?，轉(zhuǎn)換后作用與氟尿嘧啶相同，而采用微量泵持續(xù)輸注替加氟是使替加氟在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，從而使腫瘤細(xì)胞暴露于氟尿嘧啶的時間延長，能夠維持恒定的血藥濃度，增加氟尿嘧啶的抗癌活性．但目前多采用靜脈滴注方法．目前，國內(nèi)外多家醫(yī)院臨床上以長期持續(xù)輸注小劑量替加氟聯(lián)合化療藥物（主要是順鉑）應(yīng)用于胃癌、大腸癌、食管癌、頭頸癌、鼻咽癌等的治療中［13－15］．近年來汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院對經(jīng)過一系列長期治療后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者也給予以替加氟微量泵注入為主聯(lián)合鉑類或紫杉醇、亞葉酸鈣等的治療方案．經(jīng)過臨床觀察，替加氟持續(xù)泵輸注聯(lián)合其他藥物治療晚期消化道腫瘤，其綜合毒性較靜脈滴注輕，主要的毒副反應(yīng)表現(xiàn)為靜脈炎、口腔炎、腹瀉、惡心、嘔吐及輕、輕中度骨髓抑制等，但不影響化學(xué)治療的正常進行．綜上所述，替加氟以微量泵注入治療晚期消化道惡性腫瘤的方法值得在臨床推廣應(yīng)用，其綜合毒性較靜脈滴注輕．

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Observation of adverse reactions of tegafur given by micro?pump and intravenous drip in tumor patients

ZHAO Shu?Lin1，CHEN Chen1，SHE Yu?Qi1，F(xiàn)ANG Ling1，ZHENG Jie?Ting1，ZHANG Shu?Yao1，21Department of Pharmacy，Cancer Hospital of Shantou University Medical College，2Clinical Pharmacy Research Center，Shantou University Medical College，Shantou 515031，China

AIM：To observe the adverse reactions of tegafur given by micro?pump and intravenous drip in tumor patients．METHODS：A total of 46 cases diagnosed with head and neck cancer and 23 cases diagnosed with rectal cancer were randomly divided into intravenous drip group and micro?pump group．The former included 31 cases and the latter included 38 cases．The difference of incidence of adverse reactions and its severity be?tween the two groups were compared．RESULTS：Each patient was given 3 to 8 courses of treatment．Intravenous drip group com?pleted 189 cycles，and micro?pump group completed 233 cycles．There was no significant difference in the total incidence of adverse reaction between the two groups（81．5%vs 79．9%，P＞0．05）．However，the incidences of adverse reaction of micro?pump group in blood system，leukopenia，neutropenia，anemia，thrombocyte were significantly lower than the intravenous drip group，which were respectively 36．5%＜55．0%，36．1%＜50．3%，33．5%＜48．7%，31．3%＜41．．3%and 18．0%＜33．3%，and there were statistically significant differences between the two groups（P＜0．05）．In addition，the incidences of oral mucosa damage，peripheral phlebitis，hand?foot syndrome and nail damage in mi?cro?pump group were significantly lower than the intravenous drip group，which were respectively 15．0%＜41．8%，3．4%＜16．4%，6．9%＜50．6%and 4．8%＜36．5%，and there were statistically sig?nificant differences between the two groups（P＜0．05）．While there was no statistically significant difference in the incidence of non?blood system and other gastrointestinal system （P＞0．05）．

CONCLUSION：The administration of tegafur given by micro?pump could relieve diarrhea， bone marrow suppression and inflammation of oral mucosa with milder adverse reactions than intravenous drip．

tegafur；adverse reaction；clinical observation

2095?6894（2017）06?36?04

R730．5

A

2017－01－20；接受日期：2017－02－18

廣東省科技計劃項目（2014A020212505）

趙樹林．主管藥師．研究方向：藥學(xué)．Tel：0754?88555844?1140 E?mail：112155915＠qq．com

張述耀．主任藥師，碩導(dǎo)．研究方向：腫瘤藥物血藥濃度監(jiān)測與個體化治療．Tel：0754?88555844?1128 E?mail：shuyao0754＠qq．com