李蘭娟

●述 評(píng)

感染病學(xué)臨床診治2016年度新進(jìn)展

李蘭娟

隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展的進(jìn)步，在以“預(yù)防為主、防治結(jié)合”的衛(wèi)生方針的指導(dǎo)下，我國居民的首要病死原因已經(jīng)不是感染性疾病，但病毒性肝炎、結(jié)核病、AIDS等重大傳染病依然危害著國民健康，甲型流感病毒（H7N9）、寨卡病毒、埃博拉病毒、中東呼吸綜合征（MERS）、冠狀病毒等新發(fā)突發(fā)病原體也對(duì)我國的公共衛(wèi)生安全造成威脅。本文對(duì)2016年感染病學(xué)領(lǐng)域臨床診治的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行回顧。

1 新發(fā)突發(fā)傳染病治療進(jìn)展

1.1 甲型禽流感 2013—2016年，全球共通報(bào)808人感染H7N9流感病毒，中國實(shí)驗(yàn)室確診患者778人。截至2016年11月中國已有344人病死于H7N9病毒感染。大多數(shù)H7N9禽流感患者有家禽（主要是雞）接觸史，人感染H7N9病毒與家禽中采集到的毒株同源性高達(dá)99.4%，證明禽傳染人，但目前尚無人傳染人的證據(jù)。人群對(duì)H7N9病毒普遍缺乏獲得性免疫力，感染后發(fā)病迅速，病情重。起病癥狀多為發(fā)熱和咳嗽，典型的X線影像學(xué)表現(xiàn)為短期內(nèi)迅速進(jìn)展的雙肺毛玻璃樣陰影和實(shí)變。重癥患者預(yù)后差，在治療重癥甲型禽流感的臨床實(shí)踐中，筆者提出了“四抗二平衡”挽救重癥H7N9患者生命的綜合策略，包括抗病毒、抗休克、抗低氧血癥和多臟器功能衰竭、抗繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)平衡和維持微生態(tài)平衡；筆者團(tuán)隊(duì)針對(duì)重癥病例存在細(xì)胞因子風(fēng)暴的現(xiàn)象，創(chuàng)新性的使用李氏人工肝系統(tǒng)進(jìn)行治療，取得了良好的治療效果，顯著降低了甲型禽流感患者的病死率。

2.2 寨卡病毒病 2015年5月首例寨卡病毒病在巴西確診，目前估計(jì)已經(jīng)有50萬～100萬人感染，并已蔓延至亞洲。寨卡病毒病與新生兒出現(xiàn)小頭癥等新生兒畸形以及吉蘭-巴雷綜合征相關(guān)。主要傳播途徑包括蚊蟲叮咬、母嬰傳播、性傳播等。當(dāng)前中國存在輸入性病例，臨床診斷結(jié)合流行病學(xué)、病史以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查得出正確診斷，建議對(duì)癥治療。發(fā)病第一周需注意蚊蟲叮咬情況，警惕小兒感染病例出現(xiàn)眼部和聽力等改變?；诙嗥鹑焉锲诟腥緦?dǎo)致小頭畸形等不良結(jié)局，建議孕婦以及備孕婦女前往寨卡病毒病流行區(qū)前做好防護(hù)。2015年12月Sapparapu G等在《自然》發(fā)表的文章中認(rèn)為，康復(fù)者血清單克隆抗體可能可以用于預(yù)防新生兒感染和治療寨卡病毒病?？贵w實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)一步在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行。

2.3 埃博拉病毒病 埃博拉病毒主要引起一種急性出血性人畜共患傳染病埃博拉出血熱（EBHF）。埃博拉病毒疫情自1976年在南蘇丹和剛果民主共和國暴發(fā)后，一直在非洲區(qū)域持續(xù)局限性流行。2014年3月在西非再次暴發(fā)了疫情，引起了國際社會(huì)的重視，我國和世界各國相繼派出了援非醫(yī)療隊(duì)并控制了疫情。埃博拉病毒病的平均病死率約為50%。病毒通過人際間傳播，接觸感染者的血液、分泌液等體液或者污染過的物品均會(huì)受到感染。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、全身各個(gè)部位的疼痛、消化道癥狀、低血糖癥狀、出血和精神癥狀等。針對(duì)埃博拉病毒的主要治療策略是對(duì)癥治療。特異抗病毒治療藥物研發(fā)也取得了一定成果，如法匹拉韋、TKM-Ebola、Z-Mapp、康復(fù)者血清抗體等。2016年12月22日《柳葉刀》發(fā)表文章報(bào)道，在西非幾內(nèi)亞開展埃博拉疫苗臨床隨機(jī)試驗(yàn)獲得成功，疫苗可以預(yù)防埃博拉病毒感染。

2.4 MERS MERS是一種由新型冠狀病毒引起的病毒性呼吸道疾病，首例患者于2012年在沙特阿拉伯被確診。2015年5月韓國實(shí)驗(yàn)室確診首例輸入性MERS，發(fā)生了中東地區(qū)以外最大規(guī)模的疫情，并發(fā)生了中國首例輸入性韓籍病例。截至2016年12月，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了1841例實(shí)驗(yàn)室確診病例，至少652例死亡病例。臨床表現(xiàn)為急性呼吸道感染癥狀,伴發(fā)熱、咳嗽、氣短等表現(xiàn)，起病急、病情重。治療方案主要包括支持和營養(yǎng)治療，重癥患者可能需要呼吸機(jī)輔助呼吸和腎臟替代治療。目前尚無有效的疫苗，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防病毒傳播。

2 重大傳染病臨床診治研究進(jìn)展

2.1 病毒性肝炎 據(jù)報(bào)道，我國丙型肝炎（丙肝）感染者達(dá)1 000萬人左右，患者多無特異性臨床癥狀，需要加強(qiáng)對(duì)高危人群的篩查。傳統(tǒng)聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林方案存在藥物禁忌證、病毒復(fù)發(fā)、無病毒應(yīng)答等問題。隨著直接抗病毒藥物（DAA）的上市，國內(nèi)外指南均指出，DAA聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAA聯(lián)合的治療方案，治療范圍涵蓋了所有基因型的丙肝治療。但DAA價(jià)格昂貴，也存在特殊人群的有效性和安全性問題。

從1992年推廣新生兒接種乙型肝炎（乙肝）疫苗至今，我國兒童乙肝病毒攜帶率從1992年的9.6%下降至0.96%。約30%的乙肝表面抗原（HBsAg）陽性患者主要由母嬰傳播引起感染。新版指南推薦乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，乙肝免疫球蛋白和第一針乙肝疫苗注射間隔可從當(dāng)日同時(shí)注射至產(chǎn)后3個(gè)月不等，母嬰傳播截?cái)嗫蛇_(dá)90%以上。采用乙肝病毒DNA（HBVDNA）檢測(cè)診斷隱匿性慢性乙肝，必要時(shí)采用多區(qū)段套式PCR測(cè)序輔助。因恩替卡韋、替諾福韋酯具有強(qiáng)抗病毒能力、低耐藥性和較好的安全性，推薦作為前兩位一線抗病毒藥物，并且建議初治患者優(yōu)先選擇，盡早進(jìn)行抗病毒治療。隨著CRISPR/Cas系統(tǒng)基因編輯技術(shù)的進(jìn)展和成熟，在未來直接針對(duì)乙肝病毒cccDNA進(jìn)行治療成為可能。

國家傳染病重大專項(xiàng)，示范區(qū)項(xiàng)目“十二五”期間，在浙江、廣東、山東等7個(gè)省市建立了覆蓋1 200萬人口的乙肝防治示范區(qū)，提出并實(shí)施了發(fā)現(xiàn)所有易感者和感染者、疫苗接種建立免疫屏障、隨訪所有感染者、治療所有患者的乙肝防治FVFT策略。研究發(fā)現(xiàn)，我國有47%的人口為乙肝易感者，“十二五”期間針對(duì)這些人群建立了成人各種乙肝疫苗接種隊(duì)列，創(chuàng)新成人疫苗接種的劑量和程序，示范區(qū)全人群的乙肝病毒感染率從6.93%降至4.57%，降低幅度達(dá)34.1%。同時(shí)，制訂并推行強(qiáng)效低耐藥持續(xù)抗病毒治療的SLSA方案，降低乙肝肝硬化、肝癌和肝衰竭的發(fā)生率，使得乙肝病死率從1.54%降至0.98%，下降幅度達(dá)36.4%，為全國推廣，甩掉“乙肝大國”帽子提供了科學(xué)方法。

2.2 AIDS 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的AIDS在全球發(fā)病率逐年上升。HIV疫苗的研究一直是科學(xué)界重大攻關(guān)的難題，但至今AIDS疫苗預(yù)防效果并不甚理想。目前國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)，無論CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)是多少，一旦確診HIV感染，對(duì)條件符合的患者應(yīng)盡早進(jìn)行高效抗病毒治療，合并機(jī)會(huì)性感染而暫時(shí)不能抗病毒者，待病情穩(wěn)定后也應(yīng)盡早開始抗病毒治療。目前，專家們致力于清除患者的病毒儲(chǔ)存庫，希望達(dá)到功能性治愈。2013年聯(lián)合國AIDS規(guī)劃署（UNAIDS）提出“90-90-90”目標(biāo)，即到2020年，90%的HIV感染者確診其感染情況；90%的確診陽性感染者獲得抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療；90%的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物服用患者的病毒載量達(dá)到無法檢測(cè)的水平。希望在2030年終結(jié)AIDS，向“零AIDS”邁進(jìn)。

我國傳染病重大專項(xiàng)，在新疆、四川、廣西等10個(gè)省市建立了覆蓋1 000余萬人口的艾滋病防治示范區(qū)，提出以普查早治為核心的USET艾滋病防治策略，探明不同地區(qū)艾滋病感染率。低流行區(qū)如浙江為2.7萬人；首次發(fā)現(xiàn)四川涼山地區(qū)感染者高達(dá)978萬人，接近非洲艾滋病高發(fā)國家水平。研究實(shí)施社區(qū)強(qiáng)化隨訪治療的CEFT方案，降低群體HIV載量，降低AIDS患者傳染性，重災(zāi)區(qū)涼山的新發(fā)感染率已從“十二五”初的115萬人降至“十二五”末的93萬人，下降幅度達(dá)19.1%,初步遏制了艾滋病迅速上升的勢(shì)頭，為UNAIDS提出的“3個(gè)90”在我國的落地實(shí)施提供了樣板和路徑。

2.3 結(jié)核病 快速準(zhǔn)確診斷結(jié)核感染是控制和預(yù)防結(jié)核分枝桿菌傳播的重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的結(jié)核病臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)是培養(yǎng)法，這一診斷方法周期長(zhǎng)，不利于臨床醫(yī)生及時(shí)診斷和治療。近幾年診斷技術(shù)不斷革新，干擾素釋放試驗(yàn)、基因芯片、Xpert、Geneprobe等新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用促進(jìn)了結(jié)核病診斷能力的提高?？顾崛旧低科?jīng)是我國基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)診斷結(jié)核病的主要方法。目前我國在基層醫(yī)院推廣有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因芯片診斷方法，對(duì)分枝桿菌菌種鑒別、及時(shí)治療、檢測(cè)細(xì)菌耐藥性等方面具有重要意義。

國家傳染病重大專項(xiàng)，在浙江、上海、四川等5個(gè)省市創(chuàng)建了結(jié)核病防治示范區(qū)，研究與實(shí)施主動(dòng)發(fā)現(xiàn)早期診斷的PSED結(jié)核病防治策略，優(yōu)化診斷流程，突破我國結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低的瓶頸問題，實(shí)現(xiàn)早期主動(dòng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者，在疫情總體趨緩的背景下，示范區(qū)結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率提高了39.8%。創(chuàng)新結(jié)核病患者社區(qū)管理，研究并實(shí)施結(jié)核病個(gè)性化治療的TPTS方案，提升了患者的規(guī)范化管理率，結(jié)核病病死率從2.1%下降到1.5%，為提高我國結(jié)核病控制率提供了科學(xué)方法。

3 小結(jié)

隨著全球一體化，地理距離已不能阻隔感染病的發(fā)展。在新時(shí)期，感染病防治仍然是人類社會(huì)共同面臨的重大課題，需要國際社會(huì)間的合作。近期發(fā)布的《健康中國2030規(guī)劃綱要》，也提出加大慢性病和重大傳染病防控力度，從疾病預(yù)防和治療層面上采取措施，以實(shí)現(xiàn)“健康中國”的戰(zhàn)略目標(biāo)。未來的感染病防治工作仍然任重道遠(yuǎn)。

（本文轉(zhuǎn)載自《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》2 0 1 7年第3 2卷第1期）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病科