俞雷來 曹利平

●綜 述

CD151與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究進展

俞雷來 曹利平

CD151蛋白是第一個被發(fā)現(xiàn)的四跨膜蛋白。α3、α6整合素可與CD151緊密結(jié)合形成CD151-α3β1/α6β1兩種復(fù)合體，該兩種復(fù)合體能夠促進內(nèi)皮細胞遷移和微血管增生，促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移。CD151可直接與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）相互作用，調(diào)節(jié)其在細胞表面的定位、轉(zhuǎn)運，溶酶體降解和蛋白水解活性。CD151蛋白作為細胞表面分子，有望成為腫瘤治療的靶標(biāo)。

CD151 整合素 腫瘤侵襲 腫瘤轉(zhuǎn)移 四跨膜蛋白侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要特征，已成為腫瘤患者死亡的首要因素。開展腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機制研究可以探尋腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程所處微環(huán)境中復(fù)雜的信號通路，以此尋找治療靶標(biāo)，為臨床診治提供有效方法。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移需要激活復(fù)雜的分子信號網(wǎng)絡(luò)，是多因素調(diào)控的動態(tài)過程，雖相關(guān)機制尚未完全明確，但學(xué)者們已發(fā)現(xiàn)一些調(diào)節(jié)基因如CD151基因（又稱SFA-1，PETA3）[1]參與調(diào)節(jié)許多正常生理過程（細胞黏附、運動、活化和增殖）[2]和病理過程（腫瘤進展、轉(zhuǎn)移）[3]。本文旨在對CD151及其在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中所起作用作一綜述。

1 C D 1 5 1概述

1.1 CD151基因及蛋白結(jié)構(gòu)特征 CD151蛋白是第一個被發(fā)現(xiàn)與癌癥發(fā)展相關(guān)的四跨膜蛋白（tetraspanins，TM4SF）[4]。CD151基因首先從巨核母細胞白血病細胞系（巨核細胞株MO7e）克隆，定位于人類染色體11p15.5，分子量28kDa，其mRNA包含約1.6kb。TM4SF CD151含4個疏水跨膜結(jié)構(gòu)域，形成1大1小2個胞外環(huán)（EC1小環(huán)和EC2大環(huán)）和1個胞內(nèi)環(huán)（2個短末端組成），氨基末端和羧基末端均位于細胞質(zhì)區(qū)[5]。胞外大環(huán)可與多種整合素及其它分子伴侶相結(jié)合形成復(fù)合體，N-末端可與其他TM4SF成員如CD9、CD63、CD81等相互連接形成TM4SF網(wǎng)絡(luò)，C-末端可募集細胞內(nèi)的信號分子[5]。

1.2 CD151蛋白組織分布與功能 CD151蛋白屬于進化保守的TM4SF，幾乎表達于所有細胞類型的組織中，如高表達于上皮細胞、內(nèi)皮細胞、血小板、骨骼肌細胞、心肌細胞和平滑肌細胞等[6]。CD151蛋白與其他的TM4SF、整合素、細胞因子和信號蛋白相結(jié)合形成富含四糖蛋白的微結(jié)構(gòu)域，參與和調(diào)節(jié)細胞的重要生物過程，包括細胞生長、黏附、遷移、侵襲以及信號傳遞等多種功能[2，6]。

1.3 CD151蛋白與整合素 CD151蛋白是與整合素結(jié)合并相互作用最為密切的TM4SF。CD151蛋白通過與層粘連蛋白結(jié)合的整合素家族密切作用，調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的信號傳遞，在機體的眾多生理及病理過程中起重要作用[7]。研究證實只有α3、α6整合素與CD151蛋白緊密結(jié)合，因此僅有CD151-α6β1/α3β12種復(fù)合體形式[2，7]直接作用于腫瘤細胞中對細胞運動起關(guān)鍵作用的下游效應(yīng)分子。乳腺癌細胞中Src、FAK、Erk1/2、p38、Rac1和Ick，人肺癌細胞系A(chǔ)549中的Src、FAK、P130Cas和樁蛋白，人黑色素瘤細胞系中的Src、FAK、p38和JNK激酶等效應(yīng)分子與腫瘤細胞的遷移密切相關(guān)[7-8]。

2 C D 1 5 1與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

2.1 CD151在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用 TM4SF調(diào)節(jié)涉及細胞遷移的所有重要蛋白質(zhì)的功能，包括細胞-細胞黏附、細胞-ECC黏附、細胞骨架突起/收縮和蛋白水解ECM重構(gòu)。CD151蛋白是與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)最為密切的TM4SF[9]。CD151能夠促進內(nèi)皮細胞遷移和微血管增生，有利于腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。Zhou等[10]在具有高轉(zhuǎn)移和侵襲性的神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤中發(fā)現(xiàn)CD151與整合素α3在mRNA和蛋白水平上，與對照相比明顯升高。同時這些CD151-α3β1復(fù)合物與EGF/EGFR協(xié)同作用加強腫瘤細胞運動和侵襲能力。另外CD151與患者的復(fù)發(fā)和生存密切相關(guān)，可以成為腫瘤預(yù)后的判斷指標(biāo)之一。有報道顯示CD151相關(guān)指標(biāo)的高低與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的生存期呈明顯的負相關(guān)（P＜0.006）[10]。當(dāng)CD151表達水平較高時，經(jīng)過前列腺切除術(shù)治療的患者更可能復(fù)發(fā)和加速腫瘤轉(zhuǎn)移進展[11]。多變量分析的結(jié)果建議將CD151鑒定作為腫瘤患者生存的獨立預(yù)測因子。Takeda等[12]研究發(fā)現(xiàn)注射癌細胞到CD151基因敲除小鼠體內(nèi)，與對照組小鼠相比，肺轉(zhuǎn)移和腫瘤細胞遷移肺內(nèi)皮細胞的現(xiàn)象大大減少，表明CD151在促進腫瘤細胞入侵的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用。

2.2 CD151與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的作用機制

2.2.1 CD151-整合素復(fù)合體 CD151蛋白與自身發(fā)生相互作用，形成胞外大環(huán)的微結(jié)構(gòu)域，其上特異性位點QRD194-196與整合素α3β1或α6β1特異性結(jié)合形成功能性復(fù)合體。CD151蛋白通過胞C-端募集細胞內(nèi)的信號分子，產(chǎn)生細胞內(nèi)的酶聯(lián)反應(yīng)。通過FAK通路調(diào)節(jié)張力纖維絲產(chǎn)生磷脂酰肌醇4磷酸和磷脂酰肌醇4,5二磷酸，調(diào)節(jié)細胞骨架成分中肌動蛋白的聚合，使細胞骨架重組，進而局部黏著斑形成，影響細胞黏附、擴散、遷移等[13]。有學(xué)者應(yīng)用A549人肺腺癌細胞系進行研究，發(fā)現(xiàn)利用CD151單抗去除CD151-α3β1復(fù)合物中的CD151后，顯著降低整合素α3β1與層粘連蛋白10/11的交互作用；而當(dāng)α3β1與純化的CD151重新結(jié)合時，粘連蛋白10/11結(jié)合活性恢復(fù)，促進了腫瘤細胞遷移能力[14]。還有報道稱CD151在乳腺癌細胞體外和體內(nèi)的侵襲轉(zhuǎn)移效應(yīng)與α3β1整合素糖基化的調(diào)節(jié)以及生長因子誘導(dǎo)的FAK、Rac1、lck和p38的活化相關(guān)[13，15]。CD151參與調(diào)節(jié)整合素α3β1兩個獨立的功能，其一是增強整合素α3β1介導(dǎo)的細胞黏附功能，其二是促進整合素α3β1激活的酪氨酸磷酸化[14]。

2.2.2 CD151與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的相關(guān)性 MMPs在腫瘤侵襲過程中降解細胞外基質(zhì)中的大部分蛋白成分，主要集中在侵襲性偽足的接觸斑附近，進而破壞腫瘤細胞侵襲的組織學(xué)屏障。另外MMPs在新生血管生成過程中發(fā)揮促進作用。因此，MMPs在腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。CD151可直接與MMPs相互作用，調(diào)節(jié)其在細胞表面的定位、轉(zhuǎn)運，溶酶體降解和蛋白水解活性。在處于3D細胞外環(huán)境的侵襲性癌細胞中，發(fā)現(xiàn)CD151-整合素α3β1復(fù)合體通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生[17]；并且CD151-整合素α3β1復(fù)合體可以通過至少兩種PI3K依賴性信號機制來控制腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移：通過肌動蛋白細胞骨架的重排和通過調(diào)節(jié)MMP-2的產(chǎn)生[16]。Ranjan等[17]在人肝癌細胞中破壞CD151/整合素β1復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)肝癌細胞的遷移、侵襲與MMP-9蛋白的分泌都明顯受到抑制。

2.2.3 CD151與新生血管生成 內(nèi)皮-腫瘤細胞之間相互關(guān)系促進新生血管生成，維持腫瘤生長，是腫瘤轉(zhuǎn)移的先決條件和主要特征之一。目前認為CD151既調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞又影響腫瘤細胞的黏附作用。研究表明激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）信號通路可能參與CD151的血管生成效應(yīng)。ERK的激活依賴于CD151-整合素蛋白復(fù)合物的形成，因此CD151的調(diào)節(jié)可以作為調(diào)節(jié)血管生成的新型治療策略[18]。CD151-整合素復(fù)合物也是整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜連接器，將細胞外的血管形成信號傳導(dǎo)入細胞內(nèi)，引發(fā)內(nèi)皮細胞增殖、遷移和分化等一系列生理活動，促進血管生成。有研究在大鼠心肌梗死模型中將人類CD151基因?qū)氪笫笮募〖毎?，發(fā)現(xiàn)CD151的過表達可以增加缺血心肌中的微血管數(shù)量，并顯著改善心肌梗死后的血流動力學(xué)參數(shù)[19]。這些研究均提示CD151基因在新生血管生成及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的過程中起著重要作用。

2.2.4 CD151作用的信號通路 CD151可以激活PI3K通路，包括蛋白激酶B和內(nèi)皮一氧化氮合酶的激活，促進新血管形成[19]。研究顯示CD151在體外和體內(nèi)對乳腺癌細胞的促遷移、侵襲效應(yīng)是通過調(diào)節(jié)整合素α3β1的糖基化及誘導(dǎo)生長因子激活FAK、Rac1、lck和p38來實現(xiàn)的[13，20]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CD151-整合素α3/α6復(fù)合體和肝細胞生長因子受體c-Met形成結(jié)構(gòu)和功能上的關(guān)聯(lián)，并調(diào)節(jié)c-Met/HGF驅(qū)動的癌基因活性[21]；c-Met和整合素β4形成信號傳遞復(fù)合體，CD151是其形成的始動因素，在肝細胞生長因子參與下該復(fù)合體會促進腫瘤細胞侵襲性生長。

2.2.5 CD151與生長因子介導(dǎo)的腫瘤及其微環(huán)境相互作用 致癌基因突變、生長因子信號傳導(dǎo)、黏附因子受體、肌動蛋白細胞骨架結(jié)構(gòu)，細胞-細胞接觸處的E-鈣粘蛋白表達和基底膜組成的變化是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要決定因素[22]。在與通過細胞外基質(zhì)和信號通路的細胞相互作用中，整合素起重要作用，促進腫瘤細胞黏附或轉(zhuǎn)移[13]。與層粘連蛋白結(jié)合的整合素主要是α3β1、α6β1、α6β4和α7β1，而CD151主要與α3β1、α6β1形成復(fù)合物發(fā)揮相關(guān)生理學(xué)效應(yīng)[7]。

3 C D 1 5 1與腫瘤治療

目前，眾多研究表明CD151的表達水平會隨著腫瘤進展而上升。與原發(fā)期腫瘤相比，轉(zhuǎn)移期腫瘤的CD151水平最高。這在非小細胞肺癌、結(jié)腸癌、肝細胞癌和前列腺癌中都得到了證實[22]。具有CD151-整合素β1復(fù)合物高表達特征的肝癌患者在整個患者群中表現(xiàn)出最差預(yù)后[17]。CD151的特性決定其有可能成為一個很有前景的抗腫瘤靶點，利用免疫治療、RNA干涉等技術(shù)結(jié)合新的藥物遞送系統(tǒng)，可以靶向殺傷易侵襲轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞。

4 展望

CD151是臨床上可作為反映腫瘤疾病進展的生物標(biāo)志物，且其對腫瘤侵襲過程起調(diào)節(jié)作用。多項研究結(jié)果表明，在體內(nèi)或體外研究中，通過調(diào)控CD151-整合素復(fù)合物可以抑制或促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。CD151也影響著與其配體蛋白的定位和結(jié)構(gòu)，而這些蛋白又對許多腫瘤的代謝、生長和轉(zhuǎn)移起決定作用。CD151蛋白作為細胞表面分子，有望成為腫瘤治療的靶標(biāo)。

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（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006- 2785.2017.39.8.2016- 1818

312400 嵊州市中醫(yī)院外科（俞雷來）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科（曹利平）

曹利平，E- m ail：cao@ zju.edu.cn