斯婷 陸瀅 李楓林 裴仁治

CD300a在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進展

斯婷 陸瀅 李楓林 裴仁治

CD300a（IRp60）是CD300糖蛋白家族的一種I型跨膜抑制性受體，在細胞內(nèi)外刺激因子作用下與磷酸酶配體結(jié)合，磷酸化細胞質(zhì)尾部內(nèi)嵌于免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIMs）中的酪氨酸殘基，調(diào)控胞內(nèi)信號活動。CD300a廣泛表達于髓系以及淋巴細胞表面，且因細胞類型及分化程度不同而差異性表達，參與調(diào)節(jié)細胞的一系列功能。另外，CD300a異常表達與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及疾病預后關(guān)系密切。本文結(jié)合目前研究成果，就CD300a在血液系統(tǒng)中的研究進展作一綜述，包括CD300a的結(jié)構(gòu)、在不同血細胞中的功能與調(diào)節(jié)及其與血液系統(tǒng)惡性腫瘤間的關(guān)系等。

CD300a 血細胞 白血病 淋巴瘤

CD300a又稱IRp60，是CD300糖蛋白家族成員之一，是位于細胞膜表面的I型跨膜糖蛋白受體。CD300a作為一種抑制性受體，具有4個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIMs），其抑制信號的啟動依賴于細胞質(zhì)尾部內(nèi)嵌于ITIMs中的酪氨酸殘基磷酸化。CD300a在不同血細胞包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、中性粒細胞、單核細胞等細胞表面差異性表達，并參與調(diào)控細胞生長、增殖、凋亡、分化、免疫調(diào)節(jié)等過程。更重要的是，研究證實CD300a還與感染性疾病、過敏反應、慢性炎癥反應等疾病密切相關(guān)[1]。由于CD300a是一種調(diào)控血細胞細胞行為的關(guān)鍵抑制性受體，其與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系一直備受關(guān)注。研究表明在白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中存在CD300a的異常表達，且與疾病預后密切相關(guān)[2-5]；另外由于CD300a位于細胞表面，特異性靶向藥物易與之結(jié)合，目前已有靶向藥物在研發(fā)中[1]。本文現(xiàn)就CD300a在血液系統(tǒng)中的表達與功能以及其與血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系作一綜述。

1 C D 3 0 0 a基因及其蛋白的結(jié)構(gòu)特點

人源CD300糖蛋白家族包含7位成員，其基因均位于17q22-25，分別以其在17號染色體上的位置依次命名。CD300糖蛋白家族是一類位于細胞表面的跨膜糖蛋白受體，具有相似的蛋白結(jié)構(gòu)，均有一段細胞膜外的IgV樣結(jié)構(gòu)域、一段細胞膜近側(cè)富含脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸的延伸序列以及跨膜區(qū)域。在功能上，CD300糖蛋白家族是一類調(diào)節(jié)性蛋白受體分子，其家族中的抑制性受體與激活性受體互相平衡參與調(diào)節(jié)細胞的一系列功能及狀態(tài)。一般來說，抑制性受體在其細胞質(zhì)尾區(qū)會攜帶一個或多個ITIMs[6]，而激活性受體有一個跨膜的帶電荷殘基，能與攜帶ITAMs或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）結(jié)合基序的配體蛋白結(jié)合[6-7]。

CD300a是CD300糖蛋白家族中的一個抑制性受體，人源CD300a基因定位于17q25.1，全長24Kbp（NC_000017.11），包含8個外顯子，表達分子量大小約為60KD的蛋白。與家族其余成員結(jié)構(gòu)類似，CD300a也是一種跨膜蛋白，較為特殊的是，人源CD300a細胞質(zhì)尾區(qū)結(jié)構(gòu)較家族中除CD300f外的其余蛋白長，包括4個ITIMs結(jié)構(gòu)域，其中3個為經(jīng)典型（I/V/LxYxxL/V），僅第4位ITIM結(jié)構(gòu)為非經(jīng)典型（I/V/L/S/TxYxxL/V/I）[8]。在這4個不同的ITIMs中，第3位ITIM起支配作用[9-10]。磷脂類物質(zhì)包括磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）可作為配體與CD300a結(jié)合使其細胞質(zhì)尾區(qū)ITIMs中的酪氨酸殘基磷酸化[11]。磷酸化后的ITIMs能夠招募不同的磷酸酶進而傳遞抑制信號，這些磷酸酶包括SHIP、SHP-1及SHP-2，其中SHIP在CD300a介導的信號過程中發(fā)揮支配作用[10]。

2 C D 3 0 0 a在血細胞中的功能與調(diào)節(jié)

2.1 CD300a在髓系細胞中的功能與調(diào)節(jié) 既往研究對CD300a在髓系細胞中的表達以及功能作了較為明確的闡述，中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、漿細胞樣樹突狀細胞、髓樣樹突狀細胞、單核細胞以及巨噬細胞的細胞膜表面均能檢測到CD300a的表達并參與調(diào)控細胞的一系列功能[12-19]。在中性粒細胞中，CD300a能夠抑制CD32a介導的一系列炎癥反應，包括細胞吞噬作用、細胞毒性反應及活性氧分子產(chǎn)生，防止中性粒細胞在炎性反應中過度激活而引起機體損傷[12]；在嗜堿性粒細胞中，CD300a能抑制IgE/FcεRI介導的過敏性脫顆粒作用[16]，發(fā)生變態(tài)反應的機體嗜堿性粒細胞較正常機體持續(xù)性低表達CD300a；在嗜酸性粒細胞中，CD300a中的ITIMs磷酸化后激活SHP-1從而抑制IL-5、粒單核巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗凋亡作用以及嗜酸性粒細胞趨化因子對嗜酸細胞的趨化作用[14]；在肥大細胞中，CD300a活化后募集磷酸酶SHP-1和SHIP而抑制IgE介導的脫顆粒作用，從而抑制肥大細胞活性[17]。另外，CD300a的抑制作用也曾在單核細胞與漿細胞樣樹突狀細胞中被發(fā)現(xiàn)，CD300a活化后能降低Toll樣受體-9（TLR-9）誘導的炎癥因子釋放[19-20]。

CD300a的表達受細胞內(nèi)外不同因素的調(diào)節(jié)。在中性粒細胞中，脂多糖（LPS）與GM-CSF能夠觸發(fā)細胞內(nèi)池中的CD300a快速釋放并轉(zhuǎn)移到細胞膜表面，從而使其表達增加[12]。與中性粒細胞類似，嗜堿性粒細胞細胞質(zhì)中同樣存在含CD300a的細胞內(nèi)池，當IgE高親和力受體FcεRI刺激細胞時，活化的嗜堿性粒細胞表面能在1～3min內(nèi)迅速出現(xiàn)CD300a的上調(diào)，且此現(xiàn)象能持續(xù)2h以上。CD300a的上調(diào)主要依賴于細胞內(nèi)池中的CD300a迅速釋放并轉(zhuǎn)移到細胞表面，從而抑制IgE介導的過敏性脫顆粒作用[16]。在嗜酸性粒細胞中，CD300a的表達同樣能在缺氧及GM-CSF的刺激下上調(diào)，并且若抑制低氧誘導因子（HIF-1）則能消除該上調(diào)作用[15]。在漿細胞樣樹突狀細胞中，TLR-7和TLR-9刺激下能誘導IFN-α產(chǎn)生從而下調(diào)CD300a的表達[19]。類似的，LPS、IFN-γ以及缺氧等能夠上調(diào)單核巨噬細胞中CD300a的表達[21-22]。

以上研究認為，CD300a在肥大細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞中表達并參與調(diào)節(jié)免疫反應，其活性異常可引起一系列免疫性疾病，如變態(tài)反應、感染性疾病、自身免疫性疾病等，因而研究靶向CD300a的特異性小分子物質(zhì)用于調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)下的細胞功能已成為當前研究熱點。

2.2 CD300a在淋巴細胞中的功能與調(diào)節(jié) 研究發(fā)現(xiàn)在淋巴細胞中，人源CD300a在全部NK細胞[8-9]以及部分T淋巴細胞與B淋巴細胞中表達[2,23-25]。CD300a最早在NK細胞中被發(fā)現(xiàn)，其能強烈抑制NK細胞的自然殺傷活性[8]，該抑制作用主要依賴于CD300a細胞質(zhì)尾區(qū)中位于第3位的ITIM中267號位酪氨酸磷酸化[9]。CD300a能與凋亡細胞表面的PS相結(jié)合而抑制吞噬細胞對其的吞噬作用。此外，更重要的是CD300a也能通過與腫瘤細胞表面的PS反應而與腫瘤細胞結(jié)合，抑制NK細胞對腫瘤細胞的識別與殺傷作用，反之，若阻斷CD300a與PS的結(jié)合則能促進NK細胞的殺傷作用[26]。因而，在CD300a病理性異常表達或激活情況下，可輔助腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。在CD4+T淋巴細胞中，CD300a陽性的I型輔助性T淋巴細胞（Th1）較CD300a陰性的Th1細胞功能更具多樣性[27]，若用特異性單克隆抗體觸發(fā)CD300a能夠減少CD4+T淋巴細胞受體介導的Ca2+釋放[23]。類似的，在成熟B淋巴細胞中，CD300a也作為一種負調(diào)節(jié)劑抑制B淋巴細胞受體介導的Ca2+釋放[2]。

CD300a在淋巴細胞的不同分化階段其表達水平會有所不同，并受不同因素調(diào)節(jié)。幼稚的CD4+T淋巴細胞與CD8+T淋巴細胞低表達CD300a，效應T淋巴細胞及記憶T淋巴細胞中部分表達CD300a，而調(diào)節(jié)性T淋巴細胞均不表達CD300a[24-25]。另外，分泌IFN-γ的CD4+T淋巴細胞往往高表達CD300a，分化狀態(tài)下的Th1細胞CD300a表達增加，而轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）則抑制其表達[24,27]。在B淋巴細胞中，幼稚B淋巴細胞低表達CD300a，記憶細胞及漿細胞中CD300a表達水平不全相同，而生發(fā)中心的B淋巴細胞則不表達CD300a[2]。B淋巴細胞表面CD300a的表達水平受各種不同因素作用而變化，在記憶性B淋巴細胞中，TLR-9能促進CD300a的表達，而IL-4及TGF-β1與之作用相反[2]。

綜上，血液系統(tǒng)中髓系以及淋巴細胞中均能檢測出CD300a的轉(zhuǎn)錄與表達，不同血細胞分化成熟過程的不同階段CD300a表達水平也不同，說明其對細胞的生長、分化、成熟、功能調(diào)節(jié)具有獨特的作用，在生理情況下，CD300a參與調(diào)節(jié)血細胞的各種生理功能，在維持免疫平衡、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。

3 C D 3 0 0 a與惡性血液腫瘤

3.1 CD300a與急性淋巴細胞白血病（ALL） ALL是一類起源于骨髓淋巴細胞的惡性克隆性疾病，兒童ALL是兒童白血病中最常見的類型，成人ALL復發(fā)率及病死率高[28]。已有研究證實CD300a在ALL中異常表達。Coustan-Smith等[3]用全基因組測序的方法對比了兒童ALL患者骨髓幼稚B淋巴細胞與CD19+CD10+的正常B系前體細胞的基因序列，發(fā)現(xiàn)兩者間存在30個基因的差異性表達，其中包括CD300a基因；在所檢測的ALL患者中，有81%存在CD300a基因表達明顯高于正常B淋巴細胞，對治療期間的ALL患者及復發(fā)患者隨訪時檢測CD300a蛋白，發(fā)現(xiàn)CD300a蛋白的表達水平變化與傳統(tǒng)標準標志物的變化同步，且與疾病發(fā)展狀態(tài)相關(guān)；因此認為CD300a可以作為一種新型分子標志物來監(jiān)測ALL的微小殘留病灶。Chen等[4]的研究同樣證實，與正常前B淋巴細胞相比，ALL患者中的幼稚B淋巴細胞高表達CD300a；更重要的是，高表達CD300a的ALL患者總體生存率較其余患者低，且預后不良；通過小鼠的遺傳學研究發(fā)現(xiàn)CD300a能夠招募ITIMs的磷酸酶配體，從而調(diào)節(jié)致癌信號通路的活性；因此推測CD300a可能與ALL的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是一個重要的與預后不良相關(guān)的新型分子標志物，靶向CD300a的分子治療可能成為ALL的一種新型治療手段。

3.2 CD300a與惡性淋巴瘤 淋巴瘤是一類起源于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)的惡性腫瘤。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，具有高度異質(zhì)性，不同分子遺傳學表型的患者對化療的敏感性及預后均不相同[29]。有研究表明CD300a在DLBCL的ABC亞型細胞系SUDHL-5中表達，但未具體闡述其表達水平與DLBCL的關(guān)系[2]。另外，一項公共數(shù)據(jù)分析表明CD300a的mRNA水平與DLBCL患者的總體生存率成負相關(guān)，即表達水平愈高，患者預后越差。有學者研究CD300a在DLBCL中的作用，發(fā)現(xiàn)在初發(fā)DLBCL患者腫瘤組織中CD300a的mRNA水平明顯高于正常淋巴結(jié)組織，且在DLBCL細胞系（包括OCI-Ly01、VAL、OCI-Ly10、SUDHL-8、Farage、SUDHL-4）中均顯著高表達；用shRNA減低CD300a表達后發(fā)現(xiàn)OCI-Ly01、Farage及SUDHL-4細胞生長速度減慢、細胞周期阻滯，這提示CD300a在DLBCL中可能起原癌基因的作用；更重要的是，該研究第一次揭示了CD300a與PI3K/Akt信號通路間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)下調(diào)DLBCL細胞系中CD300a表達后，p-Akt表達也同時顯著降低[5]。另外，PI3K抑制劑SYK作用于DLBCL細胞后會出現(xiàn)與CD300a表達下降類似的生長抑制作用[30]。這些結(jié)果表明CD300a可能是PI3K/Akt信號通路上游的一個調(diào)節(jié)因子。PI3K/Akt信號通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著極其重要的作用，其持續(xù)性異?；罨艽龠M腫瘤形成并誘發(fā)耐藥，而這種作用在下調(diào)該通路活性后可被逆轉(zhuǎn)[31]。CD300a可能是DLBCL致病的一個癌基因，而靶向CD300a使其表達下調(diào)后可能抑制腫瘤細胞的生長甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，CD300a在套細胞淋巴瘤細胞株REC-1中高表達，而在Burkitt淋巴瘤中，除BJAB細胞株低表達CD300a外，其余7個細胞株中CD300a均為陰性，這種差異性表達可能與淋巴瘤細胞的不同起源相關(guān)[2]。

3.3 CD300a與急性髓系白血病 急性髓系白血?。ˋML）是一類骨髓原始細胞無限增殖、具有高度異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，AML的細胞遺傳學和分子遺傳學特征與疾病的治療和預后關(guān)系密切，如FLT3-ITD、NPM1突變等[32]。目前CD300a在AML中的表達及功能研究報道少見。多種髓系細胞包括粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等均表達CD300a，且CD300a對髓系細胞有重要調(diào)控作用。研究表明CD300a能夠抑制肥大細胞來源的白血病細胞株HMC-1活性但不影響其生存[33]，因此猜測CD300a在AML中可能也存在一定作用。筆者團隊研究了初發(fā)成人AML骨髓原始細胞中CD300a的表達水平，并分析其與AML患者臨床特征及預后間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與染色體核型為低危的患者相比，中危及高?；颊叩腃D300a表達水平較高，這提示CD300a高表達可能與AML患者預后不良相關(guān)；另外，在預后隨訪分析中發(fā)現(xiàn)，CD300a高表達的患者對治療反應差，誘導緩解率低，早期治療相關(guān)病死率高，且伴隨更短的無復發(fā)生存時間與更低的總體生存率，這提示CD300a可能是AML的一個新型預后不良分子標志物（尚未公開發(fā)表）。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，CD300a在血液系統(tǒng)中的表達、功能及調(diào)節(jié)作用已經(jīng)基本明確，其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其與疾病預后的關(guān)系也得到初步揭示。然而，關(guān)于CD300a的功能及其在腫瘤中的作用仍有許多亟待深入研究的問題：（1）CD300a特異性識別其配體PS及PE進而發(fā)生磷酸化傳遞抑制信號的分子機制；（2）CD300a在血細胞中作為抑制性受體對細胞分化、抗原提呈、免疫細胞介導的細胞毒作用等的影響及機制研究；（3）CD300a表達上調(diào)對腫瘤細胞生長、凋亡、周期等的影響及其機制；（4）大樣本分析CD300a基因在淋巴瘤、白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達水平以準確評估其在腫瘤診斷和靶向治療中的潛在價值。對這些問題的深入研究必將進一步拓展臨床對CD300a的認識，加強CD300a在血液系統(tǒng)中的作用機制及意義的理解，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供新的靶點，有助于更好的指導診斷、預后分型及疾病治療。

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（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006- 2785.2017.39.8.2016- 2031

315211 寧波大學醫(yī)學院（斯婷）；寧波市鄞州人民醫(yī)院血液科（陸瀅、裴仁治）；浙江大學血液病研究所（李楓林）

裴仁治，E- m ail：peirz@ 163.com