羅俊，潘佩佩

（1臺州市婦幼保健院藥劑科，浙江臺州318000；2臺州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江臺州318000）

·綜 述·

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與美沙酮的藥物相互作用

羅俊1★，潘佩佩2

（1臺州市婦幼保健院藥劑科，浙江臺州318000；2臺州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江臺州318000）

美沙酮主要用于鎮(zhèn)痛和治療海洛因依賴脫毒、替代維持治療。吸毒成癮者是HIV病毒感染的高危人群。對于接受美沙酮維持治療的HIV陽性攜帶者，了解、熟悉美沙酮與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用是非常重要的。二者的相互作用有可能導(dǎo)致戒斷癥狀的出現(xiàn)或者美沙酮相對過量。本文主要論述藥物治療阿片類藥物依賴和AIDS時，美沙酮與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物已報道或有可能發(fā)生的相互作用。

美沙酮；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；藥物相互作用

美沙酮主要經(jīng)由CYP3A4代謝，其余參與的P450酶還有 CYP1A2，2D6，2C9，2C19和 2B6等[9-11]。美沙酮為外消旋手性異構(gòu)，研究表明，R-美沙酮主要由CYP2D6，2C19等代謝，S-美沙酮則主要經(jīng)由CYP2B6代謝[12-14]。體外研究也表明，CYP3A4在體外對兩個手性異構(gòu)體表現(xiàn)出不對等的酶-底物親和力，R-美沙酮的反應(yīng)速率為S-美沙酮的5倍左右[11]。

2 藥物代謝酶對美沙酮代謝的影響

藥物代謝酶的基因多態(tài)性對美沙酮的藥代動力學(xué)有顯著的影響。根據(jù)個體對藥物代謝的不同，可分為慢代謝型（poor metabolizers，PM）、中間代謝型（intermediate metabolizers ，IM）、 快 代 謝 型（rapid metabolizers，RM）和超快代謝型（ultra rapid metabolizers，URM）。在美沙酮的維持治療中，CYP2D6弱代謝者每日所需藥量明顯高于CYP2D6快代謝者和超快代謝者[15]。CYP3A4基因多態(tài)性的研究也表明，其酶活性的差異可使美沙酮維持治療患者之間的代謝差異產(chǎn)生顯著的影響[16]。CYP2C9和2C19的基因多態(tài)性研究表明，其對美沙酮血藥濃度未有顯著影響[17]。

在AIDS的治療過程中，對于有毒癮的患者，其戒毒治療亦是非常必要的一個環(huán)節(jié)。一項1998年的研究表明，在美國接受美沙酮維持治療的患者中，近25-30%的患者為HIV病毒攜帶者。而后者的治療主要是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和其他療法。美沙酮維持治療是預(yù)防HIV在阿片類毒品濫用人群中流行的有效措施，是全球應(yīng)用最廣泛的維持治療策略，中國的美沙酮維持治療更是目前全球最大的毒品濫用者治療項目[18]。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療是通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，來阻斷HIV病毒的復(fù)制及其免疫破壞作用[19]。研究結(jié)果顯示，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），即抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，對細(xì)胞色素P450酶系未有明顯的抑制或誘導(dǎo)作用[20]。如，齊多夫定（AZT）是經(jīng)由糖醛酸化，生成次級代謝產(chǎn)物，而去羥肌苷（ddI）、雙扎西他濱（DDC）、拉米夫定（3TC）、阿巴卡韋（ABC）等則主要直接經(jīng)由腎臟排泄。動物研究也證明，司他夫定主要是經(jīng)腎臟排泄和裂解成胸苷來進行清除[21]。

經(jīng)靜脈途徑吸毒者，其肝臟疾病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病等的患病率又遠(yuǎn)高于一般患者[22]，這也可以使抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和美沙酮在治療過程的藥代動力學(xué)發(fā)生變化。許多研究也都已經(jīng)證明了某些治療AIDS方法與藥物戒毒治療之間相互的影響。而現(xiàn)在，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與藥物戒毒治療之間的相互影響越來越受到研究者們的關(guān)注，二者的相互作用也可以影響相應(yīng)的治療效果。

3 美沙酮與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的相互作用

阿巴卡韋(Abacavir，ABC)，是碳2’-脫氧核苷類似物。它在細(xì)胞內(nèi)代謝為2’-脫氧鳥苷的核苷類似物，可競爭性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止前病毒DNA鏈的延伸[23]。其在人體內(nèi)的代謝主要是通過一組特殊的細(xì)胞內(nèi)酶代謝生成次級代謝產(chǎn)物[24]。有文獻(xiàn)報道，阿巴卡韋與安普那韋（蛋白酶抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用，長期應(yīng)用14天后，美沙酮的穩(wěn)態(tài)血藥濃度顯著降低，中間血藥濃度平均降為原來的35%左右，個別病人甚至開始出現(xiàn)戒斷癥狀[25]。阿巴卡韋與美沙酮的代謝途徑未有明顯相交，而安普那韋則為CYP3A4的顯著抑制劑[26]，故認(rèn)為對美沙酮血藥濃度的影響主要還是由于安普那韋通過抑制CYP3A4而產(chǎn)生的作用。

司他夫定（Stavudine）為胸苷、核苷類似物，可抑制 HIV 病毒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。司他夫定通過細(xì)胞激酶磷酸化，形成司他夫定三磷酸鹽而發(fā)揮抗病毒活性。除抑制 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶的活性和終止 DNA 鏈抑制病毒 DNA 鏈的延伸外，司他夫定也可抑制細(xì)胞 DNA 聚合酶β和γ，并顯著地減少線粒體DNA的合成[27]。美沙酮與司他夫定以及去羥肌苷的人體相互作用結(jié)果顯示，司他夫定以及去羥肌苷未對美沙酮的藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著的影響，而美沙酮則通過影響二者的生物利用度和吸收，改變的司他夫定以及去羥肌苷的AUC和血漿峰濃度，提示，當(dāng)與美沙酮聯(lián)合應(yīng)用治療時，需提高司他夫定以及去羥肌苷的給藥劑量[28]，但是拉米夫定和齊多夫定對美沙酮的藥代動力學(xué)均無顯著影響[29]。

4 美沙酮與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 NNRTI的相互作用

地拉韋啶（Delavirdine），是一類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在體內(nèi)主要經(jīng)由CYP2C9，CYP3A4和CYP2D6去烷基化生成次級代謝產(chǎn)物[30-32]。其對美沙酮的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，在給予地拉韋啶后，美沙酮的AUC和半衰期有顯著的變化，可使戒斷癥狀的發(fā)生率增加[33]。

依非韋倫（Efavirenz），是一類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，也是CYP3A4的誘導(dǎo)劑。依非韋倫可通過對CYP3A4的誘導(dǎo)[34]，顯著降低美沙酮的血漿藥物濃度，故在聯(lián)合應(yīng)用依非韋倫和美沙酮時，應(yīng)特別注意區(qū)分美沙酮血藥濃度降低產(chǎn)生的戒斷癥狀和依非韋倫應(yīng)用1-5天左右可能發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[35-37]。

依曲韋林（Etravirine，TMC125)，為較新一代的NNTIs，08年才經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。依曲韋林是一類高度靈活的diarylpyrimidine化合物，具有趨向突變的HIV病毒以及野生型病毒的結(jié)構(gòu)；與其他NNRTI類藥物相比，此結(jié)構(gòu)也增強了其耐藥基因屏障[38]。在體外，依曲韋林主要由CYP3A4和CYP2C（2C9，2C18和2C19）代謝，在體內(nèi)，最重要的代謝途徑依曲韋林是甲基羥基化，并進一步葡糖醛酸化[39,40]。依曲韋林是CYP3A4誘導(dǎo)劑和CYP2C9，CYP2C19和P-糖蛋白的弱抑制劑，但對美沙酮的人體藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)均無顯著影響[41]。

5 美沙酮與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用

阿扎那韋（Atazanavir），一類蛋白酶抑制劑，亦為細(xì)胞色素P450 CYP3A4酶的中度抑制劑[42]。人體藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，阿扎那韋對美沙酮的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)均無顯著影響，故在同時應(yīng)用阿扎那韋和美沙酮治療阿片類藥物濫用的艾滋病患者時，無需調(diào)整劑量[43]。

對于治療者來說，對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和美沙酮之間的相互作用有一定的了解和掌握是非常有必要的。對兩者之間相互作用的了解，可以幫助治療者更好的選擇較為合適的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。對于二者相互作用導(dǎo)致的戒斷癥狀或藥物過量反應(yīng)的及時發(fā)現(xiàn)，也是非常有利的。若這些癥狀未給予及時的關(guān)注，則有可能導(dǎo)致由于戒斷作用而是患者重新吸取海洛因或者因為藥物的不良反應(yīng)而使患者自行斷藥[44,45]。

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Drug-drug Interaction between Methadone and Antiretroviral Drugs

LUO Jun1*, PAN Pei-pei2
(1 Department of Pharmacy, Maternal and Child Health Hospital of Taizhou,Zhejiang Taizhou 318000, PR China;2 Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital, Zhejiang Taizhou 318000, PR China)

Methadone is widely used to suppress pain and reduce the harms of opioid use disorder.Drug addicts are known to be at high risk of HIV infection. To HIV carriers accepting methadone maintenance treatment, it’s important to know the drug-drug interaction between methadone and antiretroviral drugs, which may result in withdrawal symptoms or methadone over-dose. This review deals with the reported or possible drug-drug interactions between methadone and antiretroviral drugs.

methadone; antiretroviral drugs; drug interactions

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.024

1 美沙酮代謝

羅?。?987.09-），男，漢族，藥理學(xué)碩士，藥師，從事臨床藥理學(xué)研究。

★通訊作者：羅俊，郵箱：1018885905@qq.com.

2016-04-11）

鹽酸美沙酮，是一類主要用于鎮(zhèn)痛和治療海洛因依賴脫毒、替代維持治療的μ阿片受體激動劑。中國自2004年起廣泛推行美沙酮維持治療用于脫毒治療[1]。而吸毒成癮者是HIV病毒感染的高危人群[2]?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療是治療HIV病毒感染的主要療法[3]。對于接受美沙酮維持治療的HIV陽性攜帶者，了解、熟悉美沙酮與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用是非常重要的。

美沙酮在人體內(nèi)主要經(jīng)一相代謝，通過N位去甲基、環(huán)化和脫氫氧化，生成無藥理活性的代謝產(chǎn)物 EDDP（2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3,-diphenylpyrrolidine）。除EDDP外，美沙酮還可經(jīng)代謝生成幾類有藥理活性的代謝產(chǎn)物，包括methadol（地美庚醇，鎮(zhèn)痛藥）和normethadol等[4-6]。美沙酮及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄[7,8]。