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      美沙酮國(guó)外研究進(jìn)展綜述

      2020-12-26 08:36:32胡靜雯
      江蘇科技信息 2020年34期
      關(guān)鍵詞:美沙酮半衰期嗎啡

      胡靜雯

      (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,江蘇連云港222047)

      0 引言

      美沙酮是氨基酮類合成類阿片藥物,于1937年第二次世界大戰(zhàn)期間首次在德國(guó)生產(chǎn)。1947年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將鹽酸美沙酮注射液用作鎮(zhèn)痛藥。美沙酮的鎮(zhèn)痛作用比嗎啡、哌替啶稍強(qiáng),成癮性等副作用也相對(duì)較小,適用于各種原因引起的劇痛。美沙酮是半衰期最長(zhǎng)的阿片類藥物,且是唯一同時(shí)具有μ阿片受體激動(dòng)和NMDA受體拮抗特性的阿片類藥物。美沙酮不易產(chǎn)生耐受性、藥物依賴性低,20世紀(jì)60年代初期開(kāi)始作為治療海洛因依賴脫毒和替代維持治療的藥物。

      1 藥學(xué)概述

      鹽酸美沙酮為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,分子量為345.91,解離常數(shù)為8.94(C21H27NO),分配系數(shù)為3.93(C21H27NO),最大吸收波長(zhǎng)295 nm(C21H27NO);可溶于水;易溶于乙醇和氯仿;幾乎不溶于乙醚和甘油。美沙酮可經(jīng)光化學(xué)產(chǎn)生羥基自由基,反應(yīng)速率常數(shù)為1.05×10-10cu cm/molec-sec at 25℃(est),需避光保存;由于缺乏相應(yīng)基團(tuán),美沙酮在環(huán)境條件下難以水解;美沙酮在pH>6時(shí)會(huì)產(chǎn)生沉淀;美沙酮受熱分解為氮氧化物。

      美沙酮是一個(gè)高度柔性分子,質(zhì)子化后氮原子上帶有正電荷,能與羰基氧原子上的孤對(duì)電子相互吸引,通過(guò)非共價(jià)鍵的相互作用可使之與哌替啶構(gòu)象相似。

      美沙酮的合成可用二苯乙腈為原料,在氨基鈉或丁醇鉀催化下與2-氯-N,N-二甲基丙胺作用生成幾乎等量的2,2-二苯基-4-二甲胺基戊腈及異構(gòu)體2,2-二苯基-4-二甲胺基-3-甲基丁腈。二者經(jīng)與溴化乙基鎂進(jìn)行Grignard反應(yīng)后,分別得到消旋的美沙酮和異美沙酮,最后進(jìn)行分離。

      美沙酮注射液與含有氨茶堿、氯化銨、異戊巴比妥、氯噻嗪鈉、苯妥英鈉、肝素鈉、甲氧西林鈉、呋喃妥因鈉、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、碳酸氫鈉和硫噴妥鈉等溶液存在物理或化學(xué)不相容性。

      2 非臨床研究

      2.1 藥理學(xué)

      美沙酮可激動(dòng)μ、δ阿片受體,有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用,其效能為嗎啡的2~3倍,靜脈給藥起效快,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。美沙酮為消旋體,左旋體的鎮(zhèn)痛效力較右旋體強(qiáng)8~50倍[1]。右美沙酮還可拮抗NMDA受體,一方面可以翻轉(zhuǎn)對(duì)嗎啡的耐受使其成癮性較低,另一方面還被證明可以減少大鼠模型中的神經(jīng)性疼痛。美沙酮的鎮(zhèn)靜作用與嗎啡相似,但弱于嗎啡。單劑量引起的催眠作用輕于等劑量的嗎啡,但若反復(fù)應(yīng)用,可由于藥物蓄積引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。美沙酮可用于肺癌晚期的難治性咳嗽,但作用時(shí)間長(zhǎng)、易蓄積,不如嗎啡常用。美沙酮即使在完全黑暗的情況下也能引起瞳孔縮小,但并非病理性,在用藥過(guò)量情況下則由于缺氧可能出現(xiàn)瞳孔散大。在SD大鼠中,美沙酮可產(chǎn)生與嗎啡相似的心肌梗死面積縮小效應(yīng),但弱于嗎啡,可能由δ阿片受體介導(dǎo),心臟保護(hù)作用取決于心肌缺血的持續(xù)時(shí)間并可被納曲酮阻斷[2]。研究發(fā)現(xiàn),美沙酮可通過(guò)激活半胱氨酸蛋白酶-9和半胱氨酸蛋白酶-3,下調(diào)Bcl-xL和X染色體相關(guān)凋亡抑制劑,裂解多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶,凋亡誘導(dǎo)和激活凋亡路徑,抑制白血病細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡,克服了白血病細(xì)胞中的阿霉素耐藥、多藥耐藥和凋亡抑制劑[3]。

      2.2 毒理學(xué)

      大鼠腹腔注射美沙酮,美沙酮可經(jīng)由μ阿片受體引起呼吸抑制、低氧血癥和呼吸性酸中毒,呼吸抑制涉及降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳增加和電刺激的反應(yīng)性。此過(guò)程亦受κ受體調(diào)節(jié),美沙酮的呼吸抑制可被納洛酮、納曲酮所拮抗。急性暴露試驗(yàn)中,美沙酮全身給藥可導(dǎo)致小鼠晶狀體前部迅速出現(xiàn)混濁,這種現(xiàn)象與嗎啡或哌替啶類似。亞慢性暴露試驗(yàn)中,美沙酮可在SD大鼠中誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏,停用后痛覺(jué)過(guò)敏消失。Fischer 344大鼠的致癌性評(píng)估顯示,雄性或雌性大鼠(人體每日口服劑量的1.3~2.3倍,兩年)并未有與給予美沙酮相關(guān)的腫瘤增加;B6C2F1小鼠中,采用15 mg/kg/天/兩年(人體每日口服劑量的0.6倍)給予美沙酮,雌性小鼠垂體腺瘤明顯增加。發(fā)育或生殖毒性試驗(yàn)中,給予妊娠大鼠美沙酮可導(dǎo)致幼仔數(shù)量減少、活力降低、體重降低;在倉(cāng)鼠中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管缺陷胎仔數(shù)量增加。美沙酮可使得催乳素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)酮分泌增加,血清促甲狀腺素水平降低。美沙酮在小鼠體內(nèi)顯形致死試驗(yàn)和哺乳動(dòng)物體內(nèi)精元染色體畸變?cè)囼?yàn)中呈陽(yáng)性,在大腸桿菌DNA系統(tǒng)修復(fù)、克雷索氏菌和小鼠淋巴瘤正向突變?cè)囼?yàn)中均呈陽(yáng)性[1]。靜脈注射美沙酮可呈劑量依賴性地降低小鼠的血糖。

      美沙酮導(dǎo)致心律失常的因素可能包括抑制hERGK+通道[4]在內(nèi)的多種機(jī)制,其中右美沙酮可能起主要作用[5];與經(jīng)典的局部麻醉藥(LA)受體位點(diǎn)相互作用以抑制Nav1.5通道,此種機(jī)制可能不具備立體特異性[6]。

      3 臨床研究

      3.1 藥代動(dòng)力學(xué)

      靜脈注射美沙酮約4 min起效[7],血漿蛋白結(jié)合率約為60%~90%,廣泛分布于全身組織,可透過(guò)胎盤屏障,并分布進(jìn)入乳汁。美沙酮主要在肝臟代謝為N-脫甲基及環(huán)化反應(yīng),代謝產(chǎn)物無(wú)活性,代謝產(chǎn)物及美沙酮原形經(jīng)由糞便和尿排泄。美沙酮藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大,單次或重復(fù)多次給藥,藥動(dòng)學(xué)的特征也有很大不同,消除半衰期變化很大(據(jù)報(bào)道變動(dòng)范圍為15~60 h),單次給藥半衰期可超過(guò)18 h,重復(fù)給藥時(shí),需要謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。美沙酮會(huì)在脂肪組織中蓄積,半衰期與患者個(gè)體的脂肪比例有關(guān)。小劑量美沙酮(5~10 mg)的鎮(zhèn)痛半衰期比起消除半衰期短,可能導(dǎo)致患者給藥頻率增加和藥物蓄積。當(dāng)給予20 mg或更高劑量時(shí),半衰期與鎮(zhèn)痛效果接近,約35 h。

      美沙酮的處置具有立體選擇性,在兒童和成人中,血漿中的左美沙酮濃度更高,而其全身消除速度更快。美沙酮兒童和新生兒中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人相似。在健康志愿者中,右美沙酮的消除半衰期為(48±19)h、左美沙酮的消除半衰期為(34±14)h[8]。美沙酮的代謝差異還與肝藥酶遺傳差異性有關(guān),CYP3A4代謝活性差異在個(gè)體之間可達(dá)到14倍,CYP3A4的表型顯著影響美沙酮的血藥濃度,弱代謝者美沙酮的血藥濃度為強(qiáng)代謝者的2倍。在中國(guó)健康人群中,CYP3A4*1G的攜帶者為37.0%,CYP3A4*18B攜帶者為30.8%,這兩種基因的攜帶者均會(huì)造成酶活性下降,從而導(dǎo)致美沙酮血藥濃度增加。CYP2B6基因是高度多態(tài)性的[9],其中CYP2B6*6很重要,它普遍存在于非洲人、亞洲人(中國(guó)健康人群發(fā)生頻率18.4%)和西班牙裔中,CYP2B6*6攜帶者的靜脈和口服R-和S-美沙酮代謝顯著降低,而另一個(gè)不太常見(jiàn)的CYP2B6*4攜帶者中靜脈和口服R-和S-美沙酮代謝也會(huì)顯著降低,不僅如此,CYP2B6*6導(dǎo)致的代謝延緩,還會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的個(gè)體差異。因此臨床使用美沙酮時(shí),根據(jù)CYP2B6的基因型進(jìn)行個(gè)體化治療,不僅可以提高療效,而且有利于降低心律失常及猝死的風(fēng)險(xiǎn)。除了CYP2B6,CYP2D6的表型對(duì)美沙酮的代謝也有影響,CYP2D6*4攜帶者具有更高的美沙酮血藥濃度,但我國(guó)人群中發(fā)生頻率很低。發(fā)生頻率較高的是CYP2D6*2和CYP2D6*10,兩種基因攜帶者在中國(guó)健康人群中發(fā)生頻率約為14.0%和49.0%,其中CYP2D6*2攜帶者的酶活性正常不影響美沙酮代謝,CYP2D6*10攜帶者酶活性下降導(dǎo)致美沙酮代謝降低。

      使尿液酸化或堿化的藥物會(huì)影響美沙酮的藥動(dòng)學(xué),酸性pH時(shí)機(jī)體清除率增加,堿性pH時(shí)機(jī)體清除率降低。

      從目前遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)果看,CYP3A4、CYP2D6、CYP2B6、P糖蛋白和μ阿片受體的遺傳變異在美沙酮個(gè)體差異中發(fā)揮著較為重要的作用,導(dǎo)致美沙酮反應(yīng)個(gè)體差異的原因是多個(gè)基因共同影響的結(jié)果,在個(gè)體化給藥時(shí)需要考慮多個(gè)基因多種變異情況。

      3.2 有效性

      對(duì)于肝腎功能不全,嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛或其他阿片類藥物難以治療的患者,美沙酮可能是首選的阿片類藥物。

      1982年,Gourlay等首次報(bào)道了單劑量美沙酮在手術(shù)中的應(yīng)用。在接受大型手術(shù)的住院病人中已證實(shí),術(shù)中使用長(zhǎng)效阿片類藥物美沙酮的鎮(zhèn)痛效果要好于重復(fù)劑量的短效阿片類藥物,并可進(jìn)一步減少阿片類藥物的需求[10]。在上腹部切開(kāi)術(shù)患者中(20 mg vs 20 mg嗎啡),美沙酮術(shù)后的阿片類藥物需求量低(12±8 vs 41±14 mg);在復(fù)雜的脊柱手術(shù)中,接受術(shù)中美沙酮(0.2 mg/kg)與舒芬太尼輸注的患者相比,患者術(shù)后阿片類藥物的需求降低了50%;在脊柱融合術(shù)中,與氫嗎啡酮相比,美沙酮(0.2 mg/kg)降低了術(shù)后72 h阿片類藥物的總需求量。在心臟外科手術(shù)中,與芬太尼相比,術(shù)中美沙酮(0.3 mg/kg)降低了術(shù)后72 h阿片類藥物的總需求量。術(shù)后30天的隨訪中,一些次要結(jié)果也顯示了與短期阿片類藥物相比,接受美沙酮治療的患者(當(dāng)量嗎啡)也有明顯改善,術(shù)后30天消耗的阿片類藥物總量明顯減少[9]。美沙酮的最低有效濃度可能因手術(shù)程序而異,范圍為0.1~0.3 mg/kg。Berde等[10]綜述了美沙酮的術(shù)中應(yīng)用,術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn),在接受美沙酮治療的脊柱手術(shù)患者術(shù)后的前3個(gè)月疼痛減輕,阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求較少,咳嗽和運(yùn)動(dòng)引起的背痛評(píng)分降低,對(duì)睡眠的干擾較小;心臟外科手術(shù)患者在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)周疼痛發(fā)作頻率較芬太尼組更低。由于術(shù)后1~3天的患者高疼痛評(píng)分有60%將發(fā)展為慢性術(shù)后痛(術(shù)后至少3個(gè)月的持續(xù)存在的疼痛),所以美沙酮長(zhǎng)達(dá)72 h的持續(xù)鎮(zhèn)痛管理有助于預(yù)防相應(yīng)的術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化。

      在血管閉塞性發(fā)作引起鐮狀細(xì)胞?。⊿CD)兒童和成人疼痛治療中,常用嗎啡作為阿片類鎮(zhèn)痛藥物,但它并非最佳選擇,因?yàn)樵赟CD患者中嗎啡具有更高的清除率和更短的半衰期[11],從而使得鎮(zhèn)痛劑量可能需要增加,嗎啡在SCD中的使用還與急性胸腔綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。以上種種因素導(dǎo)致嗎啡用量可能不足,造成60%~70%的患者會(huì)繼續(xù)遭受劇烈疼痛。而美沙酮在SCD中則可能比嗎啡更有優(yōu)勢(shì),包括起效更快(美沙酮5 min vs嗎啡1.5~2 h)、消除半衰期(右旋美沙酮(48±19)h/左旋美沙酮(34±14)h vs嗎啡2~3 h)和作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。此外,SCD患者有10%~20%腎功能不全,需要有針對(duì)性地調(diào)整嗎啡劑量,然而美沙酮代謝產(chǎn)物為非活性代謝產(chǎn)物,腎功能不全患者無(wú)須調(diào)整劑量。目前常在老年SCD患者中使用美沙酮。

      美沙酮是唯一兼具μ阿片受體激動(dòng)劑和NMDA受體拮抗劑特性的阿片類藥物,使得其可能相對(duì)于其他阿片類藥物具有優(yōu)勢(shì)。但在神經(jīng)痛領(lǐng)域本身,美沙酮的臨床應(yīng)用尚缺乏足夠經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)。盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)基礎(chǔ)還很少,美沙酮已用于不能耐受其他阿片類藥物的癌癥疼痛患者的治療。美沙酮可在姑息患者中使用。

      3.3 安全性

      美沙酮的主要危害是呼吸抑制,其次是全身性低血壓,患者還可發(fā)生呼吸停止、休克、心臟驟停和死亡。美沙酮術(shù)中使用導(dǎo)致呼吸抑制和低氧血癥較普遍,但易于控制[12]。

      美沙酮在高劑量下,或長(zhǎng)期使用以及與其他藥物合用時(shí)(尤其是接受美沙酮維持治療的人中),QT間期延長(zhǎng)和TdP的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。根據(jù)美國(guó)一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)[14],1997—2011年,共有3 331 270例FAERS病例(自愿報(bào)告),其中11 015例涉及鹽酸美沙酮。在與美沙酮有關(guān)的不良事件中,1 646例(14.9%)涉及室性心律不齊或心臟驟停,379例(3.4%)涉及QTc延長(zhǎng)或扭轉(zhuǎn)尖端。2002年之后,室性心律不齊或心臟驟停是與美沙酮相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件。1997年11月—2002年9月,QTc延長(zhǎng)或扭轉(zhuǎn)的平均月度報(bào)告數(shù)量為0.3(95%CI,0.1至0.5),而2002年10月—2011年6月則增加至3.5(CI,2.5至4.8)。在美沙酮相關(guān)的QTc延長(zhǎng)或扭轉(zhuǎn)性扭轉(zhuǎn)發(fā)作中最常被引用的伴隨藥物是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(用于HIV)和苯二氮卓類藥物。在服用美沙酮之前,進(jìn)行心血管篩查是合理且廉價(jià)的。

      美沙酮靜脈和口服給藥可引起血糖降低,且呈劑量依賴性。美沙酮的惡心、便秘和精神錯(cuò)亂比其他阿片類藥物少見(jiàn)。美沙酮通過(guò)非免疫機(jī)制進(jìn)入肥大細(xì)胞并釋放組胺,導(dǎo)致潮紅、瘙癢和蕁麻疹。

      根據(jù)英國(guó)DAP數(shù)據(jù),1964—2020年,靜脈途徑美沙酮導(dǎo)致的不良事件共有38例(所有給藥途徑下的不良事件共1 867例,靜脈途徑占比2.0%),無(wú)致死病例(其余給藥途徑有217例死亡病例,其中184例死亡病例的給藥途徑不明,占據(jù)絕大多數(shù)比例)。靜脈注射途徑下心臟方面的不良事件有5例(占所有給藥途徑不良事件的8.1%),呼吸系統(tǒng)不良事件6例(占所有給藥途徑不良事件的5.4%)。國(guó)外臨床實(shí)踐和不良事件數(shù)據(jù)均證明,盡管存在呼吸抑制、低氧血癥和QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn),但在嚴(yán)格的個(gè)體化給藥管理下,美沙酮靜脈注射并未給患者增加更多不可控的風(fēng)險(xiǎn)。

      4 未來(lái)展望

      由于美沙酮屬于窄窗高變異藥品,應(yīng)予個(gè)體化給藥,但目前國(guó)內(nèi)藥物基因組學(xué)、代謝分析等精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛手段不足,其他管理水平也需要改善,因此國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)美沙酮的注射劑型用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。

      目前國(guó)內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥均不能兼顧快速起效和單劑量持久鎮(zhèn)痛(見(jiàn)表1),因此常用多模式鎮(zhèn)痛,包括持續(xù)靜脈注射、病人自控鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛等手段來(lái)滿足需求。而即使在住院期間接受了良好的鎮(zhèn)痛管理,在離院后,仍有約30%患者在家里存在中到重度的疼痛并干擾睡眠,延緩術(shù)后康復(fù),成為重新入院的重要原因。

      美沙酮因其獨(dú)特的藥理作用和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)可于術(shù)后單藥單劑量快速起效、長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛;但限于國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛領(lǐng)域尚待發(fā)展,目前更好的途徑是篩選其他快速起效、長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛的藥物來(lái)填補(bǔ)該項(xiàng)空白。

      表1 常用阿片類鎮(zhèn)痛藥一次給藥作用持續(xù)時(shí)間(非自控鎮(zhèn)痛給藥)

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