陳 歡 卓文燕(通訊作者) 朱培培

暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院 珠海 519000

·綜述與講座·

動脈硬化易損斑塊標(biāo)志物研究進展

陳 歡 卓文燕(通訊作者) 朱培培

暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院 珠海 519000

動脈粥樣硬化易損斑塊是動脈栓塞的直接原因，是急性缺血性腦卒中與急性冠脈綜合征的主要病理生理基礎(chǔ)。眾多生物標(biāo)志物通過不同機制參與易損斑塊發(fā)生、發(fā)展的不同環(huán)節(jié)，及早對亞臨床動脈粥樣硬化的患者進行易損斑塊的早期識別與干預(yù)，對預(yù)防急性缺血性腦卒中與急性冠脈綜合征具有重要意義。

動脈硬化；易損斑塊；標(biāo)志物

動脈粥樣硬化易損斑塊指有易于發(fā)生血栓傾向，并可能快速進展成為罪犯斑塊的那些粥樣病變，而不僅僅指易破裂斑塊[1]。易損斑塊的特征可歸納為以下幾點：(1)斑塊內(nèi)活動性炎癥浸潤；(2)薄的纖維帽(<65 μm)和大的脂質(zhì)核；(3)內(nèi)皮脫落伴表層血小板聚集；(4)破裂斑塊；(5)嚴(yán)重狹窄(>90%)；(6)淺表鈣化結(jié)節(jié)；(7)黃色斑塊；(8)斑塊內(nèi)出血；(9)內(nèi)皮功能不良；(10)正性重構(gòu)[2]。增加斑塊易損性的因素有免疫炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、脂質(zhì)代謝異常、細(xì)胞凋亡、鈣化、氧化應(yīng)激及血管新生、血流動力學(xué)等，近年來血清標(biāo)志物作為動脈粥樣易損斑塊早期預(yù)警信號的研究證據(jù)不斷增加，本文就近年易損斑塊生物標(biāo)志物的研究進展作一綜述。

1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白(CRP)是炎癥的敏感指標(biāo)之一，大量研究表明，CRP是動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)過程的一個決定因素，炎癥反應(yīng)是斑塊易損性的主要原因，CRP可能通過促進炎癥細(xì)胞向血管壁黏附、促進巨噬細(xì)胞攝取LDL、刺激及促進內(nèi)膜氧化、促進血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖等導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)等途徑，促進易損斑塊形成[3]。既往多項研究顯示，CRP水平升高增加心肌梗死、腦卒中及心血管病死亡的風(fēng)險[4]。但Ridke研究[5]發(fā)現(xiàn)，CRP是動脈粥樣斑塊易損性的標(biāo)志，但并不能作為動脈粥樣硬化程度甚至臨床事件的標(biāo)記物，Kelly等[6]在一項最新的前瞻性研究中，納入697例急性冠脈綜合征患者行PCI術(shù)并隨訪3 a，結(jié)果同樣顯示，伴高表達CRP的急性冠脈綜合征病人中，其CRP水平的升高主要反映導(dǎo)致心血管事件相關(guān)斑塊的不穩(wěn)定性，但在事件本身并不承擔(dān)主要責(zé)任。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是鋅依賴蛋白酶，血管重構(gòu)、血流動力學(xué)變化、損傷、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激能夠誘導(dǎo)MMPs的表達及活化。斑塊纖維帽的主要成分是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，包括膠原纖維和彈性蛋白，MMPs通過啟動膠原降解，攻擊穩(wěn)定、致密的三聯(lián)纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，使之?dāng)嗔殉赡z原片段，從而使斑塊易于破裂[7]。TIMPs是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，生理狀態(tài)下在體內(nèi)通過結(jié)合 MMPs形成非共價的復(fù)合物，目前認(rèn)為，MMPs活性異常表達及 MMPs/TIMPs失衡降解ECM和膠原，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定和斑塊破裂促進AS的發(fā)展[8]。組織學(xué)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶促進斑塊的不穩(wěn)定性及斑塊破裂，但并非所有的MMPs均為易損斑塊標(biāo)志物[9]。Newby[10]研究提出，通過免疫組化檢測，MMPs家族中的MMP-1、MM-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14在損斑塊中高度表達。Heo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，粥樣斑塊潰瘍處表達MMP-2、MMP-9水平顯著升高與斑塊破裂以及斑塊內(nèi)出血密切相關(guān)。Johnson等[12]首先提出MMP-3參與MMP-9活性調(diào)節(jié)。Johnson 等[13]發(fā)現(xiàn)，具有MMP-14高表達及TIMP-3的泡沫細(xì)胞普遍存在于動脈粥樣易損斑塊，而在穩(wěn)定斑塊中不具有此特點。既往被稱為“中性粒細(xì)胞膠原酶”的MMP-8在動脈粥樣斑塊中的作用鮮被提及，最新Lenglet等[14]研究提出，MMP-8參與動脈粥樣斑塊的重構(gòu)過程并促進斑塊破裂。

3 可溶性CD40配體

可溶性CD40配體(sCD40L)是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一。sCD40L在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和血小板等多種細(xì)胞表達。血清sCD40L水平可敏感反映血小板的激活狀態(tài)，同時CD40/CD40L信號系統(tǒng)參與了慢性炎癥性疾病的病理生理過程。sCD40L表達增加，促使血管壁內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，可激活斑塊中細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、MMPs等活性物質(zhì)，削弱纖維帽，使斑塊易于破裂。大量研究表明，sCD40L在易損斑塊的中表達量顯著增加，可反映斑塊的易損性[15]。Wan等[16]發(fā)現(xiàn)，在外周血單核細(xì)胞中高表達的CD40L與動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)，同時提出CD40L在預(yù)測腦動脈粥樣硬化方面比CRP更敏感。既往CD40基因多態(tài)性已被發(fā)現(xiàn)與急性冠脈綜合征相關(guān)，但其余不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系卻未曾報道，Wang等[17]通過PCR及PCR-RFL測序699例急性冠脈綜合征患者，發(fā)現(xiàn)CD40的C與T等位基因與不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)，且C等位基因顯著增加冠脈硬化性破裂斑塊的風(fēng)險。

4 妊娠相關(guān)性血漿蛋白-A

妊娠相關(guān)性血漿蛋白-A(PAPP-A)是一種鋅離子結(jié)合的金屬蛋白酶，促炎細(xì)胞因子、TNF、白介素等可刺激其表達，激活的巨噬細(xì)胞分泌PAPP-A，其通過對胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4(IGFBP-4)的蛋白水解引起IGF-1的釋放及活性增加從而導(dǎo)致纖維帽變薄、斑塊脆性增加和破裂[18]。PAPP-A在易損斑塊內(nèi)可發(fā)揮自分泌和旁分泌作用與細(xì)胞結(jié)合，在破裂和腐蝕的班塊內(nèi)表達增強，而在穩(wěn)定斑塊中極少表達[19]。費玲等[20]研究提示，血清PAPP濃度與斑塊的纖維帽厚度呈負(fù)相關(guān)，與偏心指數(shù)、重構(gòu)指數(shù)、脂核大小呈正相關(guān)，表明PAPP濃度越大，纖維帽越薄，偏心指數(shù)、重構(gòu)指數(shù)、脂質(zhì)核心越大，斑塊越不穩(wěn)定。Bonaca等[21]研究提出，PAPP-A水平可作為心血管病近期及遠(yuǎn)期病死率的指標(biāo)，也可作為復(fù)發(fā)性非ST抬高型心絞痛患者的生物標(biāo)志物，且其與嚴(yán)重復(fù)發(fā)型缺血事件的關(guān)系有別于其他常規(guī)標(biāo)志物。由此提出PAPP-A作為復(fù)發(fā)性缺血事件標(biāo)志物的新觀點。

5 人軟骨糖蛋白-39

人軟骨糖蛋白-39(YKL-40)是一種新發(fā)現(xiàn)的炎性因子。動脈粥樣硬化斑塊是以單核細(xì)胞浸潤和活化的巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)沉積為基礎(chǔ)的[22]。YKL-40可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，而晚期和活化的巨噬細(xì)胞又會分泌大量的YKL-40，促進粥樣斑塊形成[23]。YKL-40能激活p38MAPK，增加人單核細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶家族表達，參與易損斑塊的形成，此外 YKL-40能夠上調(diào)VEGF的表達，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，促進血管新生，提示與易損斑塊有關(guān)[24]。斑塊的不穩(wěn)定和破裂是引發(fā)急性心、腦血管事件的根本原因。宗同巖等[25]提出YKL-40可作為心血管疾病的一個新的標(biāo)志物。Harutyunyan等[26]提出，YKL-40可作為穩(wěn)定型心絞痛患者長期生存率的獨立危險因子。XU等[27]研究發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病中同樣存在YKL-40的表達增加，提示YKL-40同樣可作為腦血管疾病的標(biāo)志物。

6 氧化型低密度脂蛋白

氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)是由低密度脂蛋白經(jīng)過復(fù)雜的氧化修飾形成的，能刺激MMP-1和MMP-9表達，降解ECM，也可觸發(fā)CD40/CD40L，促進斑塊破裂及內(nèi)皮損傷。Sánchez等[28-29]研究提出，Ox-LDL也可通過與巨噬細(xì)胞表面的其他受體如Toll樣受體4(TLR4)、甲酰肽受體2(FPR2)等結(jié)合，促進泡沫細(xì)胞形成，泡沫細(xì)胞凋亡后會造成血管壁脂質(zhì)沉積，形成了脂質(zhì)條紋，進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。已證實的清道夫受體包括：SR-A I、SR-AⅡ、SR-AⅢ、CD36和凝集素樣氧化型LDL受體(LOX-1)[22]。曾穎等[30]利用Ox-LDL對巨噬細(xì)胞進行實驗，結(jié)果顯示Ox-LDL上調(diào)巨噬細(xì)胞CD36的表達，并增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積，LDL雖可與CD36結(jié)合，但不能增加CD36的表達，而HDL與CD36結(jié)合可引起PPAR7的磷酸化，降低巨噬細(xì)胞的CD36的表達。

7 髓過氧化物酶

髓過氧化物酶(meyeloperoxidase，MPO)是一種由中性粒白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的白細(xì)胞酶。炎癥誘導(dǎo)白細(xì)胞的聚集和活化，中性粒細(xì)胞結(jié)合到受損的內(nèi)皮并通過氧化修飾LDL、HDL及促進細(xì)胞內(nèi)的膽固醇積聚和巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而增大富含膽固醇脂的脂核，促進易損斑塊的發(fā)生發(fā)展[31]。Nicholls等[32]研究表明，MPO及其活性氧化物參與動脈粥樣硬化性心血管疾病的所有階段，MPO心血管疾病的一個潛在標(biāo)志物。

8 Ⅰ型膠原羧基末端肽

Ⅰ型膠原羧基末端肽(ICTP)是MMPs依賴性的Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，動脈粥樣硬化斑塊中富含I型膠原蛋白并被巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白(MMPs)降解，破壞動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)，分解生成ICTP。膠原降解促進了不穩(wěn)定斑塊的破裂。ICTP是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的指標(biāo)，目前國內(nèi)外對ICTP與動脈粥樣硬化易損斑塊關(guān)系及其機制研究甚少，但Kato等[33]研究顯示，血清ICTP水平高低與斑塊核心壞死比例及斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，且其血清ICTP來源于動脈粥樣硬化斑塊本身而非來源于骨組織，其升高可提示不易損斑塊的形成。鄧意等[34]研究提示，ICTP水平升高可提示粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，并與MMP-2水平相關(guān)。

9 去整合素-金屬蛋白酶

去整合素-金屬蛋白酶家族(ADAMs)是細(xì)胞膜表面的分泌型糖蛋白，其結(jié)構(gòu)包含金屬蛋白酶區(qū)和去整合素區(qū)，具有蛋白水解、激活炎性因子等作用，目前發(fā)現(xiàn)其家庭成員已有40余種。ADAMs的去整合素區(qū)和金屬蛋白酶區(qū)能將細(xì)胞膜表面黏附分子的胞外功能區(qū)水解、釋放，稱為脫落，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，目前已證實ADAM-10、ADAM-15、ADAM-17在白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞的過程中起到了重要的作用，進而參與血管內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的形成[35]。Musumeci等[36]研究顯示，ADAM-10可通過n-鈣黏著蛋白(N-cadherin)裂解和誘導(dǎo)粥樣斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡，在動脈粥樣易損斑塊中其重要作用，這一研究也證明了細(xì)胞凋亡參與動脈粥樣硬化斑塊的易損性。

10 Toll樣受體、NF-κB及TLR4/NF-κB的信號傳導(dǎo)途徑[37]

Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是一類I型跨膜蛋白，是介導(dǎo)先天免疫和炎性反應(yīng)的主要受體，在動脈粥樣硬化及易損斑塊發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用。TLR通過促進白細(xì)胞浸潤、脂質(zhì)核心的形成、纖維帽變薄、血管新生四種方式增加斑塊的易損指數(shù)[38]。Elsenberg等[39]研究發(fā)現(xiàn)，TLR4在動脈粥樣硬化斑塊中的表達顯著增加，發(fā)現(xiàn)TLR4通過其識別功能產(chǎn)生一系列與動脈粥樣硬化相關(guān)的細(xì)胞因子的合成與釋放。Shao等[40]研究表明，TLR4和TLR3的表達與冠脈疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是心血管風(fēng)險的潛在生物標(biāo)志物。

NF-κB是一種具有基因轉(zhuǎn)錄多向調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。AS早期，炎癥介質(zhì)如TNF和IL-1通過激活NF-κB調(diào)控黏附分子的表達，故認(rèn)為NF-κB激活是AS的始動機制?；罨腘F-κB促進粥樣斑塊形成因子如黏附分子、促炎因子、趨化因子、生長因子等的轉(zhuǎn)錄而參與粥樣斑塊形成過程。Ren等[41]研究提示，相比穩(wěn)定斑塊，NF-κB在不穩(wěn)定斑塊的激活顯著增多，其研究也表明不穩(wěn)定斑塊比穩(wěn)定的斑塊存在更多的炎癥反應(yīng)。

TLR4/NF-κB的信號通路可分為依賴性髓樣分化蛋白88(MyD88)和非依賴性髓樣分化蛋白88(MyD88)，TLR4/NF-κB的信號通路通過炎癥反應(yīng)、免疫MyD88主要介導(dǎo)NF-κB活化和炎性因子產(chǎn)生，使斑塊內(nèi)基質(zhì)合成減少、降解增多，細(xì)胞外基質(zhì)減少、脂質(zhì)池擴大、纖維帽變薄最終導(dǎo)致斑塊易于破裂及血栓形成。另外，樹突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞可識別斑塊內(nèi)TLR4、oxLDL并引起級聯(lián)免疫反應(yīng)，在不穩(wěn)定斑塊的啟動和發(fā)展中其核心作用。TLR4 通過Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域依賴的途徑來促進血管平滑肌細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生減少[42]。TLRs信號可能通過INF誘導(dǎo)連接蛋白(TRIF)或MyD88的活化激活細(xì)胞自噬過程，平滑肌細(xì)胞的自噬可促進纖維帽變薄，使斑塊向不穩(wěn)定的方向發(fā)展[43]。此外，TLR4/NF-κB的信號通路也可通過氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖，并通過NF-κB來調(diào)節(jié)血管壁基因的表達，參與AS的發(fā)生和發(fā)展[44]。

11 清道夫受體

清道夫受體(SR)家族由一系列不連鎖基因編碼的膜蛋白組成，已發(fā)現(xiàn)的清道夫受體有十大類。A類受體包括SR-A，膠原結(jié)構(gòu)樣巨噬細(xì)胞受體(MARCO)和C凝集素樣清道夫受體(SRCL)，均屬于Ⅱ型跨膜蛋白。其中MARCO不參與AS形成過程，而SRCL能結(jié)合ox-LDL，但不能結(jié)合LDL和乙?；疞DL，在AS中的作用尚不明確。B類受體包括SR-BI和CD36，均屬于Ⅲ型跨膜糖蛋白。CD36、A族清道夫受體(SR-AI/Ⅱ)以及D類清道夫受體CD68作為脂蛋白受體介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對ox-LDL進行粘附及吞噬并形成泡沫細(xì)胞，參與粥樣斑塊形成的病理過程[45-46，41]。Fractalkine(FK)是一種CX3C類趨化因子，Li等[47]發(fā)現(xiàn)，CD36可能協(xié)同F(xiàn)K促進動脈粥樣易損斑塊形成。SR-BI作為HDL受體參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運、抑制有害脂蛋白蓄積、促進泡沫細(xì)胞脂質(zhì)流出等多個環(huán)節(jié)在抗動脈粥樣硬化中其重要作用[48]。Tao等[49]提出，SR-BI是通過 Src/PI3K/Rac1通路減少動脈粥樣斑塊的壞死的。

12 微小RNA

microRNAs(miRNAs)是一類生物進化過程中高度保守的、由內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈RNA分子。miRNA s作為一種基因表達的調(diào)控因子，在AS發(fā)生、發(fā)展過程中高度表達，其主要通過血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)激活與損傷過程的信號通路的磷酸化、信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的表型轉(zhuǎn)化、增殖與遷移，在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展的調(diào)控中起重要作用[50-51]。miRNAs對內(nèi)皮細(xì)胞的影響包括損傷修復(fù)、新生血管生成、衰老和凋亡等。平滑肌異常增殖并在動脈內(nèi)膜積聚是動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，研究證實，miRNAs與血管平滑肌的增殖和表型轉(zhuǎn)化的調(diào)控密切相關(guān)。同時，miRNAs通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的信號途徑調(diào)控巨噬細(xì)胞的分化和活力[50]。研究報道，循環(huán)miRNAs是急性心肌梗死的一個新的生物標(biāo)記物，目前已有約20個miRNA被視為AMI的潛在標(biāo)志物[52]。但miRNAs與動脈硬化及易損斑塊關(guān)系及機制的研究還剛剛起步，其作為抗動脈粥樣硬化的作用靶點和作用機制尚待進一步研究。

13 其他

除了以上闡述的12種易損斑塊相關(guān)生物標(biāo)志物外，目前研究發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物還包括：(1)與免疫炎癥相關(guān)：SAA、白細(xì)胞介素系列(IL-6、IL-4、IL-8、IL-12、IL-18等)、IFN-r、PPARs、VCAM-1、TNF-a、ICAM-1、MCP-1、P-選擇素、MIF、Fg等；(2)與脂質(zhì)代謝相關(guān)：lp-PLA2、sPLA-Ⅱ、LOX-1、IGF-1、內(nèi)脂素等；(3)與血栓形成相關(guān)：VEGF、PLGF、Ang-Ⅱ、PF4、纖維蛋白原等；(4)與鈣化相關(guān)：骨橋蛋白、骨保護素等。

在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中，眾多生物標(biāo)志物介導(dǎo)易損斑塊形成，最終導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生，易損斑塊相關(guān)因子的研究與發(fā)現(xiàn)以及血清學(xué)檢測，為易損斑塊的早期診斷以及預(yù)防、治療血栓事件提供了靶點和方法。但是，目前對易損斑塊生物標(biāo)志物的研究仍相當(dāng)有限，其形成的分子機制尚未完全闡明，該領(lǐng)域的研究仍有很大的空間和前景。

14 參考文獻

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(收稿2016-10-15)

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