劉梅軍 許軼洲

●綜 述

心房顫動合并心力衰竭的新型口服抗凝藥物的抗凝治療進展

劉梅軍 許軼洲

心房顫動和心力衰竭相互并存、相互影響，增加卒中風(fēng)險。盡管維生素 K拮抗劑和華法林對于心房顫動卒中的預(yù)防有著明確的療效，但本身的使用也受到很多限制。近年來，先后有 4 種新型口服抗凝藥物（NOACs）投入臨床使用，給心房顫動抗凝治療帶來新的選擇。本文就心房顫動與心力衰竭的關(guān)系、NOACs對心房顫動合并心力衰竭卒中預(yù)防的療效及風(fēng)險作一綜述。

心房顫動 心力衰竭 新型口服抗凝藥物 卒中

心房顫動是最常見的持續(xù)性心律失常，能增加 5倍的卒中風(fēng)險、3 倍的心力衰竭風(fēng)險以及死亡風(fēng)險[1]。心房顫動與心力衰竭密切相關(guān)、相互并存，兩者同時存在增加心房顫動患者卒中/栓塞和死亡風(fēng)險[2]。維生素 K 拮抗劑和華法林是目前最常用的口服抗凝藥物，能有效地減少心房顫動缺血性卒中/栓塞風(fēng)險及其病死率。盡管療效明確，但自身的缺點限制了華法林在臨床上的進一步使用。近年來先后有 4 種新型口服抗凝藥物（NOACs）投入臨床使用，給心房顫動抗凝帶來了新的選擇[3-4]。因此，本文就 NOACs對心房顫動合并心力衰竭患者卒中預(yù)防的療效、選擇及其風(fēng)險作一綜述。

1 心房顫動與心力衰竭的關(guān)系

心房顫動和心力衰竭相互并存、相互影響，兩者有著相似的風(fēng)險因素，如：高血壓、吸煙、肥胖、高齡、心臟瓣膜疾病、既往缺血性心臟病和糖尿病等[5-6]。

心房顫動時心房收縮功能的缺失導(dǎo)致心室充盈減少，引起心輸出量的減少；心房顫動時快速心室率導(dǎo)致左心室功能紊亂，引起心動過速性心肌?。恍牧λソ邥r左心衰竭導(dǎo)致左心房壓以及后負荷增高，引起左心房牽拉和纖維化，導(dǎo)致電傳導(dǎo)異常，引發(fā)心房顫動；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可直接導(dǎo)致心律失常的發(fā)生；此外，心力衰竭患者鈣離子代謝異常也可引發(fā)心律失常[5]。

心力衰竭分為收縮性和舒張性心力衰竭，其中收縮性心力衰竭顯著增加心房顫動發(fā)生風(fēng)險[6]。研究發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFnEF）患者心房顫動發(fā)生風(fēng)險較射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（HFrEF）患者更高，部分是因為 HFnEF 患者具有更高的心房顫動危險因素，如高血壓、肥胖等[7]，但兩者栓塞發(fā)生率是一樣的，并且栓塞發(fā)生風(fēng)險并不總是與心力衰竭程度相一致[8]。因此說明是心力衰竭本身而不是心力衰竭類型或程度增加卒中風(fēng)險。

2 心房顫動卒中和出血風(fēng)險的評估

CHADS2 評分系統(tǒng)是目前最常用的卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)，然而該評分系統(tǒng)有幾個限制，比如把相當(dāng)部分患者歸為中度風(fēng)險患者，不確定這類患者是否需要抗血小板或抗凝治療。更為重要的是，CHADS2 評分忽略了幾個潛在的栓塞風(fēng)險因素[9]。CHADS2 評分為 0 的患者每年栓塞發(fā)生率仍有 1.5%，從而說明即使 CHADS2 評分為 0 仍可能不是真正的低風(fēng)險[10]。CHA2DS2-VASc 系統(tǒng)是目前最新的臨床卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)，相比 CHADS2系統(tǒng)增加了 4 個因素：女性、年齡 65～74 歲、血管疾病和卒中[9]。越來越多的研究表明，CHA2DS2-VASc 評分為 0才是真正的低風(fēng)險[11]。歐 洲 最 新 心房顫 動指 南 推薦CHA2DS2-VASc 評分用來評估非瓣膜性心臟病患者的卒中風(fēng)險，特別是真正的低卒中風(fēng)險患者[9]。

盡管口服抗凝藥物對心房顫動卒中預(yù)防有著明確的療效，但同時應(yīng)仔細考慮抗凝藥物帶來的相關(guān)出血風(fēng)險。2010 首次提出 HAS-BLED 出血風(fēng)險 評分系統(tǒng)[11]，HAS-BLED≥3 分表明患者有大出血風(fēng)險。研究證明HAS-BLED 評分系統(tǒng)在預(yù)測大出血方面較其他評分系統(tǒng)（比如 ATRIA）表現(xiàn)得更好，同時也是心房顫動和非心房顫動患者顱內(nèi)出血的唯一出血風(fēng)險評分系統(tǒng)[12]。歐洲和加拿大心房顫動指南[11-12]推薦 HAS-BLED 評分用于心房顫動患者抗凝相關(guān)的大出血風(fēng)險評估。

3 心房顫動合并心力衰竭的口服抗凝藥物

3.1 維生素 K 拮抗劑和華法林 維生素 K 拮抗劑和華法林是預(yù)防心房顫動卒中最常用的口服抗凝藥物，可減少 40%～80%的栓塞性卒中風(fēng)險及近 30%的病死率[13]。盡管華法林對預(yù)防心房顫動卒中有著明確的療效，但自身也有很多的限制，比如：起效慢和失效慢，治療窗窄，易與食物和藥物反應(yīng)，需要頻繁的凝血功能監(jiān)測以調(diào)整國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。此外，華法林也能成倍增加顱內(nèi)出血風(fēng)險以及增加高達 66%的顱外出血風(fēng)險[6]。近年來先后有 4 種 NOACs 投入臨床使用，相比華法林有著許多優(yōu)點，比如起效快、失效快、治療窗寬、不需要常規(guī)凝血功能監(jiān)測、較少的食物和藥物反應(yīng)以及更一致的抗凝效果、無需橋接等[3-4]。

3.2 NOACs

3.2.1 達比加群 達比加群是一種口服、強效的凝血酶直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 RE-LY 試驗[14]，這是一個隨機雙盲雙模擬試驗，一共納入了 18 113 例患者，其中近 32%的研究對象患有心力衰竭（心力衰竭被定義為左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%或心功能Ⅱ級或過去 6 個月內(nèi)具有較明顯的心力衰竭癥狀）。在試驗中患者被隨機分配到 3 組：達比加群組（110mg/150mg，2 次/d）和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示：在預(yù)防心房顫動卒中和全身性栓塞方面，達比加群（110mg，2 次/d）不劣于華法林，達比加群（150mg，2 次/d）優(yōu)于華法林；在大出血方面，達比加群（110mg，2 次/d）低于華法林，而達比加群（150mg，2 次/ d）類似于華法林。

心力衰竭亞組分析結(jié)果[15]顯示，達比加群在預(yù)防心房顫動卒中或全身性栓塞方面的療效以及安全性與RE-LY 試驗結(jié)果是一致的，與心力衰竭無關(guān)。此外，Lauffenburger 等[16]模擬了達比加群在“真實臨床實踐環(huán)境”中的應(yīng)用，研究結(jié)果表明達比加群對心房顫動卒中和全身性栓塞方面的療效不劣于華法林（HR：0.88；95% CI：0.75～1.03），而大出血概率與華法林相似（HR：0.97；95%CI：0.84～1.11）。

3.2.2 利伐沙班 利伐沙班是 Xa 因子直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 ROCKET-AF 臨床試驗[17]，這是一個隨機 雙盲試驗 ，一共納入了 14 246 例患者，其中近 62%的研究人群患有心力衰竭（心力衰竭被定義為 LVEF≤35%或具有心力衰竭癥狀）。在試驗中患者被隨機分配到利伐沙班（20mg/15mg，1 次/d）和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示：利伐沙班（20mg，1 次/d）在預(yù)防非瓣膜性心房顫動卒中或全身性栓塞方面不劣于華法林，利伐沙班（20mg，1 次/d）的大出血和臨床相關(guān)性非大出血概率與華法林是相似的。

心力衰竭亞組分析結(jié)果[18]顯示，利伐沙班在預(yù)防心房顫動卒中方面的療效和安全性與 ROCKET-AF 臨床試驗結(jié)果是一致的，與心力衰竭無關(guān)。此外，Laliberté等[19]模擬了利伐沙班在“真實臨床實踐環(huán)境”中的應(yīng)用，研究結(jié)果表明利伐沙班在卒中、全身性栓塞、大出血、顱內(nèi)出血和胃腸道出血概率方面與華法林沒有顯著的差異，同時利伐沙班能顯著減少靜脈血栓栓塞以及表現(xiàn)出明顯更好的治療持久性。

3.2.3 阿哌沙班 阿哌沙班是 Xa 因子直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 ARISTOTLE 試驗[20]，這是一個隨機雙盲試驗，一共納入了 18 201 例患者，其中近 35%的患者有心力衰竭（心力衰竭被定義為 LVEF≤40%或 3 個月內(nèi)有心力衰竭癥狀）。在實驗中患者被隨機分配到兩組：阿哌沙班（5mg，2次/d）組和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示：在預(yù)防心房顫動卒中或全身性栓塞方面，阿哌沙班優(yōu)于華法林，并且表現(xiàn)出明顯更低的大出血概率。此外，Mcmurray等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF 患者與 HFrEF 患者的栓塞發(fā)生概率沒有明顯的差異，阿哌沙班對心房顫動卒中和全身性栓塞的預(yù)防效果與 ARISTOTLE 結(jié)果是一致的。

3.2.4 依度沙班 依度沙班是 Xa 因子直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗[22]，這是一個隨機雙盲雙模擬試驗，共納入 21 105 例患者，其中近 57%的患者患有心力衰竭。在試驗中患者被隨機分配到 3組：依度沙班（30/60mg，1 次/d）和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示在預(yù)防心房顫動卒中和全身性栓塞方面，兩種劑量的依度沙班均不劣于華法林，甚至依度沙班（60mg，1次/d）比華法林更為有效；在大出血風(fēng)險方面，兩種劑量依度沙班均明顯低于華法林。

Blann 等[23]模擬了依度沙班在“真實臨床實踐環(huán)境”中的凈臨床獲益（NCB）研究，研究結(jié)果顯示：在所有CHADS2 和 CHA2DS2-VASC 評分中，相比未接受依度沙班治療的患者，接受依度沙班治療的患者具有更好的NCB；在 CHADS2≥2 和 CHA2DS2-VASC≥2 時，兩種劑量的依度沙班相比華法林均有更好的 NCB，且 60mg依度沙班較 30mg 依度沙班具有更好的 NCB。

雖然目前沒有直接的隨機對照試驗用于比較各種NOACs在心房顫動合并心力衰竭患者中的療效和安全性，但以上研究均納入了大量的心力衰竭患者且藥物的療效并未減弱，因此可以認為 NOACs可用于心房顫動合并心力衰竭患者的卒中預(yù)防。4個大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗的心力衰竭亞組分析結(jié)果[24]顯示，在心房顫動合并心力衰竭患者中，NOACs顯著降低 14%的全身性栓塞風(fēng)險，23%的大出血風(fēng)險和 45%的顱內(nèi)出血風(fēng)險。另外，Xiong 等[25]進行的薈萃分析結(jié)果顯示，在心房顫動合并心力衰竭患者中，單/高劑量 NOACs 相比華法林能顯著減少 14%的栓塞和卒中風(fēng)險，24%的大出血風(fēng)險；低劑量 NOACs的卒中/栓塞和大出血風(fēng)險與華法林相似。心房顫動合并心力衰竭患者與無心力衰竭患者相比，兩者的大出血、卒中或栓塞發(fā)生率相似，但前者的顱內(nèi)出血概率更低。綜上所述，基于目前資料可以認為 NOACs可用于心房顫動合并心力衰竭患者。

4 藥物選擇及用藥風(fēng)險

對 4 個大型Ⅲ期臨床試驗[14，17，20，22]所得結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，NOACs不僅在預(yù)防心房顫動卒中和全身性栓塞方面不劣于華法林，而且具有更好的臨床出血特征，特別是除達比加群（150mg，2 次/d）外其余 3 種 NOACs 都具有更低的顱內(nèi)出血風(fēng)險。歐洲醫(yī)學(xué)會指南[4]推薦對于心房顫動卒中預(yù)防的最佳選擇是 NOACs，而美國指南[3]推薦對于華法林難以將 INR 維持在目標(biāo)水平的患者首選NOACs。然而，雖然 NOACs相比華法林有著明顯的優(yōu)勢，但對于一些臨床情況，華法林仍然是心房顫動患者抗凝治療的首選，比如機械性心臟瓣膜病患者、中度-重度腎 功 能不 全患 者 等[3，26]。因 此， 臨 床醫(yī) 師 在 使 用NOACs時應(yīng)該結(jié)合患者的病情等因素綜合考慮用藥。

由于缺乏頭對頭的臨床試驗數(shù)據(jù)，各種 NOACs之間的選擇應(yīng)該綜合考慮患者的卒中風(fēng)險、大出血風(fēng)險、腎功能、并發(fā)癥、藥物依從性和耐受性等。比如，對于高缺血性卒中風(fēng)險和低出血風(fēng)險患者，應(yīng)該選擇達比加群（150mg，2 次/d）為宜，這是唯一一個被證明在治療心房顫動卒中方面顯著優(yōu)于華法林的藥物；相反，對于高出血風(fēng)險（(HAS-BLED≥3)）患者，應(yīng)該選擇阿哌沙班和達比加群（110mg，2 次/d）。對于有胃腸道出血史或新發(fā)胃腸道出血以及有引發(fā)該病情的高風(fēng)險疾?。ㄈ缁顒有韵詽儾。┗颊?，阿哌沙班可能是最好的選擇。而對于合并腎功能不全的患者，阿哌沙班可能具有更好的臨床獲益，因為阿哌沙班的腎臟排泄率最低。此外，鑒于患者多重用藥和依從性問題，利伐沙班可能更好地提高患者依從性[26]。綜上所述，雖然沒有直接比較的平行試驗，但基于對藥物特性以及Ⅲ期臨床試驗結(jié)果的分析，以上幾點建議仍有實際的臨床指導(dǎo)意義。然而，沒有特定的抗凝藥物屬于某種具體的臨床情況，臨床醫(yī)師在制定治療方案時應(yīng)具體、綜合考慮患者的臨床特征、疾病病情等因素。

盡管NOACs用于心房顫動合并心力衰竭患者的療效明確，但同時自身的臨床使用也面臨著一些風(fēng)險。第一，缺乏特定有效的逆轉(zhuǎn)劑。但是根據(jù) 4個大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每種 NOACs的大出血概率至少與華法林是一樣的，但有更低的顱內(nèi)出血和致命性出血概率，因此無需過度擔(dān)心 NOACs因缺少逆轉(zhuǎn)劑導(dǎo)致的大出血風(fēng)險會比華法林所導(dǎo)致的大出血風(fēng)險高[14，17，20，22，27]。第二，NOACs具有更短的半衰期以及不需要凝血功能監(jiān)測，患者的依從性將面臨極大的風(fēng)險，因此必須堅持隨訪以提高患者的藥物依從性和治療持續(xù)性。第三，因為NOACs不需要監(jiān)測凝血功能，無法確定藥物的抗凝效果，因此不能給不同患者提供最佳的抗凝劑量方案。更為重要的是，藥物的凝血功能監(jiān)測是非常困難的，因為藥物的血漿水平會受到不同臨床特征的影響，比如年齡、腎功能等[27]。

目前現(xiàn)有的證據(jù)表明，NOACs可用于心房顫動合并心力衰竭患者，但臨床使用時應(yīng)結(jié)合患者的不同臨床特征綜合考慮用藥方案。

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2016-07-31）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-1191

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（劉梅軍）；杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科（許軼洲）

許軼洲，E-mail：qqyzxu@hotmail.com