孫亞薇，白志超，朱秋雨，常玉梅

腫瘤壞死因子β及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

孫亞薇，白志超，朱秋雨，常玉梅

腫瘤壞死因子（TNF）超家族由 19 個(gè)成員組成，多數(shù)成員與相應(yīng)受體結(jié)合為三聚體形式激活下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而參與一系列炎癥和免疫反應(yīng)。在腫瘤壞死因子超家族成員中，研究最為深入和廣泛的是腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNFα），它與強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、急性肝炎等疾病的發(fā)生具有重要關(guān)系[1-2]。腫瘤壞死因子 β（tumor necrosis factor β，TNFβ）是腫瘤壞死因子超家族的另一重要成員，可以膜結(jié)合形式（LTα1β2）或者游離形式（LTα3）存在[3]。和 TNFα 相似，游離形式的 TNFβ（LTα3）通過與腫瘤壞死因子 I 型受體（tumor necrosis factor receptor I，TNFRl）和腫瘤壞死因子 II 型受體（tumor necrosis factor receptor II，TNFR2）結(jié)合從而介導(dǎo)大部分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其激活后和TNFα 有某些共同的生物活性，其中最主要的是激活經(jīng)典和非經(jīng)典的 NF-κB 級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[4]。TNFβ 有廣泛的生物活性，從調(diào)控二級(jí)淋巴器官的發(fā)育到調(diào)節(jié)對(duì)于特定微生物的免疫反應(yīng)等過程都發(fā)揮了重要作用[5]。TNFβ 主要表達(dá)在CD4+I 型 T 輔助細(xì)胞（T helper cell 1，TH1）、CD8+細(xì)胞、NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。它在免疫系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)展和功能方面有特殊作用，尤其是在淋巴器官的發(fā)展，淋巴微環(huán)境的維持，宿主防御以及炎癥方面有著非常重要的作用[6]。然而，許多證據(jù)指出這些作用來自基因缺陷小鼠，與人類本身 TNFβ 的相關(guān)性并不是十分明確。而且，這些動(dòng)物模型使得確定 TNFβ 在以上這些系統(tǒng)中發(fā)揮的作用變得比較困難。這是由于 TNFβ 基因與 TNFα 基因、LTβ 基因密切相關(guān)聯(lián)，并且靶向 TNFβ 基因可以導(dǎo)致旁系基因的損害[7]。而且，TNFβ 可以在一定程度上控制 TNFα 的表達(dá)，TNFβ 的缺失可以干擾 TNFα 的產(chǎn)生。同一種細(xì)胞類型可同時(shí)表達(dá) TNFα 和 TNFβ，敲除兩種細(xì)胞因子中任何一種基因的小鼠都可以表現(xiàn)出不同的表型特征，表明這兩種細(xì)胞因子有著相似但又不同的功能。

1 腫瘤壞死因子 β 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

人的 TNFβ 位于 6 號(hào)染色體短臂 2 區(qū) 1 帶，TNFβ以形成同源三聚體的形式和其受體結(jié)合，引發(fā)膜上受體的三聚化，進(jìn)而引發(fā)下游一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活。TNFβ 三聚體結(jié)合到其受體的胞外區(qū)后，腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡蛋白（tumor necrosis factor receptor associated death protein，TRADD）通過自身 C 端死亡結(jié)構(gòu)域和 TNFRI 的死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成 TNFRI/TRADD 復(fù)合體，隨后激活 Fas 相關(guān)死亡蛋白（Fas associated death protein，F(xiàn)ADD），然后通過其死亡結(jié)構(gòu)域和 Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白樣白介素 1β 轉(zhuǎn)化酶（Fas associated death domain protein like interleukin 1β converting enzyme，F(xiàn)LICE）的死亡結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，進(jìn)而激活下游的 caspase-3 和 caspase-9，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)激活的 FLICE 能直接促使細(xì)胞色素 C 從線粒體釋放到胞質(zhì)，引發(fā) caspase 活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在腫瘤壞死因子與其受體結(jié)合激活下游信號(hào)通路過程中，受體相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）和 TRADD 通過各自的死亡結(jié)構(gòu)域相互連接，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死或者凋亡[8]。

2 腫瘤壞死因子 β 所致疾病

2.1 腫瘤壞死因子 β 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

許多研究表明，TNFα 在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均發(fā)揮了重要作用，有文獻(xiàn)表明有幾種不同類型腫瘤細(xì)胞組成型表達(dá) TNFα，其中包括卵巢癌、乳腺癌等[9]。TNFα 在多種肺部疾病中也起到了很重要的作用，例如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、急性肺損傷以及急性呼吸窘迫綜合征等都有 TNFα 參與[10]。TNFα 還參與了自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。眼葡萄膜炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及克羅恩病的發(fā)生與多種腫瘤壞死因子超家族成員或者其受體的功能紊亂相關(guān)聯(lián)[11]，阻斷 TNFα 對(duì)于治療骨關(guān)節(jié)炎以及克羅恩病都有顯著效果。但關(guān)于 TNFβ 的研究則較少，近年研究發(fā)現(xiàn)它可能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。RA 是一類以關(guān)節(jié)損傷為主要特征的慢性免疫性疾病，TNFα 在改善 RA的過程中發(fā)揮了重要作用，阻斷 TNFα 對(duì)于治療 RA 病人非常有效[12]。然而，相當(dāng)一部分病人對(duì)于抗 TNFα 治療并不敏感并且出現(xiàn)了抵抗[13]。有報(bào)道，其他細(xì)胞因子參與到了 RA 的發(fā)生和發(fā)展，這可能導(dǎo)致了患者對(duì)于抗 TNFα 治療的不敏感。通過對(duì) RA 病人的樣本進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、RT-PCR以及免疫組化分析得出 TNFβ 可能參與到了 RA 的發(fā)生發(fā)展過程中。報(bào)道發(fā)現(xiàn)，和骨性關(guān)節(jié)炎對(duì)照組相比，RA 病人血清和關(guān)節(jié)滑膜組織中的 TNFβ 水平顯著升高[14-15]，并且單純用特異性 TNFα 阻斷劑英夫利昔治療 RA 病人未見明顯的臨床療效，后續(xù)對(duì)同一病人應(yīng)用 TNFR2-Fc 融合蛋白伊納西普治療，同時(shí)阻斷 TNFα 和 TNFβ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其病情有所緩解，這進(jìn)一步表明了 TNFβ 和 RA 的關(guān)聯(lián)性[16]。近來，Calmon-Hamaty 等[17]證明了在刺激 RA 發(fā)病的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞增生過程中，TNFβ 和 TNFα 幾乎發(fā)揮了同樣重要的作用。用伊納西普抑制兩者的作用后，刺激指數(shù)均明顯下降。另外，TNFβ 可以使 MAPK 下游信號(hào)通路中的 ERK、p38 發(fā)生磷酸化而激活，從而引起下游信號(hào)通路的激活，并最終導(dǎo)致了 RA 的發(fā)生。

2.2 腫瘤壞死因子 β 與移植物抗宿主病的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)，TNFβ 還參與了移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）的發(fā)生和發(fā)展，所謂移植物抗宿主病，是由于移植物組織中的免疫活性細(xì)胞與組織不相融性抗原受者組織之間發(fā)生的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致受者皮膚、肝臟和消化道細(xì)胞壞死，嚴(yán)重者可引起廣泛的腸道黏膜和皮膚脫落，對(duì)真菌和細(xì)菌感染的易感性增高，從而發(fā)生致命性感染。GVHD 是骨髓移植的主要障礙，也是骨髓移植后主要并發(fā)癥和死亡原因。2010年，Markey 等[18]發(fā)現(xiàn)可溶性的 TNFβ 在 GVHD 的過程中是不可或缺的分子。他們的研究發(fā)現(xiàn)在 TNFα 缺失的情況下，TNFR-Fc 嵌合受體仍可以對(duì) GVHD 有一定的保護(hù)作用，說明在 GVHD 的發(fā)生過程中，還有其他細(xì)胞因子在發(fā)揮著作用。將 TNFβ 敲除的 B6 鼠的骨髓移植到 BALB/c 小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)移植TNFβ 敲除鼠的實(shí)驗(yàn)組存活率更高，發(fā)生 GVHD 的機(jī)率大大降低，這提示供者來源的細(xì)胞產(chǎn)生的 TNFβ 是 GVHD發(fā)生的重要原因之一。Chiang 等[19]發(fā)現(xiàn)在 GVHD 的異體基因移植模型中，TNFβ 上調(diào)激活人類供者的淋巴細(xì)胞，并且靶向敲除這些供者細(xì)胞能夠改善 GVHD 的發(fā)生情況。MLTA3698A 是一個(gè)能夠特異性中和可溶性和膜結(jié)合型TNFβ 的單克隆抗體，在體外可以發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cellularcytotoxicity，ADCC）。利用 GVHD 的人源化 SCID（Hu-SCID）小鼠模型，MLTA3698A 特異性清除了供者 TNFβ 陽性表達(dá)的 T、B 淋巴細(xì)胞，從而延長了小鼠的生存期。這些研究為免疫性疾病如 GVHD 甚至是自身免疫性疾病的治療都提供了一些依據(jù)。

2.3 腫瘤壞死因子 β 與其他疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系

有研究表明，TNFβ 通過 TNFR 介導(dǎo)了派爾集合淋巴結(jié)的形成[20]，其依據(jù)是 TNFR-/- 小鼠的派爾集合淋巴結(jié)完全缺乏或者不正常，而 TNFα-/- 的小鼠卻有正常的派爾集合淋巴結(jié)[21]。有些文獻(xiàn)表明，TNFβ 在對(duì)抗特定感染方面起到了一定的宿主防御作用，比如 TNFβ 缺陷的小鼠對(duì)金黃色葡萄球菌高度易感[22]。Pamir 等[23]分別用高脂肪高糖飲食飼喂野生型小鼠和 TNFβ-/- 小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 13 周的高脂肪高糖飲食后，和野生型小鼠相比，TNFβ-/- 小鼠體重降低 20%，并且糖耐量提高，表明野生型小鼠中 TNFβ可能參與損害糖代謝過程。Zhang 等[24]研究表明 TNFα 和TNFβ 的過度表達(dá)分別導(dǎo)致了急性心肌梗死后的早期和晚期的心臟功能紊亂，并且TNFα 和 TNFβ 介導(dǎo)的這種心肌梗死后心臟功能紊亂均是通過 TNFR1 來發(fā)揮作用，而TNFR2 的激活則具有心肌保護(hù)作用。Veiga-Parga 等[25]發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒 1 感染眼部可導(dǎo)致基質(zhì)角膜炎的發(fā)生，TNFβ在這種角膜炎的發(fā)生中起到了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，感染后48 h，TNFβ 轉(zhuǎn)錄水平顯著提高。利用角膜的基質(zhì)成纖維細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) TNFβ 通過激活細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)炎癥的發(fā)生。提前用抗 TNFβ 單克隆抗體中和小鼠的TNFβ 顯著減輕了角膜損害。

3 腫瘤壞死因子抑制劑研究現(xiàn)狀

3.1 大分子抑制劑

目前為止，已有三種針對(duì)腫瘤壞死因子的大分子抑制劑被美國 FDA 批準(zhǔn)上市，其中，英夫利昔單抗是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的抗 TNFα 的藥物，自 1998年首次應(yīng)用于臨床以來，已經(jīng)成為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的首選藥物。另外，還有一些抗 TNFα 的單克隆抗體，如 2003年批準(zhǔn)上市的阿達(dá)木單抗，以及 2009年上市的戈利木單抗等。然而，這些大分子抑制劑出現(xiàn)了許多不良反應(yīng)，如惡性腫瘤，細(xì)菌、病毒和真菌引發(fā)的感染，藥物的免疫反應(yīng)，皮膚的過敏反應(yīng)等。隨著腫瘤壞死因子大分子抑制劑出現(xiàn)的這些不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，研究開始聚焦于靶向腫瘤壞死因子信號(hào)通路的小分子化合物。它們具有一些潛在的優(yōu)勢(shì)，如減少免疫抑制、提高組織穿透力、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低等。

3.2 小分子抑制劑

除了上述的大分子抑制劑外，目前，也有一些針對(duì)腫瘤壞死因子下游信號(hào)通路中某些分子的小分子抑制劑的研究，例如在 RA 的治療過程中，有一種稱為緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARDs）的小分子二線藥物，由于其分子靶點(diǎn)和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制還不清楚，很多研究便轉(zhuǎn)到靶向特異性信號(hào)通路或擾亂細(xì)胞激活機(jī)制的小分子抑制劑（small molecular inhibitors，SMIs）上來[26]，如 p38 抑制劑便是靶向特異性信號(hào)通路的一種小分子抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)缺乏 p38γ 和 p38δ 的復(fù)合物顯著地降低了膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和炎癥分子前體的表達(dá)，這些炎癥分子包括白細(xì)胞介素-1 和 TNFα 等，然而這也只是發(fā)揮了中介的抑制效果，并未從根本上抑制這些炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[27]。有大量積累研究指出在 p38 的所有同型異構(gòu)體中，p38α 可能是最重要的炎癥應(yīng)答因子。許多有效的具有抗炎活性的p38α 抑制劑被開發(fā)出來，并且其中至少有 22 種已經(jīng)進(jìn)入了 I/II 期臨床試驗(yàn)用于自身免疫性疾病的治療。然而由于極其有限的臨床效果和潛在的毒副作用，例如肝毒性、嚴(yán)重感染的發(fā)生、胃腸功能紊亂以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等，使得這些藥物未進(jìn)入到 III 期臨床試驗(yàn)便宣告終止[28-31]。雖然 p38 抑制劑在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的過程中以失敗告終，但它們?cè)谥委熎渌膊r(shí)卻有比較好的醫(yī)學(xué)價(jià)值。

在導(dǎo)致 MAPK 和 NF-κB 信號(hào)通路激活的前體炎癥分子中，JAKs 家族成員，包括 JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2[32]發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。托法替尼是靶向特異性信號(hào)通路小分子抑制劑的又一個(gè)代表，它是靶向 JAKs 家族的一種特異性小分子抑制劑。托法替尼能顯著地改善 RA 病人的癥狀而且能夠提高病人的生理功能[33]。2012年11月6日，美國食品和藥物管理局（FDA）通過危險(xiǎn)評(píng)估和減輕策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS）批準(zhǔn)了 JAK 抑制劑托法替尼用于治療成人活動(dòng)期以及對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不佳的中至重度 RA 患者，但其特異性比較差，不良反應(yīng)仍然較大。

近些年來尋找更安全和有效的小分子抑制劑的工作依舊繼續(xù)，小分子抑制劑的潛在靶分子也逐漸被報(bào)道出來。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選結(jié)合藥物設(shè)計(jì)的方法，發(fā)現(xiàn)一個(gè)小分子化合物—— (E)-4-(2-(4-chloro-3-nitrophenyl)，其能夠和 TNFα 直接結(jié)合，而且能抑制 TNFα 下游信號(hào)通路的激活[34]。還有一種 TNFα 轉(zhuǎn)化酶（TNFα converting enzyme，TACE）的藥物，它是一種鋅依賴的特異性基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），能夠?qū)⒛そY(jié)合型的腫瘤壞死因子剪切變?yōu)橛坞x狀態(tài)。轉(zhuǎn)錄后，腫瘤壞死因子先被翻譯成一個(gè)前體蛋白，此蛋白含有一段較長的信號(hào)肽序列，幫助其固定在細(xì)胞外側(cè)膜上。在發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，TACE 行使其切割功能產(chǎn)生可溶型腫瘤壞死因子。馬馬司他是廣譜的 TACE 和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，能夠抑制脂多糖介導(dǎo)的可溶型腫瘤壞死因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制作用。然而膜結(jié)合型腫瘤壞死因子在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中也有重要作用，故而單一靶向抑制 TACE 的藥物也有其局限性。

4 結(jié)束語

研究人員曾認(rèn)為 TNFβ 的作用次于 TNFα，因此與其有關(guān)的研究非常少，然而近年來很多研究都證明了 TNFβ在許多疾病的發(fā)生中都有很重要的作用。目前只有很少一部分抑制 TNFα 作用的受體樣大分子藥物在抑制 TNFα 的同時(shí)也能夠抑制 TNFβ 的作用，例如伊納西普，它是由人IgGl 的 Fc 段和 TNFR2 胞外部分二聚體組成的一個(gè)融合蛋白，能夠同時(shí)抑制兩者的功能。雖然大分子藥物具有某些明顯的優(yōu)勢(shì)，比如臨床療效明顯、半衰期長、靶向性強(qiáng)等，然而亦有很多難以改進(jìn)的缺點(diǎn)，經(jīng)常有文獻(xiàn)報(bào)道這些大分子藥物由于免疫原性強(qiáng)導(dǎo)致機(jī)體免疫損害，另外還可導(dǎo)致感染、腫瘤等，其中不良反應(yīng)發(fā)生率最高的表現(xiàn)為感染。Raychaudhuri 等[35]發(fā)現(xiàn)，感染率升高與這些大分子抑制劑的應(yīng)用密切相關(guān)。另外，感染的類型多種多樣，例如球孢子菌病、機(jī)會(huì)感染以及結(jié)核病等。因此，研發(fā)特異性針對(duì) TNFβ的小分子抑制劑變得十分重要。

在臨床使用中，各類腫瘤壞死因子的小分子抑制劑對(duì)RA 以及其他慢性炎癥反應(yīng)性疾病表現(xiàn)出了較好的應(yīng)用前景，功能方面也有很多差異，因此希望研制出更加安全并且有效的腫瘤壞死因子抑制劑，同時(shí)擴(kuò)展藥物的適應(yīng)證也是研究的重點(diǎn)。

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中國人民解放軍第二五二醫(yī)院院管課題科研基金（2013252yy59）

071000 保定，解放軍二五二醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室

常玉梅，Email：centerlab252@163.com

2017-06-05