HIV-1整合酶抑制劑研究進展

艾滋病，又稱獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的全身性免疫系統(tǒng)嚴重損壞為特征的傳染性疾病。自 1981年美國報道首例艾滋病病例以來[1]，其不斷向世界各地蔓延并在全球范圍內(nèi)肆虐流行，給人類的生命健康和社會發(fā)展造成了十分嚴重的危害，已引起各國政府和社會的普遍關注。我國整體上屬于 HIV 低流行國家，但局部地區(qū)呈高發(fā)流行[2-3]。截至 2015年 10月底，全國報告存活的艾滋病病毒感染者和病人共57.5 萬例，死亡 17.7 萬人。

1 HIV 病原學和流行病學

1.1 HIV 的病原學

1983年，法國巴斯德研究所科學家 Lue Mont Lagnier等首先發(fā)現(xiàn)艾滋病是由一種被稱為 HIV 的病毒所引起的[4-5]。次年，這一研究結(jié)果被美國科學家 Gallo 等證實[6-9]。

HIV 屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬[10]，為單股正鏈 RNA病毒。該病毒呈球形，直徑為 100～120 nm，內(nèi)含兩個單鏈病毒 RNA 基因組和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶。病毒外層囊膜系雙層脂質(zhì)膜，嵌有 gp120 和 gp41 兩種糖蛋白。囊膜內(nèi)層為 p17 蛋白構(gòu)成的殼，其內(nèi)還有核心蛋白 p24 包裹的 RNA，如圖 1 所示[11]。

圖1 HIV 病毒結(jié)構(gòu)示意圖

1.2 HIV 的生命周期

HIV 病毒自身不能復制，必須侵入宿主細胞后才能進行復制。HIV 在血液中的半衰期小于 6 h，但進入細胞內(nèi)每天產(chǎn)生 1010～1012病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。HIV 的復制過程分為 7 個步驟[12]：首先是病毒對宿主細胞的依附，進攻宿主細胞；HIV 選擇性地感染人體免疫系統(tǒng)中帶有 CD4 受體的細胞，如淋巴細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞等（這是由于病毒表面糖蛋白 gpl20 和 gp4l 能特異性識別細胞表面的 CD4 受體）；然后病毒表面的糖蛋白發(fā)生構(gòu)象變化后與細胞膜進行融合進入細胞；單鏈病毒RNA 在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下進行逆轉(zhuǎn)錄合成雙鏈 DNA；雙鏈病毒 DNA 在整合酶的作用下進入細胞核內(nèi)，并轉(zhuǎn)錄病毒RNA；之后進行蛋白質(zhì)的表達合成長鏈蛋白；最后 RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細胞內(nèi)合成新病毒，成熟后溢出細胞，進而轉(zhuǎn)攻其他細胞。

1.3 HIV 的流行病學特征

HIV 是目前已知分化、變異程度最高的病毒，根據(jù)血清學反應、基因序列差異和地理分布特征，可分為兩個亞型：HIV-1 和 HIV-2，兩者都來自非洲中西部，并從靈長類動物傳播到人類。前者可能是從黑猩猩的猴免疫缺陷病毒跨種感染進化而來；后者可能是從幾內(nèi)亞比紹的烏黑白眉猴的另一種猴免疫缺陷病毒跨種感染而來[13]。HIV-1 是引起艾滋病全球流行的病原體，在感染人數(shù)上占 95% 的絕對優(yōu)勢；HIV-2 主要局限在非洲中部和西部的一些地區(qū)，感染人數(shù)不超過總數(shù)的 20%[14-15]。

自 1985年我國首次發(fā)現(xiàn) HIV 感染者以來，各地開始呈現(xiàn)艾滋病流行態(tài)勢。艾滋病在我國傳染病防治法中被列為乙類傳染病，屬于性傳播疾病。目前我國 HIV-1 主要的流行毒株之一是 HIV-1 CRF-BC 重組亞型，包含我國特有的HIV-1 毒株 CRF07-BC 和 CRF08-BC[16]。

2 HIV-1 整合酶抑制劑

2.1 整合酶的結(jié)構(gòu)功能

逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）、蛋白酶（PR）和整合酶（IN）是 HIV病毒基因在復制過程中的 3 個關鍵酶[17]。HIV-1 整合酶為病毒所特有，相對分子質(zhì)量為 32 kD，由病毒的 3' 端 pol基因編碼含有 288 個氨基酸的蛋白質(zhì)，分為 3 個功能結(jié)構(gòu)域：鋅結(jié)合 N 端區(qū)域、催化核心區(qū)域和 DNA 結(jié)合 C 端區(qū)域[18]。其中 N 端區(qū)域由第 1～49 位氨基酸組成，形成HHCC 基序，能與鋅離子形成鋅指結(jié)構(gòu)，對酶與病毒 DNA穩(wěn)定起著關鍵作用；催化核心區(qū)域由第 50～212 位氨基酸組成，其中 Asp64、Asp116、Glu152 為酶的活性中心，形成 DDE 結(jié)構(gòu)，可結(jié)合 1～2個金屬陽離子；C 端區(qū)域由第 213～288 位氨基酸組成，是與 DNA 非特異性結(jié)合的區(qū)域（圖 2）[19]。其中催化核心區(qū)域晶體結(jié)構(gòu)已有文獻報道（圖 3）[20]。

圖2 整合酶功能結(jié)構(gòu)域示意圖

整合酶催化病毒 DNA 與宿主 DNA 的整合過程包括兩個步驟：3' 端切除反應和鏈轉(zhuǎn)移反應。整合酶與病毒雙鏈 DNA 形成復合物，在 3' 末端各切掉兩個核苷酸，暴露出 3' 末端的羥基，之后含有 HIV-1 遺傳信息的雙鏈 DNA被運送到宿主細胞核內(nèi)，整合酶切割宿主細胞 DNA 的5' 端產(chǎn)生交錯切口，將病毒 DNA 的 3' 端與宿主 DNA 的5' 端以共價鍵連接，由此在整合酶的作用下將病毒基因插入到宿主染色體中，完成整合過程。

2.2 HIV-1 整合酶抑制劑研究進展

由于 HIV-1 整合酶為病毒所特有，因此整合酶成為抗HIV 藥物研發(fā)的理想靶點[21]。自第一個 HIV-1 整合酶抑制劑雷特格韋（1）[22]于 2007年被美國 FDA 批準上市以來，抗艾滋病藥物領域有了新的突破，關于 HIV-1 整合酶的研究風起云涌。HIV-1 鏈轉(zhuǎn)移反應抑制劑（HIV-1 INSTIs）是目前研究最多的整合酶抑制劑，埃替格韋（2）[23]、度魯特韋（3）[24]也被 FDA 批準上市，S/GSK1265744（4）進入II 期臨床研究[25]（圖 4）。

其他在研的 HIV-1 整合酶抑制劑根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)可分為以下十種類型[26]：

2.2.1β-二酮酸類整合酶抑制劑β-二酮酸類化合物（圖 5）具有整合酶轉(zhuǎn)移反應抑制活性，且具有較強的細胞內(nèi)抗病毒活性。二酮酸結(jié)構(gòu)被認為是產(chǎn)生酶抑制活性的關鍵藥效基團，而芳香基團主要是改善化合物的藥效性質(zhì)和選擇性[27]。日本 Shionogi 公司合成化合物 5-CITEP（5），并得到了 HIV-1 整合酶與抑制劑復合物的 X 射線衍射晶體結(jié)構(gòu)[28]。Merk 公司通過高通量篩選組合化合物庫的方法得到兩個小分子化合物 L-731988（6）和 L-708906（7），對鏈轉(zhuǎn)移的 IC50分別為 80 和 150 nmol/L，且細胞內(nèi)的抗 HIV 活性也很高[29]。第一個進入臨床研究的 HIV 整合酶抑制劑 S-1360（8）是利用生物電子等排原理用含氧雜環(huán)取代芳香環(huán)，三氮唑基團來取代羧基得到的，其體外抑制整合酶活性的 IC50為 20 nmol/L，細胞毒性 CC50為12 μmol/L，但在 II 期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，S-1360 三氮唑基團在人體內(nèi)的關鍵代謝產(chǎn)物不穩(wěn)定而產(chǎn)生毒性，于 2003年終止臨床試驗[30]。

圖3 整合酶核心區(qū)域晶體結(jié)構(gòu)示意圖

此外，武燕彬等[31]設計合成了 6 個雙二酮酸類化合物，并探討此類化合物抑制 HIV-1 整合酶活性的構(gòu)效關系。雙二酮酸對 HIV-1 整合酶的活性均小于 20 μg/ml，雙二酮酸之間距離大則對 3' 端切除反應（3P）的抑制活性差，推斷 3P 活性受兩個二酮酸距離影響較大，化合物對 HIV-1整合酶的抑制活性主要表現(xiàn)為鏈轉(zhuǎn)移反應（ST）的活性。

圖4 已上市和進入臨床研究的主要 HIV-1 整合酶抑制劑

圖5 β-二酮酸類整合酶抑制劑

圖6 1,6-二氮雜萘、喹諾酮酸及其衍生物類整合酶抑制劑

2.2.2 1,6-二氮雜萘、喹諾酮酸及其衍生物類整合酶抑制劑 由于β-二酮酸類化合物結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，化學家考慮將β-二酮酸用 1,6-二氮雜萘結(jié)構(gòu)替代，目前已合成多個此類化合物（圖 6）。這些化合物改善了抗病毒活性和藥代動力學特征，提高了口服生物利用度。其中化合物（9）具有很好的抑制活性，其抑制鏈轉(zhuǎn)移活性 IC50值為 0.01 μmol/L，抗病毒活性 IC95為（0.39 ± 0.16）μmol/L?；衔?L-870810（10）和 L-870812（11）對鏈轉(zhuǎn)移的 IC50分別為 15 和40 nmol/L[27]，但長期大劑量使用易產(chǎn)生肝毒性和腎毒性。

根據(jù)電子等排體原理，Sato等[32]將β-二酮酸結(jié)構(gòu)替換為喹諾酮酸結(jié)構(gòu)，其 IC50值為 7.2 nmol/L，既保持了很好的活性，代謝過程又優(yōu)于β-二酮酸類整合酶抑制劑，目前埃替格韋（2）已被 FDA 批準上市。

通過分析埃替格韋等喹諾酮酸類構(gòu)效關系，Billamboz等[33]合成了一系列 2-羥基-1,3-二氧代-2H,4H-異喹啉-4-酰胺類化合物，其中化合物（12）同時具有 3' 端切除反應和鏈轉(zhuǎn)移反應抑制活性，其 IC50和 EC50分別為 0.056 μmol/L和 2.34 μmol/L，有望成為新一代的 HIV-1 整合酶抑制劑。

2.2.3 嘧啶酮類整合酶抑制劑 2007年被美國 FDA 批準的雷特格韋（1）是首個上市的 HIV-1 整合酶抑制劑，屬于嘧啶酮類。它具有良好的理化性質(zhì)和藥代動力學性質(zhì)，IC50濃度在納摩爾級，可以與其他抗艾滋病藥物合用[22]，開辟了抗艾滋病藥物研究的新領域。Merck 公司以嘧啶二酮化合物為先導化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，得到了抗 HIV 活性增強的一些化合物，其中化合物（13）在 50% 人類血清中IC95值為 10 nmol/L[34]。Gu 等[35]設計合成了一系列嘧啶酮類化合物，其中化合物（14）和（15）對野生型 HIV-1病毒具有很好的抑制活性，EC50值分別為 2.6 nmol/L 和3.0 nmol/L，且選擇指數(shù)均大于 1000（圖 7）。

2.2.4 硫氮硫扎平類整合酶抑制劑 Neamati 等[36]合成了一系列硫氮硫扎平類整合酶抑制劑（圖 8），此類化合物作用于 HIV-1 整合酶的鏈轉(zhuǎn)移反應步驟，具有一定的抑制活性。構(gòu)效關系研究表明，萘環(huán)的引入能夠提高化合物的抑制活性，意味著蛋白酶的活性疏水口袋可能與芳香體系相匹配。氫鍵的引入對化合物的活性沒有明顯的改變作用。化合物（16）、（17）、（18）的 IC50值分別為（58 ± 15）、52 和（40 ± 10）μmol/L。

2.2.5 多羥基整合酶抑制劑 研究顯示，黃酮及黃酮烷類等多羥基化合物具有 HIV-1 整合酶抑制活性，當羥基被取代時，活性消失。Mekouar 等[37]根據(jù)這一思路設計合成了一系列苯乙烯基喹啉類化合物（SQLs）。這類化合物作用于HIV-1 整合酶的催化核心區(qū)域，與金屬陽離子產(chǎn)生螯合作用，顯示了極強的體外 HIV-1 整合酶抑制活性，且在濃度達到 100 μmol/L 時也無細胞毒性，一些化合物的 IC50值甚至達到了亞微摩爾級，其中喹啉環(huán) 7 位游離羥基是保持活性的必需基團。

此外，Yang 等[38]還合成了一類哌嗪類多羥基化合物（圖 9），均顯示了一定的抑制活性，此類化合物作用于整合酶的鏈轉(zhuǎn)移反應階段，研究顯示與酰胺鍵相連的芳環(huán)上有三羥基取代的化合物具有良好的抑制活性，而二羥基取代化合物幾乎無抑制活性，如化合物（19）的 IC50為12.8 μmol/L，而化合物（20）的 IC50＞ 100 μmol/L。

2.2.6 偕二砜類整合酶抑制劑 根據(jù)菊苣酸（21）的結(jié)構(gòu)，Meadows 等[39-40]設計了一類電中性的偕二砜類化合物（圖 10），大部分顯示了良好的 HIV-1 整合酶抑制活性。研究結(jié)果顯示，吸電子取代基會導致抗病毒活性和細胞毒性同時提高，給電子取代基能夠顯著降低細胞毒性，但同時也失去抗病毒活性。其中化合物（22）的 IC50值為（33 ±3）μmol/L，而化合物（23）的 IC50＞ 100 μmol/L。

2.2.7 苯磺酰胺類整合酶抑制劑 Nicklaus 等[41]根據(jù)具有 HIV-1 整合酶抑制活性的咖啡酸苯乙基酯（24）設計了虛擬的三點藥效團模型，根據(jù)該藥效團模型篩選出 267 個化合物，對其中 60 個化合物進行體外 HIV-1 蛋白酶抑制活性的篩選，發(fā)現(xiàn)有 19 個化合物在微摩爾濃度水平下具有同時抑制 3' 端切除反應和鏈轉(zhuǎn)移反應的活性，其中含有苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，如化合物（25）具有顯著的 HIV-1 整合酶抑制活性（圖 11）。

圖7 嘧啶酮類整合酶抑制劑

圖8 硫氮硫扎平類整合酶抑制劑

圖9 多羥基整合酶抑制劑

圖10 偕二砜類整合酶抑制劑

圖11 苯磺酰胺類整合酶抑制劑

2.2.8 香豆素整合酶抑制劑 Mazumder 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，含有 4 個 4-羥基香豆素片段的化合物 NSC158393（26）（圖 12）具有抗病毒和抑制 HIV-1 整合酶的性質(zhì)。在微摩爾濃度水平時具有 3' 端切除的抑制活性和抑制鏈轉(zhuǎn)移反應的活性，此外還發(fā)現(xiàn)該類化合物具有 HIV-1 蛋白酶抑制活性。通過評價 NSC158393 及其類似物發(fā)現(xiàn)羥基和羰基是藥效團的必需結(jié)構(gòu)。羥基香豆素有望發(fā)展成為同時具有HIV-1 整合酶和蛋白酶抑制活性的一類新型先導化合物。

圖12 香豆素整合酶抑制劑

2.2.9 水楊酰肼類整合酶抑制劑 化學家發(fā)現(xiàn)了一類具有HIV-1 整合酶抑制活性的水楊酰肼類化合物[43]，并設計合成了一系列結(jié)構(gòu)化合物（圖 13），其中化合物（27）、（28）、（29）、（30）的 IC50值分別為 8.2、4.4、0.053、0.062 μmol/L。研究發(fā)現(xiàn)，水楊基片段上的羥基是活性必需基團，當用氨基、鹵素、羧基、醚等取代時將導致活性完全喪失；此外對分子結(jié)構(gòu)中其他片段的修飾也會影響化合物的活性。

2.2.10 其他類型整合酶抑制劑 de Soultrait 等[44]從真菌發(fā)酵液中分離得到由芳香氨基酸組成的雙環(huán)六肽化合物Complestatin（31、32）同時具有 3' 端切除和鏈轉(zhuǎn)移抑制活性。Hadi 等[45]合成了一系列吡唑啉酮結(jié)構(gòu)化合物，其中化合物（33）具有良好的抑制整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應的活性，其IC50為（3 ± 0.4）μmol/L，為新型 HIV-1 整合酶抑制劑的研發(fā)提供了豐富的信息和思路（圖 14）。

2.3 整合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶雙靶點抑制劑

近年來，系統(tǒng)生物學和網(wǎng)絡藥理學的發(fā)展使多靶點藥物設計成為當前研究的前沿領域，并設計合成了一系列整合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶（IN/RT）雙靶點 HIV-1 抑制劑[46]（圖 15）。

圖13 水楊酰肼類整合酶抑制劑

圖14 其他類型整合酶抑制劑

圖15 整合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶雙靶點抑制劑

HIV-1 整合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶核糖核酸 H 域（RNase H）均是 HIV 治療的靶點，據(jù)此，Cuzzucoli Crucitti 等[47]設計合成了一系列吡咯基-β-二酮酸結(jié)構(gòu)化合物，部分化合物對兩種酶均有抑制作用，其中化合物（34）、（35）對 IN 的IC50分別為 3.0 和 1.2 μmol/L；對 RNase H 的 IC50分別為 0.6 和 1.8 μmol/L。

7 位胺基取代的喹諾酮-β-二酮酸類化合物不僅可以抑制整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應，同時能夠抑制 RNase H，同一課題組 Pescatori 等[48]設計合成了一系列化合物，在喹諾酮的7 位引入烷基取代的胺基基團，在 1 位引入取代苯基，其中活性最好的化合物（36）對蛋白酶的 IC50為 10 nmol/L，僅有部分化合物對 RNase H 有抑制活性，如化合物（37）對 RNase H 的 IC50為 3.3 μmol/L，對 IN 的 IC50為80 nmol/L。

3 展望

隨著研究的不斷發(fā)展和深入，抗 HIV 藥物呈現(xiàn)出多樣化，為艾滋病的治療提供了可靠的保障。但是由于耐藥株的出現(xiàn)，為 HIV 的治療帶來了挑戰(zhàn)，開發(fā)出生物利用度高、活性好、抗耐藥性的藥物成為戰(zhàn)勝艾滋病的關鍵。目前耐藥性的研究主要集中于所設計的化合物能與酶產(chǎn)生分子間作用力；此外，植物、微生物和海洋生物等來源的新型天然藥物也逐漸成為研究熱點。針對 HIV-1 整合酶抑制劑生物利用度低的問題，通常與藥效增強劑合用；在抑制劑分子結(jié)構(gòu)中引入靶向片段或基團以提高其生物利用度也是一種較為有效的手段。此外，組合化學、基因?qū)W、計算機輔助藥物設計、合成生物技術等多學科的發(fā)展和綜合利用，將為抗 HIV藥物的研發(fā)提供更廣闊的前景。

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衛(wèi)生計生委成立消除瘧疾技術和重癥瘧疾救治專家組

為保障《全國消除瘧疾工作方案（2016 – 2020年）》（國衛(wèi)辦疾控函〔2016〕931 號）實施，落實《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關于進一步加強消除瘧疾工作的通知》（國衛(wèi)辦疾控函〔2017〕392 號）要求，加強對各地瘧疾防治和診療的技術支持與幫助，確保 2020年我國如期實現(xiàn)全國消除瘧疾目標，衛(wèi)生計生委決定成立國家消除瘧疾技術專家組，承擔輸入性病例甄別審核、指導本地病例調(diào)查處置、參加消除瘧疾考核評估等工作；成立國家重癥瘧疾救治專家組，承擔重癥病例規(guī)范治療指導和規(guī)范用藥檢查等工作。專家組成員要認真履職，努力扎實工作，積極為全國消除瘧疾提供技術指導和支持。請有關單位對專家開展工作給予大力支持和必要保障。

專家組人員名單及詳情請登錄國家衛(wèi)生和計劃生育委員會網(wǎng)站 http://www.nhfpc.gov.cn/xxgk/pages/viewdocument.jsp?dispatchDate=&staticUrl=%2Fjkj%2Fs5873%2F201707%2F403d8b279b874432b5a0d920ff4c620e.shtml 查閱。

Regenerative Medicine Cross Road 活動將在東京舉辦

日本再生醫(yī)學論壇（FIRM協(xié)會）與中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會系友好協(xié)會。FIRM 協(xié)會將于 2017年 9月 1日在東京舉辦“Regenerative Medicine Cross Road”活動，該活動每三個月舉辦一次。參加人員有日本制藥界、FIRM會員相關公司和來自海外的學術與企業(yè)人士；活動目的為推介各自產(chǎn)品和技術，尋找商業(yè)合作者。通過參加活動，可洽談諸多成果、增加合作機會和擴大中小公司業(yè)務。

FIRM歡迎有意與日本公司洽談合作業(yè)務、尋找商業(yè)合作伙伴、推介產(chǎn)品和技術以及為項目征集資金的公司或人士參加本次活動。該活動無注冊費，食宿交通等費用自理。請關注 https://firm.or.jp/ 網(wǎng)站，獲悉后續(xù)活動通知。如有其他事宜也可致電：010-62115986、010-62126275 轉(zhuǎn) 608，聯(lián)系人：蓋瀛。

朱梅，張國寧，白曉光，王菊仙，王玉成

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.04.009

國家自然科學基金（81473099）

100050 北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所化學合成室

王玉成，Email：wyc9999@126.com

2017-05-08