劉佳鑫,郭 鈺，李曉東，陳一鑫，張惠茅，付 宇

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 放射線科，吉林 長春130021)

超順磁性(SPIO)氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的研究進(jìn)展

劉佳鑫,郭 鈺，李曉東，陳一鑫，張惠茅，付 宇*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 放射線科，吉林 長春130021)

近年來，隨著納米醫(yī)學(xué)的飛速的發(fā)展，分子影像學(xué)的不斷深化，F(xiàn)e3O4、γ-Fe2O3、 CO-Fe2O4等為主的超順磁性氧化鐵納米粒在腫瘤診斷方向的研究和應(yīng)用日益廣泛，本文從超順磁性氧化鐵納米粒子的MRI成像原理出發(fā)，以合成方法為基礎(chǔ)，闡述近年來超順磁性氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的研究進(jìn)展，展望超順磁性納米粒子未來在腫瘤診斷中的發(fā)展前景。

1 超順磁性氧化鐵納米粒子的MRI成像機(jī)制

1.1 超順磁性氧化鐵納米粒子MRI成像原理

氧化鐵是磁性納米材料中最主要的部分[1]，主要包括Fe3O4和Fe2O3，由于鐵原子核外不成對電子的高速旋轉(zhuǎn)，而產(chǎn)生凈磁化向量，因此能產(chǎn)生很強(qiáng)的順磁性。而當(dāng)氧化鐵納米粒子的粒徑小于某一臨界值時便會呈現(xiàn)出超順磁性，同時矯頑力、飽和磁化強(qiáng)度等都會降低，粒子一旦在磁場的作用下就能夠迅速被磁化，而去除磁場的作用后磁性又迅速消失。

核磁共振(MRI)造影劑是為增強(qiáng)影像對比效果而使用的制劑，其通過影響周圍組織的弛豫時間的快慢從而間接地改變組織信號的強(qiáng)度，增加組織或器官的對比度。目前廣泛應(yīng)用于臨床的MRI成像對比劑主要是釓的螯合物，從靜脈注入進(jìn)入體內(nèi)后，在磁場的作用下，其能縮短縱向弛豫時間(T1值)，因此在T1WI(T1weighted imaging)上呈短T1信號，即在圖像上表現(xiàn)為高信號，但是許多資料表明，釓對比劑的弛豫率低，在體內(nèi)循環(huán)時間短，很快從腎臟代謝，生物安全性和細(xì)胞毒性也不確定[2-4]。而以氧化鐵為代表超順磁性納米粒子，進(jìn)入體內(nèi)后，呈不均勻分布，弛豫率高，血液循環(huán)時間長,由于其超順磁性的特征，能夠加速組織在局部磁場中的去相位過程，縮短橫向弛豫時間(T2值)[5]，使強(qiáng)化的組織在T2WI(T2weighted imaging)上表現(xiàn)為低信號，并且最終通過體內(nèi)正常鐵代謝途徑排除體外。

1.2 超順磁性氧化鐵納米粒子的合成和表面修飾

磁性氧化鐵納米顆粒的制備方法有很多種，其中液相制備法是目前最常用的方法，主要包括水熱法、化學(xué)沉淀法、溶膠-凝膠法、微乳液法,高溫?zé)峤夥?。而化學(xué)共沉淀法操作簡單，對實驗條件要求不高，成本較低，制備的 Fe3O4 納米粒子粒徑小、顆粒均勻、分散性好，因此也最常用。為了使氧化鐵納米粒子更加穩(wěn)定，同時使其在超順磁性的基礎(chǔ)上擁有更多性能，常對其進(jìn)行表面修飾，然后進(jìn)一步連接各種功能基團(tuán)，從而合成各種復(fù)合氧化鐵磁性納米粒子發(fā)揮更多功能。而用于使氧化鐵納米粒子表面化學(xué)修飾主要有六大類，包括合成聚合物，中性聚合物(如右旋糖酐、殼聚糖)，有機(jī)表面活性劑(如油酸鈉)，無機(jī)金屬(主要是金)，無機(jī)氧化物(如二氧化硅)，生物活性分子(如脂質(zhì)體、配體以及多肽)。

聚乙二醇(PEG)作為合成聚合物的代表，能提高氧化鐵納米顆粒的空間穩(wěn)定性，減少納米顆粒與血漿蛋白的交聯(lián)，從而減少單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬，使其在體內(nèi)的循環(huán)時間延長[6]。旋糖苷是一種水溶性多糖，是中性聚合物的代表，在臨床上應(yīng)用了近半個世紀(jì)之久，也是目前臨床最常用的表面修飾物，右旋糖酐修飾的超小超順磁性納米粒子(USPIO)在生物分布、生物轉(zhuǎn)化以及體內(nèi)吸收、代謝和排泄等方面都展示了良好的性能。而用Au包覆的核殼結(jié)構(gòu)的磁性氧化鐵納米顆粒能有效的克服磁性納米材料本身穩(wěn)定性差、易團(tuán)聚，表面功能基團(tuán)少等缺點。He X[7]等合成了植物血凝素連接的Fe3O4@Au核殼結(jié)構(gòu)納米粒子作為雙模態(tài)對比劑在結(jié)直腸癌腫瘤模型中進(jìn)行成像。

2 超順磁性氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的應(yīng)用

腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞在代謝方面存在許多不同之處，當(dāng)然也包括鐵的攝取，實驗數(shù)據(jù)也表明腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體多于正常細(xì)胞[8,9]。由于腫瘤細(xì)胞迅速生長，組織代謝加快，所以不斷地有新生血管形成，而腫瘤內(nèi)部的淋巴回流差，因此腫瘤組織對納米粒子等小分子物質(zhì)通透性高，滯留時間相對久，即高通透滯留效應(yīng)(EPR)效應(yīng)[10]。因此超順磁性氧化鐵納米材料為核心的MRI新型對比劑在腫瘤的診斷方面，擁有著獨特的優(yōu)勢和性能，顯示出了較好的敏感性和特異性，為腫瘤的特異性診斷和治療提供了一種新的高效的途徑。

2.1 靶向腫瘤不同載體的超順磁性氧化鐵納米粒子MRI對比劑

葉酸受體是胃癌、卵巢癌、肝癌、鼻咽癌等上皮源性腫瘤高表達(dá)的受體，屬于較為經(jīng)典的靶點，至今在仍有眾多關(guān)于葉酸受體靶點的研究。Meier等[11]在葉酸受體高表達(dá)的乳腺癌荷瘤模型中靜脈注射具有葉酸受體靶向性的超小超順磁性氧化鐵納米粒子(USPIO)，在MRI成像的T2WI上明顯觀察到腫瘤部位信號改變。表皮生長因子受體(epidermal growth factor recerpter,EGFR)也是許多腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的受體，在腫瘤細(xì)胞增殖，凋亡抑制血管生成以及轉(zhuǎn)移分布等腫瘤進(jìn)展方面發(fā)揮著重要的作用[12]。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的靶向抗腫瘤藥物西妥單抗(C225)就是EGFR受體的單克隆抗體。有研究構(gòu)建了 C225- USPIO納米顆粒與 IgG- USPIO對照用鼻咽癌細(xì)胞CNE1進(jìn)行MRI體外成像試驗，結(jié)果顯示C225- USPIO納米顆?？梢耘cEGFR高表達(dá)的鼻咽癌細(xì)胞靶向特異性結(jié)合，也就表明C225- USPIO有望應(yīng)用于臨床EGFR高表達(dá)的鼻咽癌的MRI成像和評估[13]。近些年來，靶向EGFR受體的Affibody分子在許多研究中已經(jīng)展現(xiàn)了其快速的腫瘤靶向結(jié)合性以及在EGFR高表達(dá)的異種移植腫瘤模型中表現(xiàn)出了明顯的腫瘤和正常組織的成像對比[14]。Meng Yang等[15]成功合成了靶向EGFR受體的Affibody分子(ZEGFR=1907)修飾的金包覆的氧化鐵納米顆粒，在A431 荷瘤小鼠模型中進(jìn)行以核磁成像為主的多模態(tài)成像，在腫瘤區(qū)得到了明顯負(fù)性增強(qiáng)的成像效果，結(jié)果表明該納米粒子能靶向在腫瘤區(qū)高濃度的特異性聚集。也有許多研究報道整合素(RGD)與超順磁性氧化鐵納米粒子連接，在人肺腺癌細(xì)胞A549的荷瘤模型中進(jìn)行核磁成像[16]。

2.2 基于超順磁性氧化鐵納米粒子的腫瘤多模態(tài)成像診斷

分子影像學(xué)的一個重要方向是通過整合發(fā)揮各種成像技術(shù)的優(yōu)勢,發(fā)展多模態(tài)分子影像手段,彌補(bǔ)單一模態(tài)成像的局限性,能夠更準(zhǔn)確地反映早期腫瘤形態(tài)與定位,實現(xiàn)分子影像學(xué)在腫瘤早期診斷及在定量分析方面的應(yīng)用，目前主要是將核素成像(主要是PET,SPECT),光學(xué)成像、CT成像、MRI成像等幾種成像方式結(jié)合在一起。Liu等[17]構(gòu)建了磁性氧化鐵納米顆粒為核心的 MRI/SPECT雙模態(tài)分子影像探針,磁性氧化鐵納米顆粒經(jīng)PEG修飾后連接了125I與人源化胃癌單克隆抗體，通過胃癌荷瘤小鼠模型證實了該探針在活體腫瘤模型病灶中的靶向多模態(tài)成像效果。Moritz F[18]等為了更好的顯示腦膠質(zhì)瘤的邊界，成功的在Fe3O4磁性氧化鐵納米顆粒上連接了Cy5.5熒光染料，構(gòu)建了MRI成像與熒光成像結(jié)合的多模態(tài)納米探針，對于臨床腦膠質(zhì)瘤的精確診斷以及術(shù)中導(dǎo)航具有重要的意義。

3 展望

對于目前廣泛應(yīng)用于臨床的釓對比劑的安全性的質(zhì)疑越來越多，據(jù)報道釓對比劑有導(dǎo)致腎源性纖維化的病例，目前也有人提出釓有在基底節(jié)沉積的風(fēng)險。而超順磁性氧化鐵納米粒子在腫瘤診斷方面的應(yīng)用、已經(jīng)展示了其優(yōu)越的性能，更符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大趨勢，有更廣闊的發(fā)展前景，通過進(jìn)一步完善和優(yōu)化，有望逐步進(jìn)入臨床診斷應(yīng)用并取代傳統(tǒng)的釓對比劑。

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國家自然科學(xué)基金(81571737)；國際科技合作項目 (20140413037GH)

1007-4287(2017)02-0347-03

2016-10-24)

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