顧天菊，王 清

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春130033)

*通訊作者

糖基化終末產(chǎn)物與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

顧天菊，王 清*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春130033)

糖尿病是一種全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。在最近的國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的糖尿病地圖中報(bào)告，世界上糖尿病患者流行人數(shù)估計(jì)達(dá)8.3%，約3.87億，每7秒就有一人因糖尿病死亡[1]。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)公布糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲以上人群糖尿病患病率為9.7%，約為1.5億，成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家[2]。其中糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)最常見的微血管并發(fā)癥之一，是2型糖尿病(T2DM)最常見也是最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重危害了人類健康。Eboh C等報(bào)告DN是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，其已經(jīng)成為導(dǎo)致糖尿病患者終末腎衰的最主要原因[3]。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要有非酶糖化學(xué)說、蛋白激酶C激活學(xué)說、活化多元醇代謝通路學(xué)說、脂肪代謝異常學(xué)說等。其中非酶糖化學(xué)說是近幾年學(xué)術(shù)研究的熱點(diǎn)，也是比較公認(rèn)的引起DN的機(jī)制，即長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境下，體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子物質(zhì)的游離氨基經(jīng)非酶促反應(yīng)與還原糖的醛基發(fā)生一系列反應(yīng)生成糖基化終末產(chǎn)物 (Advanced Glycation End-products AGEs)，進(jìn)而導(dǎo)致該病的發(fā)生[4]。韓裴等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病各組血清中AGEs熒光強(qiáng)度均高于正常對(duì)照組，證實(shí)了AGEs在糖尿病患者體內(nèi)蓄積，同時(shí)糖尿病腎病患者血清中AGEs高于糖尿病組，說明AGEs與DN的發(fā)生有密切的關(guān)系[5]。Wei Q等研究也顯示AGEs在DM患者血清和各組織器官中的含量較正常人明顯升高，可通過氧化應(yīng)激、糖基化修飾某些蛋白等在DM并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[6]。

1 AGEs的形成及生化特性

AGEs的形成首先是還原糖(如葡萄糖、戊糖、木糖和核糖等)的醛基或酮基與大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、脂類、核酸)的末端還原性氨基在非酶的條件通過親和反應(yīng)形成阿馬多里(Amadori)，然后Amadori產(chǎn)物經(jīng)過一系列脫水、氧化及化學(xué)重排、形成高度活性的羰基化合物，進(jìn)而與蛋白質(zhì)的自由氨基、巰基等功能基團(tuán)反應(yīng)，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性褐變形成穩(wěn)定的AGEs。

AGEs除了體內(nèi)形成以外，也可通過外源途徑進(jìn)入生物體，如煙草和日常飲食。AGEs是許多不同結(jié)構(gòu)物質(zhì)的總稱，主要有羰甲基賴氨酸(CML)、羰乙基賴氨酸(CEL)、羰甲基纈氨酸(CMV)、精氨嘧啶、戊糖苷素、羰甲基鳥嘌呤。AGEs存在于人體的不同組織器官(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肝、腎、肺等組織)。

2 AGEs與糖尿病腎病的關(guān)系

長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境下，糖基化終末產(chǎn)物大量累積，已經(jīng)被證明與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[7].腎臟的血管、腎小球基膜、系膜等組織含有大量膠原蛋白，而膠原蛋白的壽命較長(zhǎng)，容易形成AGEs。腎臟是AGEs的清除器官，細(xì)胞通過內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)的降解，將AGEs形成低分子AGE肽，然后釋放到血液和細(xì)胞間隙中,由近端腎小管重吸收及進(jìn)一步降解，其余的則從尿中排除體外。AGEs蓄積于細(xì)胞和基質(zhì)、通過受體依賴性和非受體依賴性途徑參與病理反應(yīng)。受體依賴性途徑則通過特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活一系列信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，非受體依賴途徑則通過糖基化蛋白的蓄積改變細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)等發(fā)揮作用[8-10]。由于AGEs代謝不完全，多種蛋白質(zhì)可與之結(jié)合，形成AGEs-小分子肽鏈結(jié)合物，即低分子量AGEs(LMW-AGEs)。LMW-AGEs也可與AGEs的受體廣泛結(jié)合， LMW-AGEs具有很強(qiáng)腎毒性及分子量小的特點(diǎn)，該特點(diǎn)使其容易吸附于腎小球基質(zhì)或血漿蛋白上沉積于腎組織，所以很多學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)MW-AGEs可能是AGEs及AGEs蛋白中主要的腎毒性物質(zhì)。戊糖苷酶也是一種具有特征性熒光的AGEs,在循環(huán)中其主要以與白蛋白結(jié)合的形式存在，只有約5%為游離的戊糖苷酶(FP)，F(xiàn)P主要從腎臟排泄，其水平與腎功能的損害密切相關(guān)[11]。有文獻(xiàn)指出FP可作為評(píng)價(jià)終末期腎病患者腎損害程度和預(yù)后的參考指標(biāo)，與BUN、Scr一樣可用于判斷是否需要進(jìn)行腎替代治療[12]。

2.1 通過受體依賴途徑對(duì)腎臟的間接毒性作用

2.11 RAGE概述

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，11月份，一二三線城市新房?jī)r(jià)格同比累計(jì)平均漲幅均比去年同期回落，前期熱度不減的二三線城市房?jī)r(jià)漲幅也趨于穩(wěn)定。深圳和廈門2個(gè)城市新房?jī)r(jià)格已低于去年同期，房?jī)r(jià)過快上漲趨勢(shì)在2018年底基本被遏制。

RAGE(receptor for advanced glycation end products)是首個(gè)被描述的AGEs的受體,屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種多配體的細(xì)胞表面分子。在結(jié)構(gòu)上，RAGE包含胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段。胞外段是一個(gè)V型片段緊接著2個(gè)C型片段的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)，為配體結(jié)合部位；跨膜段是一個(gè)疏水跨膜區(qū)和一條短C末端胞質(zhì)尾；胞內(nèi)段較小，富含電荷，能夠結(jié)合多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，與RAGE的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。RAGE不同于其他相似的免疫球蛋白超家族受體，可以不同的剪切加工方式生成多種剪切變異體，這些變異體可以編碼合成具有不同結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)[13]。

2.12 糖尿病腎病中AGEs-RAGE系統(tǒng)作用機(jī)制

AGEs介導(dǎo)的腎臟損傷作用主要是依靠AGEs與其特殊的受體以及結(jié)合蛋白結(jié)合相互反應(yīng)，其中最常見的也是最重要的受體是RAGE。腎臟富含RAGE，腎臟的血管、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞均表達(dá)RAGE。相關(guān)研究已經(jīng)證明RAGE在糖尿病腎病患者的腎臟足細(xì)胞、系膜細(xì)胞表達(dá)明顯增強(qiáng)[14]。AGEs與細(xì)胞表面RAGE結(jié)合后，激活RAGE并作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體激活腎臟細(xì)胞中重要的第二信使，如NF-kB等，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)，纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子及表達(dá)因子的增多等。NF-kB是核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(nuclear factor-kappa B)，糖尿病患者的高血糖及糖基化終末產(chǎn)物可以使NF-kB的活化增加，其被激活后，進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與多種基因啟動(dòng)子特異性序列結(jié)合，引起白細(xì)胞介素6(IL6)、IL8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎因子、生長(zhǎng)因子、黏附分子等表達(dá)和釋放。這些細(xì)胞因子可以導(dǎo)致反應(yīng)性氧化產(chǎn)物的(ROS)的增多，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、各種組織細(xì)胞的凋亡等多個(gè)病理生理過程相關(guān)[15]。同時(shí)激活的NF-kB可作用于RAGE啟動(dòng)子，增強(qiáng)RAGE的表達(dá)。

有研究證明AGEs與RAGE結(jié)合后導(dǎo)致腎臟的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致氧化損傷、血管收縮、促凝血狀態(tài)，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[16]。Coughlan等發(fā)現(xiàn)RAGE激活后，腎臟的NADPH氧化酶的活性明顯增強(qiáng)[17]。在生理情況下，NADPH氧化酶表達(dá)活性很低，當(dāng)被RAGE激活后，產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)，非吞噬細(xì)胞中的ROS主要來源于NADPH氧化酶。RAGE激活后可明顯影響NADPH氧化酶的活性,從而對(duì)腎臟起到負(fù)作用。

蛋白激酶C(PKC)是體內(nèi)一組重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體內(nèi)的細(xì)胞、組織、和器官中，參與細(xì)胞增殖、分化等。RAGE激活后導(dǎo)致PKC的激活，例如PKC的亞型PKC-β激活后能夠產(chǎn)生眾多對(duì)腎臟的負(fù)性作用，其中之一是使得TGF-β與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)增多，TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子，可以通過控制蛋白酶的合成，降解導(dǎo)致腎小管向上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腎臟的纖維化[18]。另外AGEs與RAGE受體結(jié)合后會(huì)增強(qiáng)TGF-β的表達(dá)，同時(shí)RAGE也可直接激活TGF-β。有研究表明AGE誘發(fā)足細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的表達(dá)，從而促進(jìn)腎小球硬化和糖尿病腎病、腎小管間質(zhì)纖維化[19]。

2.2 AGEs的非受體依賴途徑對(duì)腎臟的直接損傷作用

2.21 AGEs引起細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能改變

腎臟的細(xì)胞外基質(zhì)主要由IV型膠原分子、層粘連蛋白、硫酸軟骨素(HS-PG)3種分子組成，IV型膠原分子之間相互連接形成空間支架，層粘連蛋白和HS-PG連接在支架結(jié)構(gòu)的表層，使其表面帶負(fù)電荷。這種結(jié)構(gòu)可使小分子物質(zhì)自由通過，而對(duì)于帶負(fù)電荷的白蛋白則會(huì)形成一道電荷和空間屏障。AGEs的形成，使IV型膠原分子間的結(jié)合能力下降，破壞空間支架結(jié)構(gòu)；IV型膠原分子、層粘連蛋白和HS-PG的連接能力下降，同時(shí)層粘連蛋白自身的多聚性也下降，從而使得腎小球基底膜的支架結(jié)構(gòu)的孔徑增大，通透性升高，帶負(fù)電荷的白蛋白通過腎小球?yàn)V出，引起蛋白尿。AGEs誘導(dǎo)人培養(yǎng)系膜細(xì)胞中載脂蛋白細(xì)胞死亡和VEGF的表達(dá)，因?yàn)橄的ぜ?xì)胞占據(jù)腎小球中央解剖位置,在維持腎小球毛細(xì)血管簇的結(jié)構(gòu)功能至關(guān)重要的作用，AGEs誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡和功能障礙可能導(dǎo)致部分腎小球高濾過，引起糖尿病早期腎功能障礙。足突細(xì)胞損失是人類和實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病共同和早期特征[20]。AGEs也已被證明誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷和脫離[21]。

AGEs沉積會(huì)產(chǎn)生大量的活性基團(tuán)，捕捉低密度脂蛋白(LDL)及其他血漿蛋白與之交聯(lián)，導(dǎo)致LDL清除障礙，促進(jìn)其穿透血管壁進(jìn)而促進(jìn)膽固醇沉積于內(nèi)膜，進(jìn)一步促進(jìn)腎小球硬化。且這種AGEs修飾的膠原蛋白增加脂蛋白沉積與血漿中的低密度脂蛋白水平無關(guān)。

2.22 AGEs與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的關(guān)系

血液中AGEs濃度的增高還可能導(dǎo)致RAS系統(tǒng)的功能改變。Cheng CL等的研究發(fā)現(xiàn)隨著AGE濃度的增高，血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)都有明顯的升高[23]。AGE-RAGE軸刺激血管緊張素II的產(chǎn)生或在腎成分AT1受體過表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病腎病的惡化[24]。RAS是糖尿病微血管病變的重要因素之一，但目前并沒有更進(jìn)一步的研究證明AGEs與RAS系統(tǒng)之間存在怎樣的聯(lián)系[25]。

3 AGEs的抑制

在持續(xù)高血糖條件下AGEs形成明顯增加，并且具有高度不可逆性，即使高血糖被糾正，AGEs水平也不能回復(fù)到正常水平，而是在組織中蓄積，繼續(xù)造成組織的損害。因此減少AGEs的形成或者阻斷AGEs的受體和非受體介導(dǎo)途徑的作用是控制糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵。

3.1 減少AGEs的形成

減少AGEs的形成能夠降低其對(duì)腎臟的損害，因此通過限制dAGEs的攝入(改善食品加工工藝、食用dAGEs含量相對(duì)低的食物等)以及良好的生活習(xí)慣如戒煙鍛煉、良好的控制血糖，血壓都可有效降低體內(nèi)AGEs形成的風(fēng)險(xiǎn)。另外可通過口服藥物或在食品中添加AGEs抑制劑抑制AGEs的生成或者使其交聯(lián)鍵斷裂進(jìn)而降低其在人體內(nèi)和食品中的含量.例如吡哆胺其作為AGEs的抑制劑，是維生素B6的3種天然成分之一沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)可明顯減輕糖尿病腎病患者的蛋白尿，具有非常廣闊的開發(fā)前景。

由于AGEs的形成過程中發(fā)生了氧化反應(yīng)因此抗氧化劑對(duì)AGEs的生成可能有抑制作用。Chompoo等研究發(fā)現(xiàn)艷山姜根莖提取物對(duì)AGEs有很好的抑制效果 其半抑制濃度低至164 8.11 g/mL[26]Lavelli等構(gòu)建牛血清蛋白和果糖體系結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘋果果肉提取物與綠茶提取物的混合物主要成分黃烷-3-醇綠原酸對(duì)該體系產(chǎn)生的AGEs具有很好的抑制作用[27]。裴斐等2014年一項(xiàng)研究指出根皮苷使db/db小鼠的體重明顯減輕，能夠顯著降低db/db小鼠的空腹血糖：改善脂質(zhì)代謝紊亂、降低TG、TC； 并且明顯降低了血清AGEs水平，表明根皮苷對(duì)2型糖尿病腎病具有治療作用，為糖尿病腎病的防治提供了新的手段[28]。Kim等研究發(fā)現(xiàn)從植物中提取的異槲皮苷和金絲桃苷對(duì)AGEs形成的抑制性呈劑量依賴關(guān)系在50 mol/L的劑量下分別抑制89.6%和92.0%的AGEs形成[29]。

3.2 阻斷RAGE信號(hào)傳導(dǎo)

可溶性糖基化終產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end products sRAGE)是由RAGEmRNA選擇性剪接形成的可溶性片段，由RAGE胞外段(即1個(gè)V型免疫球蛋白樣區(qū)及2個(gè)C型免疫球蛋白樣區(qū))組成，缺少胞內(nèi)段和跨膜段。但保留了與RAGE相同的與配體(AGEs)結(jié)合的能力，所以，sRAGE能夠有效的拮抗RAGE的作用并促進(jìn)AGEs的清除.2010年一項(xiàng)報(bào)道顯示內(nèi)源性分泌分泌性RAGE作為誘餌受體，可以減少AGEs導(dǎo)致的血管損害[30]。Sourris等認(rèn)為抗RAGE抗體的腎臟保護(hù)作用可能是通過上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體(AT2)表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。AT2有拈抗ATI的作用，主要通過改善血管舒張功能來改善腎臟的血流灌注，保護(hù)腎臟功能[31]。在運(yùn)用sRAGE重組體治療DM的研究中，已經(jīng)證明其能夠顯著的減慢DN的發(fā)展過程。

3.3 加速AGEs的降解

溶菌酶和鐵蛋白是天然的降解AGEs的抗菌蛋白質(zhì)，存在于黏膜的分泌物、血清、吞噬細(xì)胞的溶酶體中。都對(duì)AGEs有極高的親和力，并且能通過巨噬細(xì)胞增加AGEs的降解。研究發(fā)現(xiàn)溶菌酶、乳鐵蛋白、血液中的抗體、補(bǔ)體以及AGEs受體共同參與體內(nèi)AGEs的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除過程,并推斷出溶菌酶與AGEs的結(jié)合位點(diǎn),合成這種多肽，體外試驗(yàn)顯示其對(duì)AGEs有很高的結(jié)合活性[32]。

3.4 干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的藥物

Soetikno V等研究發(fā)現(xiàn)，一些干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑如PKC抑制劑、NADPH氧化酶抑制劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子一B抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑等，能有效阻斷RAGE下游的信號(hào)通路，可能也有改善DN的作用。但其動(dòng)物及臨床研究尚待進(jìn)一步探索[33]。

3.5 AGE適配子

適配子是人工合成的單鏈寡核苷酸(DNA或RNA),與靶向蛋白質(zhì)進(jìn)行高親和力、高特異性的結(jié)合。其功能類似于抗體，但比抗體具有更多的優(yōu)勢(shì)。最近研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)的AGE(AGE適配子)一個(gè)高親和力的DNA適配子，抑制腎小球肥大和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累，減小尿中白蛋白水平，并防止2型糖尿病的動(dòng)物腎功能障礙。在這項(xiàng)研究中，AGE適配子與AGE結(jié)合，阻斷AGE與RAGE的結(jié)合，在糖尿病小鼠的腎小球中輸注AGE適配子能顯著降低AGE水平。因此，可以看出AGE適配子可以通過封鎖AGE與RAGE結(jié)合誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，減少腎小球中AGE的積累[34]。此外，AGE適配子通過THP-1巨噬細(xì)胞提高周轉(zhuǎn)率。因此，AGE適配子可以通過增加巨噬細(xì)胞周轉(zhuǎn)使AGE從人體中消除.

4 總結(jié)與展望

AGEs在糖尿病慢性并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、衰老、腫瘤、阿爾茲海默病等疾病中的作用已經(jīng)逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，AGEs雖然并不是導(dǎo)致糖尿病腎病的唯一原因，但是多項(xiàng)研究表明AGEs對(duì)腎臟的損害作用是毋庸置疑的。因此糖尿病患者定期檢查血液AGEs濃度可能能夠在一定層面上更早的反映出患者腎臟早期病變的情況，并可以在蛋白尿出現(xiàn)之前采取保護(hù)腎臟的措施，從而延緩腎臟疾病的發(fā)展。但目前缺乏可靠的AGEs檢測(cè)方法，不易獲得商品化的AGEs標(biāo)準(zhǔn)品，即使使用相同的原料樣品處理重現(xiàn)性差，沒有統(tǒng)一的檢標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室之間的數(shù)據(jù)可比性較差。同時(shí)現(xiàn)有的抑制AGEs的方法并不多，除依靠控制飲食、保持良好的血糖、血壓外，上述幾種物質(zhì)雖然在實(shí)驗(yàn)中證明有效，但在臨床的實(shí)用性仍有待確定，仍需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。

如本文所述，AGEs既可以內(nèi)源性產(chǎn)生，也可以外源性攝入，生理情況下，AGEs的產(chǎn)生和清除處于平衡狀態(tài)，一旦打破這種平衡，導(dǎo)致體內(nèi)AGEs增多或沉積，就可能通過受體依賴途徑和非受體依賴途徑引起腎臟的損害，導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。雖然目前并沒有有效的藥物能夠明顯的降低血AGEs的作用，但是無論在臨床還是在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，將AGEs作為監(jiān)測(cè)腎臟損害的指標(biāo)是可行的。因此對(duì)AGEs在DN中的作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，將會(huì)對(duì)今后DN的預(yù)防和治療提供新的思路。

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