朱曉瓊 葉杏濃 黃健

自制靈芝藥酒導致獲得性血友病A 1例

朱曉瓊 葉杏濃 黃健

患者男，74歲；浙江義烏人。因“反復雙下肢、腹部、腰臀部皮膚大片瘀斑4月余，再發(fā)10d”于2015年5月收治本院?；颊?月前因雙下肢、腹部、腰臀部皮膚大片瘀斑就診于當?shù)蒯t(yī)院，多次查血小板正常，凝血功能：APTT＞100s，PT、TT、纖維蛋白原正常。凝血因子Ⅷ活性1.4%，凝血因子Ⅸ活性54.6%，凝血因子Ⅻ活性34.6%，凝血因子Ⅷ抑制物滴度為8 Bethesda U，血沉：30mm/h，乳酸脫氫酶：354U/L，生化、免疫相關檢查（類風濕因子、抗核抗體系列、系統(tǒng)性血管炎相關抗體）、免疫球蛋白、補體、腫瘤標志物、甲狀腺功能、乙肝三系等未見明顯異常。心電圖、腹部超聲、心臟彩超檢查均未見明顯異常。全身PET/CT檢查提示未見明顯出血、感染、腫瘤依據(jù)?；颊呒韧鶡o反復出血及家族出血病史，嗜酒，飲酒40年余，每天飲白酒200ml。診斷為獲得性血友病A，予以地塞米松靜脈滴注（具體劑量不詳），及人凝血酶原復合物（3 200IU，1次/12h）靜脈滴注，輸注同型血漿，補充葉酸片、甲鈷胺片等對癥支持治療2周，患者大片瘀斑吸收明顯，復查: APTT 60.7s；改甲潑尼龍片16mg/d口服出院，激素減量過程中（甲潑尼龍片8mg/d）再次出現(xiàn)雙下肢大片瘀斑，伴雙下肢肢體腫脹，尤以左下肢明顯，活動受限而入本院。入院查體：神志清，精神軟，貧血貌，雙下肢、雙側臀部、右腰部皮膚可見大片瘀斑，淺表淋巴結未及明顯腫大，胸骨中下段無壓痛，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及明顯異常雜音，腹平軟，壓痛、反跳痛未性啰及，肝脾肋下未及，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：Hb 91g/L、WBC及PLT正常。凝血功能：APTT 105.1s，PT、TT正常。追問病史，患者起病前及在激素減量過程中，均飲過自制的靈芝藥酒（150ml/d，3～4d）。再次予以地塞米松（10mg×3d，5mg×10d，3mg× 7d）靜脈滴注，及人凝血酶原復合物（3 200 U 1次/12h×3d，1 600U 1次/d×1d）靜脈滴注，輸注新鮮冰凍血漿（共2次，400ml/次）治療3周，患者大片瘀斑吸收明顯，雙膝關節(jié)持續(xù)性疼痛緩解，APTT 38.7s。囑患者避免飲用自制靈芝藥酒，并改口服潑尼松片10mg/d，門診隨訪逐漸減量激素。至今已停用激素半年余，患者未再出現(xiàn)出血癥狀，多次復查凝血功能均正常。經(jīng)康復治療，雙下肢活動受限明顯改善。討論 獲得性血友病A是以循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病[1]，一種少見但常危及生命的出血性疾病，其發(fā)病率約為每年1.5/百萬[2]，男女均可發(fā)病，多見于68～80歲的老年患者及育齡期女性患者[3]，兒童罕見。凝血因子Ⅷ自身抗體的產生是獲得性血友病A的特點，但其產生的病因尚未明確，約40%～60%患者合并有基礎疾病，常見為惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、藥物（尤其是青霉素類）、妊娠等[4-5]。中草藥的血液不良反應多表現(xiàn)為溶血性貧血、血細胞減少、骨髓的造血障礙等，而引起凝血因子異常的病例鮮見報道[6]。故將1例在本科因服用自制靈芝藥酒導致獲得性血友病A病例進行報道，對無明顯基礎疾病或誘因的獲得性血友病A尋找病因有提示意義。

臨床上對于自發(fā)出血或手術、外傷、侵入性操作時的異常出血，既往無出血史或陽性家族史，表現(xiàn)為單純APTT延長，需考慮獲得性血友病A的可能，進一步檢測相關凝血因子活性，以及進行相關因子抑制物檢測明確診斷[7]。該病臨床表現(xiàn)以皮膚及軟組織出血多見，發(fā)生致命性出血的概率在9%～13%，因而早期診斷、有效治療至關重要。但國內文獻報道，自出現(xiàn)出血癥狀至明確診斷時間往往較長，1個月以上確診者高達70%[8-9]，而歐洲獲得性血友病A登記管理組織的研究結果顯示63.3%的患者于起病后7d內確診，＞1個月確診者僅11.5%[10]。這與我國臨床醫(yī)生對該病認識不足，且大多數(shù)基層醫(yī)院無法完善凝血Ⅷ因子及抑制物檢測有關。

獲得性血友病A的治療包括止血治療、清除抑制物以及控制原發(fā)病。對于有合并基礎疾病的患者，需積極治療原發(fā)病，而對診斷明確而無明顯病因的獲得性血友病A患者，均需仔細篩查病因。該例患者在首次發(fā)病時未發(fā)現(xiàn)明確病因，再次接觸自制藥酒導致病情反復。

獲得性血友病A病情兇險，治療關鍵在于有效止血，同時需考慮止血治療潛在的不良反應，尤其是伴發(fā)合并癥的老年患者，應仔細權衡止血治療的利弊，采取個體化治療措施。由于患者體內有凝血因子Ⅷ抑制物存在，通過輸注凝血因子Ⅷ濃縮制劑很難提高血漿凝血因子Ⅷ水平，因此一線止血藥物推薦激活凝血旁路途徑的藥物治療，包括人基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化人凝血酶原復合物（aPCC）[10]。rFⅦa推薦劑量為90μg/kg，每2～3h靜脈注射1次，直至出血控制；aPCC推薦劑量為50～100U/kg，每8～12h靜脈注射1次，最大劑量200U/（kg·d）。我國目前尚無aPCC產品供應，而rFⅦa對大多數(shù)中國患者來說，獲取不易且經(jīng)濟負擔較重，因此，對于高滴度抑制物的患者來說，可選用人凝血酶原復合物，推薦劑量為75～125U/kg，1次/d，亦有文獻報道低劑量[30～50U/（kg·d）]也可以達到較好的止血效果且未發(fā)生血栓等不良事件[5]。而對于抑制物滴度≤5BU的患者，亦可以使用血源性或基因重組的FⅧ制劑及1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）治療。在謝瑋等[9]就獲得性血友病A 25例臨床分析中，僅1例嚴重出血患者采用rFⅦa止血治療，而大多數(shù)患者采取輸注國產凝血酶原復合物，新鮮冰凍血漿、冷沉淀等治療。

在止血治療同時，應立即予抑制物清除治療，一線推薦為單用糖皮質激素或聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）治療[7]。國外文獻報道[12-13]，單用激素[潑尼松1.0mg/（kg·d）]的有效率為48%，而聯(lián)合免疫抑制劑CTX [1.5～2.0mg/（kg·d）]，總有效率可提高至60%～70%。而國內報道治療結果顯示單用激素與聯(lián)用CTX療效相當[8]，但仍需積累更多臨床病例比較。對于產后發(fā)生獲得性血友病A，單獨使用激素應該是一個比較好的選擇[14]。上述無效者可使用其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、長春新堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等。國內有使用新型免疫抑制劑-雷帕霉素，成功治愈1例難治性獲得性血友病A患者的個案報道[15]。治療4～6周無反應者，應考慮換用利妥昔單抗單用或聯(lián)合糖皮質激素治療[9，12]，使用劑量為375mg/m2（體表面積），1次/周，共4次[13]。Sperr等[16]回顧性總結了美羅華治療43例獲得性血友病A，完全緩解（CR）率達到78.6%；4例患者在一線治療失敗后接受美羅華治療，2個月內達CR率為100%[5]。但目前多為個案或小樣本研究報道，而且多數(shù)患者同時使用免疫抑制劑，因此，還需更多的研究，特別是前瞻性設計進一步明確利妥昔單抗在獲得性血友病A中的有效性及安全性，故建議將利妥昔單抗作為獲得性血友病A尤其是復發(fā)難治的獲得性血友病A的二線方案。

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（本文由浙江省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會推薦）

2017-02-15）

（本文編輯：嚴瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39. 9.2017-812

浙江省科技廳公益項目（2016C33160）；義烏市公益性科技計劃項目（2016-S-05）

322000 義烏，浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院血液內科

黃健，E-mail：househuangjian@163.com