羅偉華

·綜述·

川芎嗪的臨床應(yīng)用及其制劑研究進(jìn)展

羅偉華

本文通過(guò)研究近年大量川芎嗪新的臨床應(yīng)用療效、制劑研究文獻(xiàn)并進(jìn)行總結(jié)概述。川芎嗪新的臨床應(yīng)用日益廣泛, 制劑研究多以緩控釋類(lèi)制劑為主, 新制劑技術(shù)的發(fā)展將使其臨床應(yīng)用效果更加顯著, 以期為川芎嗪的臨床合理應(yīng)用及合理開(kāi)發(fā)提供參考。

川芎嗪；制劑研究；臨床應(yīng)用

川芎嗪(化學(xué)名：四甲基吡嗪, tetramethylpyrazine, TMP)系從中藥川芎中分離提純得到的一種酰胺類(lèi)生物堿, 是一種新型的鈣離子拮抗劑, 有鹽酸鹽和磷酸鹽兩種制劑。川芎嗪具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用, 臨床上被廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效。由于其臨床應(yīng)用及制劑研究范圍日益擴(kuò)大?，F(xiàn)將近年來(lái)有關(guān)川芎嗪臨床新的用途和制劑研究進(jìn)展文獻(xiàn)進(jìn)行綜述, 為指導(dǎo)臨床合理用藥及合理開(kāi)發(fā)川芎嗪提供參考。

1 新的臨床應(yīng)用研究

1.1 治療妊娠高血壓曾德玉等［1］選取143例妊娠高血壓患者, 隨機(jī)分為川芎嗪聯(lián)合硫酸鎂組(A組)71例和單用硫酸鎂組(B組)72例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上, A組給予硫酸鎂和川芎嗪, B組給予硫酸鎂, 兩組療程相同。結(jié)果顯示：A組臨床療效總有效率顯著優(yōu)于B組(P＜0.05);A組對(duì)母嬰的影響低于B組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明川芎嗪聯(lián)用硫酸鎂治療妊娠高血壓療效顯著, 安全可靠, 值得臨床推廣使用。

1.2 治療哮喘支氣管哮喘是免疫功能異常導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)性疾病, Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞比例和功能失衡是引起支氣管哮喘發(fā)作最嚴(yán)重的免疫異常結(jié)果。川芎嗪在哮喘發(fā)病中有積極的調(diào)節(jié)作用, 抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1) 的表達(dá)而起作用［2］。川芎嗪能通過(guò)調(diào)節(jié)哮喘患者T-betmRNA的表達(dá)強(qiáng)度, 降低GA-TA-3mRNA表達(dá)水平, 從而逆轉(zhuǎn)Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞功能失衡, 對(duì)哮喘起到有效防治作用。

1.3 治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變韓亞玲等［3］采用川芎嗪注射液 80 mg 加生理鹽水 250 ml 靜脈滴注, 1 次/d, 4 周為 1個(gè)療程。結(jié)果治療組總有效率為92.5%, 對(duì)照組總有效率為82.5%, 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。表明川芎嗪注射液能明顯緩解糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的臨床癥狀, 提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度, 療效顯著。

1.4 治療肺間質(zhì)纖維化江振國(guó)［4］采用川芎嗪注射液治療肺間質(zhì)纖維化20例。治療方法：治療組在對(duì)照組口服強(qiáng)的松30 mg/d的基礎(chǔ)上給予川芎嗪注射液0.24 g靜脈滴注, 1次/d,2周為1個(gè)療程。兩組必要時(shí)可應(yīng)用抗感染藥物及補(bǔ)液等支持療法。結(jié)果顯示, 治療組可明顯改善患者的臨床癥狀、體征及肺功能, 增加動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)。證實(shí)川芎嗪注射液是治療肺間質(zhì)纖維化的有效藥物。

1.5 治療術(shù)后粘連性腸梗阻祝永剛等［5］采用川芎嗪腹腔灌洗和靜脈滴注治療(川芎嗪60 mg+生理鹽水1000 ml腹腔灌洗及川芎嗪80 mg +5%葡萄糖500 ml, 靜脈滴注, 1次/d)。結(jié)果表明川芎嗪治療術(shù)后早期炎性腸梗阻, 能改善腹腔微循環(huán), 減少腸粘連, 緩解臨床癥狀, 促進(jìn)腸功能恢復(fù), 明顯減少住院時(shí)間。

1.6 治療慢性肺源性心臟病韓紅等［6］采用川芎嗪注射液輔助治療肺源性心臟病急性加重期, 對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥支持治療, 川芎嗪組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用川芎嗪注射液靜脈滴注400 mg/d, 兩組均以15 d為1個(gè)療程。川芎嗪組總有效率為94.0%, 療效優(yōu)于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。川芎嗪注射液輔助治療肺源性心臟病急性加重期有效, 無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1.7 治療過(guò)敏性紫癜李貴林［7］采用鹽酸川芎嗪注射液治療過(guò)敏性紫癜。治療方法：對(duì)照組常規(guī)采用抗感染、抗變態(tài)反應(yīng)及對(duì)癥處理, 用撲爾敏 6～12 mg/d, 維生素C 0.6～2.0 g, 蘆丁 60～120 mg, 腎上腺色腙 7.5～15 mg, 強(qiáng)的松 1～2 mg/kg, 均分3次口服；治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸川芎嗪注射液靜脈滴注, 15 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示, 治療組臨床癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組, 且復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。表明鹽酸川芎嗪注射液治療過(guò)敏性紫癜療效明顯優(yōu)于常規(guī)綜合療法。

1.8 治療輸卵管不通梁武風(fēng)等［8］報(bào)道川芎嗪宮內(nèi)給藥治療輸卵管不通33例。治療方法：川芎嗪500 mg(20 ml)加生理鹽水10 ml, 于月經(jīng)干凈后3～7 d, 婦科常規(guī)檢查正常即可以進(jìn)行治療。每月經(jīng)后給藥3次, 每3天給藥1次, 月經(jīng)前15 d停止給藥。如第1次注射發(fā)現(xiàn)阻力, 應(yīng)堅(jiān)持做完3個(gè)月,總有效率為93.9%。

1.9 治療結(jié)核性胸膜炎王海榮等［9］采用川芎嗪治療結(jié)核性胸膜炎。治療方法：治療組采用規(guī)則抗結(jié)核、胸腔穿刺抽液及鹽酸川芎嗪注射液治療, 120 mg靜脈滴注, 1次/d,8周為1個(gè)療程；對(duì)照組采用規(guī)則抗結(jié)核、胸腔穿刺抽液治療。結(jié)果顯示, 治療組胸膜增厚程度、胸腔積液消失時(shí)間以及發(fā)生胸膜粘連病例數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明鹽酸川芎嗪注射液在結(jié)核性胸膜炎的治療中具有輔助及促進(jìn)胸腔積液吸收、減少胸膜粘連和增厚的效果。

1.10 治療小兒急性偏癱劉增耀［10］報(bào)道川芎嗪靜脈滴注治療小兒急性偏癱。治療方法：對(duì)照組給予抗生素、能量合劑、激素等對(duì)癥治療, 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用川芎嗪40～80 mg, 加入10%葡萄糖50～100 ml內(nèi)靜脈滴注, 1次/d,5 d為1個(gè)療程。第1個(gè)療程未達(dá)到基本治愈標(biāo)準(zhǔn)者, 繼續(xù)按原方法、劑量給予治療, 直至達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示,治療組與對(duì)照組總有效率分別為94.8%和72.7%, 治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。表明川芎嗪靜脈滴注對(duì)急性偏癱患兒癱瘓肢體功能恢復(fù)有良好作用, 值得推廣應(yīng)用。

1.11 治療腎病胡培毅［11］在常規(guī)應(yīng)用激素治療的同時(shí)輔以川芎嗪可顯著改善原發(fā)性腎病綜合征患者血液流變學(xué)紊亂, 同時(shí)具有降血脂、抗血凝作用, 有益于緩解蛋白尿, 改善腎功能。

2 川芎嗪制劑研究

目前臨床上常用的川芎嗪普通制劑有片劑、膠囊劑和注射劑, 其中口服制劑有肝臟首過(guò)效應(yīng), 生物利用度低, 注射劑給藥不方便。由于川芎嗪療效顯著, 近年來(lái), 根據(jù)其藥效特點(diǎn)和臨床應(yīng)用, 國(guó)內(nèi)學(xué)者作了大量有效的研究工作, 主要分為兩類(lèi)：一是將其研制成速效類(lèi)制劑；二是研制成緩控釋類(lèi)制劑, 使其具有持效性。

2.1 速效類(lèi)制劑

2.1.1 磷酸川芎嗪滴丸彭曉云等［12］研制了磷酸川芎嗪滴丸, 采用紫外分光光度計(jì)進(jìn)行分析, 與市售普通片相比,磷酸川芎嗪滴丸Tmax, Cmax, 生物利用度顯著提高, 說(shuō)明滴丸具有良好的速釋效果。

2.1.2 鹽酸川芎嗪-瓜環(huán)包合物杜鵬等［13］采用研磨法制備鹽酸川芎嗪-瓜環(huán)包合物并考察證明具有較好的收得率和包封率, 適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

2.1.3 鹽酸川芎嗪微乳施義［14］用鹽酸川芎嗪微乳(OP為表面活性劑, 丙三醇為助表面活性劑, 油酸乙酯為油相,鹽酸川芎嗪水溶液濃度為50 mg/ml。其比例為4：4：2：0.95)配制高、中、低劑量組抗腹腔粘連作用, 尤以低劑量組抗粘連效果最好, 并優(yōu)于鹽酸川芎嗪注射液。

2.2 緩控釋類(lèi)制劑

2.2.1 磷酸川芎嗪緩釋片和磷酸川芎嗪雙層漂浮緩釋片何文等［15］以羥丙甲基纖維素為骨架材料, 用適量疏水性阻滯劑乙基纖維素, 調(diào)節(jié)藥物釋放速度, 采用濕法制粒壓片制備磷酸川芎嗪骨架片, 用紫外分光光度法在295 nm測(cè)定吸收度A來(lái)測(cè)主藥含量, 根據(jù)中國(guó)藥典2000年版釋放度測(cè)定法測(cè)定其體外釋放度, 并對(duì)其釋放度進(jìn)行考察。結(jié)果顯示, 所制備的緩釋片在12 h內(nèi)呈現(xiàn)良好的緩釋特征, 符合Higuchi方程, 累積釋放百分率Q=30.2915 t1/2-6.7776 (r=0.9937), 釋放速度符合中國(guó)藥典2000年版對(duì)緩釋片的質(zhì)控要求, 且對(duì)濕、光、熱穩(wěn)定性良好。表明該磷酸川芎嗪緩釋片處方設(shè)計(jì)合理,制備方法簡(jiǎn)單, 質(zhì)控容易, 緩釋效果明顯, 穩(wěn)定性理想, 值得進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。魏穎慧等［16］用磷酸川芎嗪制備的雙層漂浮緩釋片實(shí)現(xiàn)了理想漂浮和釋藥的完美結(jié)合, 達(dá)到了預(yù)期的研究目的。

2.2.2 磷酸川芎嗪緩釋滴丸羅嘉玲等［17］通過(guò)固體分散技術(shù), 以PEG-6000 和 PEG-400 為滴丸基質(zhì)制備滴丸丸心, 以乙基纖維素5.5 g, 丙烯酸樹(shù)脂高滲和丙烯樹(shù)脂低滲3.0 g(1:1) , 鄰苯二甲酸二乙酯3.75 ml為包衣材料, 95%乙醇150 ml為包衣溶劑進(jìn)行包衣, 制得具有良好緩釋效果的磷酸川芎嗪緩釋滴丸。

2.2.3 磷酸川芎嗪膜控骨架緩釋片馮曉東等［18］以磷酸川芎嗪為模型藥物, 羥丙基甲基纖維素(HPMC)為骨架材料,采用濕法制粒壓片制備磷酸川芎嗪骨架片, 用乙基纖維素-殼聚糖混合包衣液進(jìn)行包衣處理, 將膜控與骨架相結(jié)合, 制備成膜控骨架釋骨架片, 以期達(dá)到理想的磷酸川芎(TMPP)緩釋效果, 并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察。

2.2.4 磷酸川芎嗪緩釋透皮貼劑透皮給藥系統(tǒng)是藥物經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防一種給藥途徑。張蜀等［19］采用高分子材料Eudragit E100為骨架和壓敏膠材料, 制備了磷酸川芎嗪緩釋透皮貼劑, 在濃度梯度作用下藥物單純擴(kuò)散、恒速釋放, 并對(duì)其體外釋放度進(jìn)行考察。

2.2.5 磷酸川芎嗪緩釋小丸張瑜等［20］采用丙烯酸樹(shù)脂RS30D和丙烯酸樹(shù)脂RL30D混合液包衣制備磷酸川芎嗪緩釋小丸, 并考察了包衣混合液中兩種丙烯酸樹(shù)脂水分散體比例、包衣增重、溶出介質(zhì)pH對(duì)磷酸川芎嗪包衣制劑體外釋藥的影響。結(jié)果顯示, 隨著包衣液中丙烯酸樹(shù)脂RL30D/丙烯酸樹(shù)脂RS30D比例增大、包衣增重降低、溶出介質(zhì)pH增大, 釋藥速率加快。

2.2.6 膠原川芎嗪緩釋劑毛娟娟等［21］用膠原和川芎嗪制備緩釋劑, 并對(duì)緩釋劑的體外釋藥特性及過(guò)敏性等進(jìn)行研究, 檢測(cè)體外釋放累計(jì)百分率, 結(jié)果緩釋劑有很好的緩釋效果, 且比較安全, 是臨床治療腦血管疾病提供一種新的方法和途徑。

2.2.7 磷酸川芎嗪脈沖釋放片脈沖給藥系統(tǒng)是采取在一定時(shí)間后快速釋放出活性物質(zhì)。曹德英等［22］對(duì)脈沖制劑的研究是以磷酸川芎嗪為模型藥物, 制備脈沖釋放制劑, 并考察了其體外釋放的影響因素。其目的是用于凌晨易發(fā)作疾病如心絞痛、腦梗死等疾病的預(yù)防。在晚上臨睡前服用, 即次日凌晨在冷疾病發(fā)作頻率最高時(shí)段前釋放一個(gè)脈沖劑量, 具有良好的脈沖釋藥行為, 可以有效預(yù)防這些疾病的發(fā)作。

2.2.8 磷酸川芎嗪微孔滲透泵片微孔滲透泵技術(shù)是利用體系與環(huán)境滲透壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計(jì)的一類(lèi)制劑。宋金春等［23］采用聚乙二醇400用量10%, 羥丙甲基纖維素用量5%, 增塑劑10%, 包衣增重12 mg, 制得微孔滲透泵片在12 h內(nèi)呈現(xiàn)零級(jí)控釋釋放特征, 零級(jí)釋藥特征顯著, 能使血藥濃度穩(wěn)定在治療濃度范圍內(nèi), 降低了峰谷現(xiàn)象, 累積釋放率為94.2%, 批間重現(xiàn)性良好, 不受胃腸道環(huán)境影響。

2.2.9 鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體蘇春梅等［24］采用正交設(shè)計(jì)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化, 用薄膜分散法制備, 將藥物包封于脂質(zhì)體中, 利用脂質(zhì)體藥物能在肺毛細(xì)血管截留等性質(zhì), 實(shí)現(xiàn)肺靶向, 達(dá)到提高療效的目的, 不僅能夠提高藥物利用度、穩(wěn)定性, 減少毒副作用, 且具有緩釋長(zhǎng)效作用。

3 討論

由于對(duì)川芎嗪研究的深入, 發(fā)現(xiàn)川芎嗪不僅治療缺血性腦血管病療效顯著, 新的臨床應(yīng)用也日益廣泛, 與其他藥物聯(lián)合用藥被運(yùn)用到臨床各方面。但由于其代謝快、半衰期短, 如需長(zhǎng)時(shí)期維持療效需持續(xù)用藥, 給臨床用藥帶來(lái)不便。目前上市的普通制劑需頻繁給藥, 患者順應(yīng)性較差, 難以滿(mǎn)足廣大患者的治療需要。近十年所研究的制劑大多是以緩控釋類(lèi)制劑為主, 關(guān)于川芎嗪制劑研究有其各自的特點(diǎn), 對(duì)緩控釋制劑研究仍是當(dāng)前開(kāi)發(fā)應(yīng)用的主要方向之一。新的給藥途徑, 如新型透皮給藥系統(tǒng), 其有效避免首過(guò)效應(yīng)優(yōu)越特點(diǎn)。由此, 對(duì)新的給藥系統(tǒng)更值得探討。有研究報(bào)道, 川芎嗪鼻腔用藥效果卓著［25］, 取得突破性的進(jìn)展, 其主要經(jīng)鼻黏膜吸收靶向腦組織, 無(wú)侵入性地將藥物導(dǎo)入腦脊液。其優(yōu)點(diǎn)是能夠避免首過(guò)效應(yīng)、患者順應(yīng)性好、吸收快、作用迅速、生物利用度高。同時(shí), 非常適于急救與自救, 這為川芎嗪治療腦部疾病提供了一條較好的給藥途徑, 值得深入研究, 為患者帶來(lái)新福音。

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Clinical application of tetramethylpyrazine and research progress of its preparation

LUO Wei-hua.
Department of Pharmacy, Guangxi Heshan City People’s Hospital, Heshan 546508, China

This paper studys a large number of literature about new clinical application effect,preparations research of tetramethylpyrazine in recent years for summary.The new clinical application of tetramethylpyrazine is becoming more and more extensive.The research of the preparation is mainly controlled by the controlled release drugs.The development of the new preparation technology will make the clinical application more effective.So as to provide reference for reasonable clinical application and reasonable development of tetramethylpyrazine.

Tetramethylpyrazine; Preparation research; Clinical application

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.18.108

2017-08-04］

546508 廣西合山市人民醫(yī)院藥劑科