董 磊，楊 雪，馬洪峰，張 巖，李祥鵬

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266000； 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部，山東 青島 266000)

臨床藥師對川崎病患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

董 磊1*，楊 雪1#，馬洪峰1，張 巖2，李祥鵬1

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266000； 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部，山東 青島 266000)

目的：探討臨床藥師在川崎病患兒藥物治療中的作用。方法：針對1例川崎病患兒，臨床藥師從最佳給藥時間、最佳給藥劑量、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等方面為患兒制訂個體化藥物治療方案，并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果與結(jié)論：臨床藥師為患兒提供藥學(xué)服務(wù)，可減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，使患兒用藥趨于安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

川崎?。?臨床藥師； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

川崎病(kawasaki disease，KD)又稱小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征， 最早于1967年由日本學(xué)者Tomisaku Kawasaki描述，好發(fā)于6個月～5歲的兒童，是一種急性自限性血管炎，以發(fā)熱、雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改變、皮疹和頸部淋巴結(jié)病變?yōu)榕R床特征。5%～20%未經(jīng)治療的患兒發(fā)生冠狀動脈損害，若在發(fā)病10 d內(nèi)接受標(biāo)準(zhǔn)治療，其冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率將降至3%～5%[1]。KD的病因尚不明確，臨床和流行病學(xué)特點(diǎn)強(qiáng)烈支持感染因素，但利用傳統(tǒng)的血清學(xué)檢查及動物接種方法均未找到KD的感染原[2]。

1 病例資料

某女性患兒，4歲，體質(zhì)量28 kg，主因“發(fā)熱7 d，頸淋巴結(jié)腫大5 d、球結(jié)膜充血2 d”入院?；純河? d前(2016年6月7日)無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，口服布洛芬后體溫可降至正常，伴腹痛，為臍周痛。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予頭孢呋辛口服2 d(具體劑量不清)，未見明顯好轉(zhuǎn)。5 d前出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)明顯腫大，伴疼痛明顯；2 d前出現(xiàn)球結(jié)膜充血，遂于6月13日來院診治。6月12日外院血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.24×109/L，淋巴細(xì)胞百分比8%，中性粒細(xì)胞百分比83%，血紅蛋白139 g/L，血小板計(jì)數(shù)230×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)98 mg/L；血沉(ESR)82 mm/h；超聲心動圖結(jié)果提示，心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，左右冠狀動脈內(nèi)徑正常。入院體格檢查：體溫36.8 ℃，心率120次/min，呼吸30次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)105/55 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；前腹部紅色點(diǎn)狀充血性斑疹，部分融合成片；手足紅腫，有癢感，無蛻皮；左側(cè)頸部可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，黏連融合成2 cm×2 cm大小包塊，質(zhì)韌，活動可，輕壓痛；口唇紅腫皸裂，咽部充血，雙側(cè)扁桃體 Ⅱ° 腫大，未見膿性分泌物。入院診斷：KD(完全型)。

2 主要診療過程

患兒入院診斷為KD(完全型)，給予靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)1次40 mg、1日1次+口服阿司匹林泡騰片1次200 mg、每6 h給藥1次聯(lián)合治療?；純红o脈滴注IVIG后體溫恢復(fù)正常，后給予呋塞米10 mg、臨時給予1次，體溫正常5 d后，阿司匹林泡騰片減量為75 mg、1日1次。治療前后化驗(yàn)指標(biāo)變化情況：6月14日血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.64×109/L，血紅蛋白113 g/L，血小板計(jì)數(shù)352×109/L，淋巴細(xì)胞百分比14.1%，中性粒細(xì)胞百分比78.2%，CRP 119 mg/L，血小板比容0.12 ng/ml，ESR 128 mm/h。6月16日血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.22×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計(jì)數(shù)382×109/L，淋巴細(xì)胞百分比53.6%，中性粒細(xì)胞百分比31.5%，CRP 41 mg/L。6月18日血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.23×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板計(jì)數(shù)509×109/L，淋巴細(xì)胞百分比34.9%，中性粒細(xì)胞百分比59.1%，CRP 6 mg/L。復(fù)查超聲心動圖結(jié)果提示，冠狀動脈回聲稍增強(qiáng)，未及冠狀動脈擴(kuò)張及冠狀動脈瘤形成。肝、腎功能，電解質(zhì)，凝血功能正常，EB病毒抗體、支原體抗體陰性。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 阿司匹林用藥方案的監(jiān)護(hù)

阿司匹林用于治療KD已有很多年，其有重要的抗炎(大劑量時)和抗血小板(小劑量時)活性。在疾病急性期，阿司匹林與IVIG同時使用時，美國心臟病協(xié)會推薦阿司匹林用量為80～100 mg/(kg·d)，分4次服用[3]；《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(8版)[4]推薦阿司匹林用量為30～80 mg/(kg·d)，分3～4次服用，連續(xù)14 d；日本醫(yī)師協(xié)會推薦阿司匹林劑量為30～50 mg/kg(kg·d)，分3次服用。目前，大劑量阿司匹林仍是KD急性期的治療藥物之一。該患兒急性期給予阿司匹林29 mg/(kg·d)、分4次服用，符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(8版)推薦劑量，藥師認(rèn)為用法與用量比較合理，美國推薦劑量偏大，未必適合我國患兒。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果也顯示，阿司匹林高劑量80～100 mg/(kg·d)、低劑量30～50 mg/(kg·d)，對KD患兒相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)情況的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率沒有影響[5]。因此，該患兒給予阿司匹林29 mg/(kg·d)，比較合理。美國心臟病協(xié)會建議，大劑量阿司匹林用至熱退≥48～72 h后，改為小劑量3～5 mg/(kg·d)[3]。該患兒體溫已正常5 d，并且CRP降至正常(6 mg/L)，因此，藥師認(rèn)為患兒已經(jīng)進(jìn)入恢復(fù)期，建議醫(yī)師可將阿司匹林更改為小劑量，給予阿司匹林3 mg/(kg·d)。患兒使用阿司匹林期間，無大便潛血，無嘔吐等消化道不適癥狀，未發(fā)現(xiàn)其他疑似阿司匹林所致的藥品不良反應(yīng)，患兒及其家長用藥依從性良好。

3.2 IVIG用藥方案的監(jiān)護(hù)

大劑量IVIG可對免疫負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使CD8細(xì)胞增多，被活化的CD4細(xì)胞減少，從而減少免疫球蛋白的合成。《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(8版)指出，IVIG(2 g/kg、10～12 h靜脈滴注)可降低冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率，建議給藥時間為發(fā)病后5～10 d，5 d內(nèi)用藥，發(fā)生IVIG無反應(yīng)性的概率更高，而10 d后用藥，冠狀動脈瘤的發(fā)生率升高。該患兒使用IVIG后，發(fā)熱和其他炎癥反應(yīng)表現(xiàn)均于1～2 d迅速消失。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IVIG與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，大劑量IVIG(2 g/kg)比小劑量IVIG(0.4 g/kg)的臨床治療效果更顯著，且冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率更低[6]。崔亞梅等[7]對觀察組KD患兒使用大劑量丙種球蛋白(2 g/kg)、對照組KD患兒使用較小劑量丙種球蛋白(0.4 g/kg)，結(jié)果顯示，觀察組患兒黏膜充血、皮疹及手、足皮膚癥狀消退時間均短于對照組。美國心臟病學(xué)會推薦IVIG的用法為單劑2 g/kg，也建議在發(fā)病10 d內(nèi)開始用藥[3]。因此，該患兒入院時為發(fā)病 第7日，藥師建議醫(yī)師盡快給予IVIG進(jìn)行治療，醫(yī)師采納建議。在使用IVIG之前，藥師提醒護(hù)士認(rèn)真檢查藥品質(zhì)量，開啟后立即使用，在滴注前后用5%葡萄糖注射液沖管；在靜脈滴注IVIG過程中，患兒可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，發(fā)生這種情況時，通常采用減慢滴注速度，并配合物理降溫后，患兒癥狀能緩解，如果出現(xiàn)全身皮疹，可在采取減慢滴注速度的同時肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪，并在IVIG靜脈滴注完畢后靜脈滴注葡萄糖酸鈣注射液10 ml[8]。該患兒靜脈滴注IVIG順利，血壓、心率、血氧飽和度等均未出現(xiàn)異常，也未出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)。還需要注意的是，靜脈滴注IVIG時不能與其他藥液配伍，應(yīng)單獨(dú)滴注，且開封后僅能使用1次，現(xiàn)用現(xiàn)配[9]。該患兒靜脈滴注IVIG后，體溫恢復(fù)正常，證明治療有效。應(yīng)用IVIG后，患兒血糖(+++)，藥師認(rèn)為可能與藥物有關(guān)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，有報(bào)道27例新生兒在靜脈注射IVIG后均出現(xiàn)血糖升高，隨后24 h內(nèi)均恢復(fù)正常[10]。藥師認(rèn)為，這可能與所使用的IVIG(成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)含有麥芽糖有關(guān)，對患兒的血糖測定產(chǎn)生干擾，并及時將此信息告知醫(yī)師。2 d后復(fù)查血糖正常。藥師協(xié)助醫(yī)師對化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，就藥物可能干擾診斷的情況及時與醫(yī)師溝通，發(fā)揮了臨床藥師的作用。

3.3 藥師不建議應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素(adrenal cortical hormone，ACH)

雖然ACH可用來治療其他類型的血管炎，但美國心臟病學(xué)會禁止其用于KD的初始治療，可用于IVIG初始治療無反應(yīng)的患兒[3]。因?yàn)?979年日本學(xué)者對ACH治療KD患兒進(jìn)行了觀察，認(rèn)為應(yīng)用潑尼松可促進(jìn)冠狀動脈瘤形成[11]。2012年，日本進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)，該研究評估了IVIG聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素在“高風(fēng)險(xiǎn)”KD患者(Kobayashi評分≥5分)初始治療中的作用，結(jié)果顯示，激素治療組與非激素組比較，IVIG抵抗的發(fā)生率更低(13.2% vs. 40.0%，P<0.01)，且激素治療組患者超聲檢查冠狀動脈內(nèi)徑值均顯著低于非激素治療組，2組間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。該研究無疑為皮質(zhì)類固醇激素用于“高風(fēng)險(xiǎn)”KD患者的初始治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。最新的Meta分析結(jié)果顯示，IVIG抵抗型KD的二線治療方案中，皮質(zhì)類固醇激素在預(yù)防冠狀動脈并發(fā)癥方面與再次靜脈滴注IVIG沒有差別，在控制發(fā)熱方面優(yōu)于再次靜脈滴注IVIG[13]?？傊珹CH并非KD的一線治療藥物，最新的研究也是在“高風(fēng)險(xiǎn)”以及IVIG抵抗型KD患者中進(jìn)行，其有效性還需要大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照研究進(jìn)行證實(shí)。目前，ACH可作為二線治療。因該患兒為初始治療，故藥師不建議應(yīng)用ACH，醫(yī)師采納建議。

3.4 出院用藥教育

患兒出院后繼續(xù)口服阿司匹林泡騰片1次75 mg、1日1次。臨床藥師囑咐患兒家屬精心照顧，避免感染，避免碰撞出血；患兒11個月內(nèi)不再接種活疫苗，其他疫苗接種情況應(yīng)咨詢兒童保健醫(yī)師。盡管該患兒體溫、血象、CRP等恢復(fù)正常，但仍然需要應(yīng)用阿司匹林至少3個月，因?yàn)镵D患者血小板高聚集狀態(tài)持續(xù)至少3個月[14]。臨床藥師告知患兒家屬不可擅自停藥。根據(jù)動脈病變嚴(yán)重程度分級的不同，隨訪時間亦不同。該患兒無冠狀動脈病變，屬于Ⅰ級，臨床需要隨訪5年，時間分別為30 d、60 d、6個月、1年和5年。有研究報(bào)道，冠狀動脈并發(fā)癥及其嚴(yán)重程度是決定KD預(yù)后的主要因素[15]。因此，一旦發(fā)生冠狀動脈病變，將調(diào)整治療藥物，并且延長隨訪時間。

4 結(jié)論

最新研究結(jié)果表明，KD急性期應(yīng)用阿司匹林雖然不能降低冠狀動脈病變發(fā)展的出現(xiàn)頻率，并且大劑量阿司匹林可能促進(jìn)血栓形成，但阿司匹林治療KD已有很多年，目前仍是主要治療藥物之一，急性期是否使用大劑量阿司匹林仍需要大規(guī)模、多中心、前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的證實(shí)[3]。因此，本案例中，KD患兒體溫及血象、CRP等炎性指標(biāo)恢復(fù)正常后，立即更換為小劑量阿司匹林治療。雖然美國心臟病協(xié)會和《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》推薦KD急性期應(yīng)用阿司匹林14 d，但藥師認(rèn)為通過患兒臨床癥狀和炎性指標(biāo)的恢復(fù)情況進(jìn)行劑量的調(diào)整更為合理，這也與日本醫(yī)師協(xié)會的指南推薦近似。

在KD患兒藥物治療期間，藥師應(yīng)監(jiān)護(hù)IVIG最佳給藥時間，以免增加IVIG無反應(yīng)的概率。IVIG為血液制品，并且價格昂貴，用藥期間可能發(fā)生不良反應(yīng)，因此，在使用之前，應(yīng)讓患兒家屬簽署知情同意書。患兒出院時，藥師向其家屬詳細(xì)講解所帶藥物的服用方法、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)，提高了用藥依從性；并且告知家屬定期帶患兒復(fù)查，以及早發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變，及時調(diào)整治療方案。藥師參與了該患兒整個治療過程，與醫(yī)師、護(hù)士合作，保證了患兒用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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Pharmaceutical Care for One Child with Kawasaki Disease by Clinical Pharmacists

DONG Lei1， YANG Xue1, MA Hongfeng1, ZHANG Yan2，LI Xiangpeng1

(1.Dept.of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266000, China; 2.Dept.of Nursing, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266000, China)

OBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in the treatment of one child with kawasaki disease. METHODS: The clinical pharmacists provide pharmaceutical care and formulated individualized treatment plans for one child with Kawasaki disease from the perspective of the optimal timing of administration and dosage, monitoring of adverse drug reactions, etc. RESULTS & CONCLUSIONS: The clinical provide pharmaceutical care for the child can reduce the incidence of adverse drug reactions and make the children medication tend to be safe, reasonable and efficient.

Kawasaki disease; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2017)01-0141-03

2016-09-02)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：donglei5211@126.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：qqyangxue@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.050