芮麗娜，郭曉松，位 寧，柴清軍

(漯河市中醫(yī)院藥學部，河南 漯河 462000)

臨床藥師參與重癥胰腺炎患者抗菌藥物治療的藥學監(jiān)護

芮麗娜*，郭曉松，位 寧#，柴清軍

(漯河市中醫(yī)院藥學部，河南 漯河 462000)

目的: 探討臨床藥師在急性重癥胰腺炎患者合理應用抗菌藥物中的作用。方法: 臨床藥師深入?yún)⑴c1例重癥急性胰腺炎患者的抗感染治療過程，并對其使用的抗菌藥物進行藥學監(jiān)護及用藥教育。結(jié)果: 臨床藥師積極配合臨床醫(yī)師建立用藥計劃并跟蹤治療，分析用藥合理性，關(guān)注藥品不良反應及藥物相互作用，對抗菌藥物的使用從藥代動力學方面提出了合理化建議，患者臨床炎性指標及癥狀好轉(zhuǎn)并趨向于穩(wěn)定。結(jié)論：治療急性重癥胰腺炎應根據(jù)患者臨床病例特點，依據(jù)指南制訂治療方案，同時臨床藥師可利用自身的專業(yè)特長為臨床提供藥學服務(wù)，為重癥胰腺炎抗菌藥物的合理應用積累經(jīng)驗。

急性重癥胰腺炎； 抗菌藥物； 藥學監(jiān)護

急性胰腺炎發(fā)病率逐年上升，病死率較高。相關(guān)資料報道，在急性胰腺炎的死亡案例中，33.3%～49.1%的患者死于感染，因此，除針對胰腺炎的治療外，還應采取措施積極治療感染并發(fā)癥[1]。目前，臨床為降低胰腺炎的病死率，常預防使用抗菌藥物，但是否能降低感染率及病死率，尚無明確定論[2]。歐洲各國的指南中不建議預防性應用抗菌藥物；日本指南則指出，預防性使用廣譜抗菌藥物可減少相關(guān)感染并發(fā)癥的發(fā)生概率，在重癥胰腺炎時可以使用；《中國急性胰腺炎診治指南》(2013年版)[3]指出，對于非膽源性急性胰腺炎，不推薦使用抗菌藥物，但對于伴有感染的急性重癥胰腺炎應常規(guī)使用抗菌藥物。本調(diào)查分析了臨床藥師參與1例重癥急性胰腺炎患者的抗菌藥物治療過程，為臨床合理用藥提供用藥參考。

1 病例資料

某男性患者，34歲，身高175 cm，體質(zhì)量119 kg，體質(zhì)量指數(shù)38.86 kg/m2。2016年2月13日，因“持續(xù)性中上腹部疼痛16 h”入漯河市中醫(yī)院(以下簡稱“我院”)治療。16 h前，患者無誘因出現(xiàn)持續(xù)性中上腹部劇烈疼痛，呈陣發(fā)性加重，與體位無明顯關(guān)系，無放射痛；反復嘔吐4次，嘔吐物為胃內(nèi)容物。入院前4 h患者入住我院分院，血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)13.97×109/L，中性粒細胞百分比90.2%；腹部CT檢查結(jié)果顯示：胰腺周圍腫脹，給予抑酸、抑酶、抗凝、胃腸減壓、補液等治療，患者的疼痛有所減緩，其他的癥狀無明顯改善，且出現(xiàn)高熱癥狀，為進一步診治，轉(zhuǎn)入我院。入院后，血生化檢查結(jié)果顯示：血清鉀離子濃度6.4 mmol/L，血清鈉離子濃度128 mmol/L，尿糖26.5 mmol/L，總膽固醇>16.81 mmol/L，三酰甘油4.97 mmol/L。入院診斷：(1)急性重癥胰腺炎(高脂血癥)；(2)高鉀血癥；(3)急性腎衰竭；(4)糖尿病？。

1.2 抗感染治療過程

入院后，患者在胃腸減壓、減少胰酶分泌、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗菌藥物抗感染治療。依次使用抗感染藥物為注射用頭孢美唑鈉、注射用亞胺培南西司他丁鈉、利奈唑胺注射液、左氧氟沙星氯化鈉注射液及甲硝唑氯化鈉注射液?；颊呖垢腥局委熯^程、治療過程中主要生化指標變化情況見表1—2，體溫及白細胞計數(shù)變化情況見圖1。

2 抗感染治療過程及藥學監(jiān)護

2.1 初始抗感染藥應用情況及藥學監(jiān)護

患者入院診斷為急性重癥胰腺炎，經(jīng)驗性給予注射用頭孢美唑1 g，每12 h給藥1次，選擇藥物欠合理，原因如下：相關(guān)文獻報道，針對胰腺炎尤其重癥胰腺炎的抗感染方案，選擇抗菌藥物不僅要考慮病原菌對藥物的敏感性，更需要考慮抗菌藥物穿透胰腺組織的能力[3-4]。雖然頭孢美唑抗菌譜覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌，但能否通過血-胰液屏障尚無定論。能穿透胰腺組織的藥物應當具備：(1)根據(jù)胰腺組織生理結(jié)構(gòu)的特點，從血液進入胰腺組織需依次透過毛細血管內(nèi)皮組織層、基底層、腺泡細胞層等結(jié)構(gòu)，由于細胞膜成分含有較多脂類，故僅有極性小、脂溶性強的抗菌藥物易透過血-胰液屏障；(2)藥物與血清蛋白結(jié)合率越低，游離抗菌藥物濃度越高，在胰腺中的藥物濃度越高。頭孢美唑側(cè)鏈7位有2-[[(氰甲基)]]乙酰氨基使極性增強，同時在水中易溶，極性較大[5]，不易通過血-胰液屏障；且頭孢美唑說明書(山東羅欣藥業(yè)2010年核準)中提出，其蛋白結(jié)合率>80%，在痰液、腹水、腹腔滲出液、膽囊壁、膽汁中的濃度較高。綜合考慮后，臨床藥師認為頭孢美唑在胰腺組織中分布濃度不高，不滿足用藥條件，建議根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》[3]推薦，選擇可以透過血-胰液屏障的抗菌藥物，如亞胺培南、左氧氟沙星+甲硝唑等[3]。

表1 患者抗感染治療過程

表2 患者治療過程中主要生化指標變化情況

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note: “—” stands for no relevant data available

圖1 患者體溫及白細胞計數(shù)變化圖Fig 1 Changes of body temperature and leukocyte counts in patients

本調(diào)查中，患者在入院當日(2月13日)給予注射用頭孢美唑，每12 h給藥1次，2次給藥后，白細胞計數(shù)、體溫均升高，可能原因為：頭孢美唑血藥濃度較低，無法通過血-胰液屏障，在胰腺組織中分布濃度不高，患者同時行血液灌流治療，易移出蛋白結(jié)合率高的藥物，出現(xiàn)白細胞計數(shù)、體溫上升等感染加重表現(xiàn)；不排除患者用藥時間過短，未達到或達到治療濃度時間較短等因素。藥師綜合考慮后，將頭孢美唑1 g，每12 h給藥1次，調(diào)整為注射用亞胺培南西司他丁1 g，每6 h給藥1次，靜脈滴注。從藥物作用特點分析，碳青霉烯類抗菌藥物藥物有抗菌藥物長后遺效應，可以延長給藥時間；但從穩(wěn)定性方面分析，由于亞胺培南西司他汀在常溫溶劑中的穩(wěn)定時間為4 h，故將該患者其滴注時間確定為3 h。使用過程中，藥師建議定期監(jiān)測患者肝、腎功能，同時密切觀察患者有無過敏反應或皮膚局部硬結(jié)等不良反應的發(fā)生。

2.2 調(diào)整用藥分析

患者入院第2日，體溫最高達40.3 ℃，給予注射用亞胺培南西司他丁1 g，每6 h給藥1次，4次給藥后，病情未見明顯好轉(zhuǎn)，故加用對腎功能影響小的利奈唑胺注射液聯(lián)合治療，用法與用量符合《熱病》及利奈唑胺說明書(2012年)中的相關(guān)規(guī)定[6]。具體原因為：患者體溫、白細胞計數(shù)、血小板壓積等指標未改善，表現(xiàn)為持續(xù)高熱、心率較快，病情較為危重。臨床藥師結(jié)合患者臨床癥狀(如，進行性呼吸衰竭等)，考慮在給予氣管插管及行血液凈化治療時曾進行股靜脈置管，存在置管引起的感染[7]。導管相關(guān)感染常見的病原菌包括凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及腸球菌，故根據(jù)抗菌藥物臨床指導原則(2015年)[8]中規(guī)定，將治療方案調(diào)整為亞胺培南西司他丁+利奈唑胺。盡管《熱病》中推薦靜脈導管感染萬古霉素應用治療，但考慮患者肌酐清除率為38.49 ml/min，而利奈唑胺對腎功能影響較小，且對革蘭陽性菌療效與萬古霉素相當[9]，故未選用萬古霉素?；颊呒◆宄氏陆?，轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮為急性重癥胰腺炎而引起的并發(fā)癥，和藥物相關(guān)性不大，臨床藥師建議積極控制感染的同時對癥用藥，以改善患者預后。由于患者肝、腎功能較差，故在用藥過程中定期進行血常規(guī)檢查，并監(jiān)測肝、腎功能，評估治療效果。

患者應用利奈唑胺注射液治療3 d后，白細胞計數(shù)、體溫及血小板壓積等指標有所改善，但血小板計數(shù)下降至106.00×109/L，分析其原因，除與血液灌流有關(guān)外，可能與用藥相關(guān)。臨床藥師查閱相關(guān)文獻并結(jié)合藥品說明書進行分析，考慮此情況可能與應用利奈唑胺注射液相關(guān)。關(guān)于利奈唑胺會引起血小板計數(shù)降低的文獻較多，利奈唑胺(輝瑞制藥)的說明書中表明，其和血小板計數(shù)降低有相關(guān)性。相關(guān)研究結(jié)果顯示，患者應用利奈唑胺3～36 d后，血小板計數(shù)降低[10]。可能原因如下：腎功能不全者，肌酐清除率<40 ml/min時，由于藥物的清除率取決于肌酐清除率，血小板計數(shù)降低與利奈唑胺呈濃度依賴性，故不良反應的發(fā)生概率明顯增加；肝功能不全者，總膽紅素和氨基轉(zhuǎn)氨酶升高，而以上因素均為并發(fā)利奈唑胺相關(guān)性血小板計數(shù)降低的危險因素。本調(diào)查中，患者的肌酐清除率為38.49 ml/min、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1 186 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1 247 U/L，合并多種危險因素，故考慮血小板計數(shù)降低與應用利奈唑胺注射液相關(guān)。臨床藥師建議停用利奈唑胺，同時延長亞胺培南西司他丁的滴注時間，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。用藥過程中，繼續(xù)監(jiān)護肝、腎功能。

2.3 降階梯治療

患者應用注射用亞胺培南西司他丁治療14 d后，體溫由40.3 ℃下降至37.0 ℃，體溫穩(wěn)定時間>72 h，血小板壓積由98.41 ng/ml降至4.72 ng/ml，故停用亞胺培南西司他丁鈉。但考慮患者白細胞計數(shù)和血小板壓積仍高于正常值，依據(jù)相關(guān)指南，給予左氧氟沙星聯(lián)合甲硝唑進行降階梯鞏固治療。甲硝唑是濃度依賴性抗菌藥物[11]，但由于其蛋白結(jié)合率低(<5%)、抗菌藥物后效應較短、藥品不良反應發(fā)生率較高，故采用1日多次給藥的方案，這樣既可以達到抗菌的效力又能降低不良反應的發(fā)生概率；給藥劑量方面，考慮甲硝唑氯化鈉注射液約20%的原形藥經(jīng)尿液排出，肌酐清除率<10 ml/min時需劑量減半。該例患者的肌酐清除率>10 ml/min，故給予甲硝唑氯化鈉注射液0.5 g，每6 h給藥1次的給藥方案。為了減少其胃腸道不良反應，嚴格控制滴注時間(>1 h)，同時密切關(guān)注患者情況，出現(xiàn)不良反應給予相應的處理措施，且應避免使用含有乙醇成分的藥物及食物。

3 結(jié)論

患者入院后診斷為重癥胰腺炎(高脂血癥)，全身炎癥反應較為明顯，入院時血小板壓積為47.2 ng/ml，雖然重癥急性胰腺炎也可導致血小板壓積異常升高，但升高幅度過大，故具體原因尚需明確；患者體質(zhì)量指數(shù)為38.86 kg/m2，相關(guān)研究結(jié)果顯示，肥胖是影響急性胰腺炎患者預后的重要獨立指標。另有研究結(jié)果顯示，重癥胰腺炎發(fā)病1～3周內(nèi)是預防性使用抗菌藥物最佳時期。因此，臨床綜合考慮患者病情后，給予抗菌藥物預防性治療。選擇抗菌藥物時需考慮以下情況：(1)療效肯定，能覆蓋到可能的病原菌；(2)組織濃度高；(3)用藥品種與劑量。入院后，醫(yī)師給予頭孢美唑預防，但藥師考慮該藥在胰腺組織內(nèi)的滲透性不佳，根據(jù)相關(guān)指南的推薦[14]，建議選用滲透性較好的亞胺培南西司他丁鈉，醫(yī)師采納，隨后臨床藥師根據(jù)患者病情，聯(lián)合臨床醫(yī)師制訂了個體化治療方案，用藥后，患者臨床炎性指標及癥狀好轉(zhuǎn)并趨向于穩(wěn)定。

綜上所述，臨床藥師應積極發(fā)揮作用，對治療方案從臨床藥理角度提出合理化建議，提高用藥的安全性及有效性。由于國內(nèi)外胰腺炎相關(guān)指南對胰腺炎預防性應用抗菌藥物的意見尚未統(tǒng)一，故臨床應結(jié)合患者具體病情，靈活運用指南，制訂個體化治療方案。

[1]王燕萍，李德榜，董春祿，等.重癥急性胰腺炎預防性抗菌藥物治療的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志，2012，12(4):477-483.

[2]王勇，張晶晶，曹艷，等.重癥急性胰腺炎預防性使用碳青霉烯類抗生素的Meta分析[J].中國臨床研究，2013，26(7):666-669.

[3]中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組.中國急性胰腺炎診治指南[J].中國實用內(nèi)科雜志，2013，33(7):530-533.

[4]宋艷紅，崔穎.急性壞死性胰腺炎患者預防性抗感染用藥的Meta分析[J].抗感染藥學，2015，12(1):21-26.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部·臨床用藥須知[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010:679.

[6]Sanford JP.桑福德抗微生物治療指南[M].44版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2014:94.

[7]范永熙，單海濱，李兆然.急性胰腺炎患者血清PCT、IL-6和hs-CRP水平變化的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2014，24(10):46-49.

[8]國家衛(wèi)生計生委辦公廳，國家中醫(yī)藥管理局辦公室，解放軍總后勤部衛(wèi)生部藥品器材局.關(guān)于印發(fā)抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)的通知(2015修訂)[S].國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕43號.2015-07-24.

[9]黃延玲，張素真，黃群，等.利奈唑胺和萬古霉素對革蘭陽性球菌感染治療效果的Meta分析[J].中國抗生素雜志，2012，37(7):545-557.

[10] 毛小紅，方潔.利奈唑胺致血小板減少的危險因素分析[J].中國臨床藥學雜志，2014，23(4):222-225.

[11] 余佳文，林能明，程斌，等.甲硝唑不良反應的國內(nèi)外文獻分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2014，24(8):1897-1898，1901.

[12] 金洲祥，徐曉武，張銀龍，等.肥胖對急性胰腺炎病程和預后影響的meta分析[J].肝膽胰外科雜志，2010，22(6):476-478.

[13] Zaheer A，Singh VK，Qureshi RO，et al.The revised Atlanta classification for acute pancreatitis: updates in imaging terminology and guidelines[J].Abdom Imaging，2013，38(1):125-136.

[14] 綻永華，王學紅，馬臻琦，等.預防性應用亞胺培南治療重癥急性胰腺炎的薈萃分析[J].中國老年學雜志，2013，33(22):5531-5533.

[15] 王剛，孫備，姜洪池.血胰屏障及其臨床意義[J].中國實用外科雜志，2008，28(5):389-391.

Pharmaceutical Care for Severe Acute Pancreatitis Patients with Application of Antimicrobial Agents by Clinical Pharmacists

RUI Lina, GUO Xiaosong, WEI Ning, CHAI Qingjun

(Dept.of Pharmacy, Luohe Hospital of Traditional Chinese Medicine, Henan Luohe 462000, China)

OBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in the application of anti-infectious agents for severe acute pancreatitis patients. METHODS: The clinical pharmacists participated in the treatment process of the anti-infective therapy for one severe acute pancreatitis patient, provided pharmaceutical care on antibiotics and medication education for patients. RESULTS: The clinical pharmacists actively cooperated with clinicians to establish medication regimen and track treatment, analyzed the medication rationality, paid attention to adverse drug reactions and drug interactions, and put forward reasonable suggestions for the application of antibiotics from pharmacokinetic aspects. The clinical inflammatory indicators and symptoms of patients had been improved and tend to be stable. CONCLUSIONS: Severe acute pancreatitis should be treated according to the clinical characteristics of cases and guidance. Meanwhile, the clinical pharmacists can use their own expertise to provide pharmaceutical care for the clinic, so as to accumulate the medication experience for the rational application of antibiotics for severe acute pancreatitis.

Acute severe pancreatitis; Antimicrobial agents; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672-2124(2017)01-0135-04

2016-08-25)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：303426051@163.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學抗感染方向。E-mail:nn_lover@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.048