杜軍輝 ，李蓉 ，舒雅 ，林小波

調(diào)脂藥在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展

杜軍輝1，李蓉2，舒雅2，林小波2

糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生與血脂水平異常有著密切聯(lián)系。應(yīng)用調(diào)脂藥可對血-視網(wǎng)膜屏障起到保護(hù)作用，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)，有助于控制糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。在該病的臨床治療過程中，通過檢測血脂指標(biāo)，對于血脂水平異常的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)用調(diào)脂藥進(jìn)行輔助治療，可以更好的控制糖尿病視網(wǎng)膜病變，減少由此造成的視力損傷。本文就調(diào)脂藥在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿?。徽{(diào)脂藥；血脂

血糖控制水平、糖尿病病程及患者血脂異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變 （diabetic retinopathy,DR）發(fā)生與進(jìn)展有著密切聯(lián)系。其中長期高血脂不僅影響血糖控制，也是DR進(jìn)展的一個危險(xiǎn)因素：高血脂容易產(chǎn)生微血栓，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使DR患者微循環(huán)障礙進(jìn)一步加重[1]。另一方面，近年研究發(fā)現(xiàn)調(diào)脂藥物對糖尿病動物視網(wǎng)膜有保護(hù)作用，或可延緩DR患者的病變進(jìn)展。因此，如何選用調(diào)脂藥防治DR進(jìn)展、減少糖尿病眼終點(diǎn)事件發(fā)生，就成為了一個值得研究探討的問題。本文對近年來的相關(guān)研究情況進(jìn)行了綜述。

1 血脂異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)研究

1.1 血脂概述

所謂的血脂，指的是血漿中固醇、糖脂、磷脂等類脂與膽固醇、三酰甘油等中性脂肪的總稱。一般來說，膽固醇和三酰甘油是血脂中的重要成分，三酰甘油與人體能量代謝有著密切聯(lián)系，而膽固醇主要參與膽汁酸、類固醇激素、細(xì)胞漿膜的合成。膽固醇、三酰甘油作為非極性分子，與血漿中的載脂蛋白結(jié)合，生成脂蛋白復(fù)合物。三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、載脂蛋白A1是臨床檢測的重要指標(biāo)。

1.2 血脂異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

低密度脂蛋白、三酰甘油異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變存在相關(guān)性[2]。有研究應(yīng)用早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究（Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study,ETDRS）分級與視網(wǎng)膜彩色眼底像系統(tǒng)診斷對1736例2型糖尿病DR患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此類患者的三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇及血清膽固醇水平較高，且低密度脂蛋白膽固醇、血清三酰甘油與DR存在相關(guān)性[3]。Mohan等[4]的研究顯示，在有效控制糖尿病代謝情況下，糖尿病黃斑病變患者的低密度脂蛋白水平與血清三酰甘油水平高于無視網(wǎng)膜病變患者。

低密度脂蛋白和高密度脂蛋白分別是糖尿病視網(wǎng)膜病變及2型糖尿病患者腎臟微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。有研究表明，低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值與糖尿病發(fā)展有著密切聯(lián)系[6]，當(dāng)有效控制1型糖尿病代謝水平后，伴有黃斑病變患者的低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值及三酰甘油與高密度脂蛋白比值水平高于無視網(wǎng)膜病變患者，低、高密度脂蛋白與糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)[7]。

有研究指出，淚腺中載脂蛋白Al濃度上升，與DR發(fā)展呈一定相關(guān)性[8]。基因多態(tài)性研究結(jié)果表明，載脂蛋白E基因的等位基因可能決定著2型糖尿病視網(wǎng)膜硬性滲出程度，并且是造成視力缺失的危險(xiǎn)因素。另有研究結(jié)果顯示，載脂蛋白Al水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈負(fù)相關(guān)，載脂蛋白B以及載脂蛋白B與載脂蛋白Al的比值與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)[9]。

1.3 血脂異常引發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的機(jī)制

糖尿病的狀態(tài)下生成的晚期糖基化終末產(chǎn)物容易引發(fā)脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物沉積。血管壁脂蛋白脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)后，局部生成活性羰基物質(zhì)，對巨噬細(xì)胞募集起到介導(dǎo)作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，加快致炎因子的產(chǎn)生，造成血管壁功能與結(jié)構(gòu)紊亂。而高膽固醇血癥可使一氧化氮自由基增加，抑制一氧化氮形成，使血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙[10]，進(jìn)而導(dǎo)致DR的發(fā)生。

載脂蛋白Al是具有血管保護(hù)性作用的高密度脂蛋白結(jié)構(gòu)蛋白，能夠?qū)Φ兔芏戎鞍籽趸鸬揭种谱饔?，避免因脂質(zhì)異常引發(fā)的血管內(nèi)皮功能及細(xì)胞毒性障礙，起到保護(hù)血管的作用。載脂蛋白B是低密度脂蛋白的主要成分[11]，主要起運(yùn)輸膽固醇與三酰甘油作用，水平過高可使動脈粥樣硬化顆粒出現(xiàn)氧化，造成動脈血管壁出現(xiàn)毒性。學(xué)者推斷，血脂不會直接給血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，主要是在后期破壞視網(wǎng)膜血管，造成脂質(zhì)滲出，引發(fā)糖尿病黃斑水腫，所以血脂異常在糖尿病微血管病變嚴(yán)重時(shí)期才具備致病作用[12]。血管內(nèi)皮生長因子也是該致病過程的重要參與者[13]。

2 調(diào)脂藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

目前來看，調(diào)脂藥共分為四種，分別是他汀類、貝特類、煙酸衍生物與煙酸、膽酸結(jié)合樹脂。臨床需要依據(jù)患者血脂水平與高血脂種類，合理選用調(diào)脂藥。他汀類與貝特類藥物是現(xiàn)階段常用的調(diào)脂藥物，兩者不僅具備較好的降血脂作用，還被廣泛應(yīng)用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。有研究指出，調(diào)脂藥能夠?qū)ρ?視網(wǎng)膜屏障起到保護(hù)作用，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能正常，緩解視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)，阻滯糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)一步惡化[14]。

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物發(fā)展于70年代后，主要起到降低三酰甘油水平作用。藥理機(jī)制是對膽固醇合成限速酶進(jìn)行競爭性抑制，降低膽固醇合成，促進(jìn)低密度脂蛋白分解代謝，并對極低密度脂蛋白合成起到抑制作用。現(xiàn)階段常用的他汀類藥物，包括西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、血脂康。糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中應(yīng)用他汀類藥物，主要是因?yàn)樗☆愃幬锞哂薪笛?、抗血小板聚集、抗炎、維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能正常等作用[15]。

Li等人，運(yùn)用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法，選取雄性db/db小鼠（13周齡），制作糖尿病小鼠模型，按照數(shù)字隨機(jī)法，分為對照組與洛伐他汀組，對小鼠炎癥反應(yīng)程度、緊密連接蛋白含量、視網(wǎng)膜血管滲透性進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間黏附分子-1與腫瘤壞死因子-α的表達(dá)量呈上升趨勢，實(shí)施洛伐他汀藥物治療后，細(xì)胞間黏附分子-1與腫瘤壞死因子-α的表達(dá)量明顯較少，且改善了血管滲漏[16]。隨后應(yīng)用體外細(xì)胞培養(yǎng)方式，把人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞株與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于洛伐他汀、腫瘤壞死因子-α的培養(yǎng)液中培養(yǎng)24 h，蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀能夠修復(fù)視網(wǎng)膜屏障，對血-視網(wǎng)膜屏障可起到保護(hù)作用[17]。

2.2 貝特類藥物

貝特類藥物作為苯氧芳酸衍生物，能夠使血液中的載脂蛋白Ⅰ、載脂蛋白Ⅱ、脂蛋白脂酶、高密度脂蛋白含量增加。目前臨床常用的貝特類藥物有苯扎貝特和吉非貝齊等。有研究指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在大量的過氧化物酶體增生激活物受體，非諾貝特能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中過氧化物酶體增生激活物受體的形成，該受體具備保護(hù)神經(jīng)、抗氧化、抗炎作用[2]。

有研究選用對照方法，選取2型糖尿病合并非增生性視網(wǎng)膜病變患者作為研究對象，分別實(shí)施常規(guī)治療與非諾貝特治療，治療2年后，非諾貝特治療組的激光光凝治療總次數(shù)與治療例數(shù)低于常規(guī)治療組[18]。另外，也有研究結(jié)果表明，合理應(yīng)用調(diào)脂藥，有助于延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展[19]。然而，關(guān)于調(diào)脂藥的最佳用劑量，尚未有統(tǒng)一的參考數(shù)據(jù)，需要相關(guān)人員就其展開深入研究。

2.3 煙酸衍生物與煙酸

煙酸衍生物、煙酸緩釋劑及煙酸，均屬于維生素B族。它主要對游離脂肪酸代謝、甘油二酯乙酰轉(zhuǎn)移酶的合成起到抑制作用，以降低極低密度脂蛋白的分泌與三酰甘油的肝臟合成，具有抗動脈粥樣硬化、降血脂功效。另外，煙酸還具有促進(jìn)血管擴(kuò)張、抑制血小板聚集、降低膽固醇作用。但該類型藥物在臨床中應(yīng)用較少，可作為他汀類藥物的補(bǔ)充應(yīng)用[2]。

2.4 膽酸結(jié)合樹脂

膽酸結(jié)合樹脂是膽固醇吸收抑制劑，不可逆結(jié)合膽汁酸，抑制肝腸循環(huán)，同時(shí)對脂類吸收起到抑制作用。考來替泊、考來烯胺是臨床常用的兩種膽酸結(jié)合樹脂類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，在基因?qū)用嬷校紒硐┌方柚撤N受體調(diào)節(jié)給2型糖尿病大鼠膽汁酸代謝造成一定影響，血膽固醇異常能夠間接調(diào)節(jié)受體或借助某種分子機(jī)制，影響著糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展[20]。多數(shù)糖尿病患者伴有血膽固醇水平上升，血清膽固醇水平升高可以促進(jìn)一氧化氮自由基的失活，對一氧化氮形成起抑制作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，從而引起視網(wǎng)膜的硬性滲出，促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展[21-22]。而膽酸結(jié)合樹脂類藥物可以通過降低膽固醇延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

3 展望

血脂異常與DR的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系，合理應(yīng)用調(diào)脂藥能夠維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能正常，對炎性因子表達(dá)進(jìn)行抑制，起到保護(hù)視網(wǎng)膜屏障、降血脂作用。盡管現(xiàn)階段已經(jīng)有大量研究指出調(diào)脂藥能夠起到抑制新生血管、抗氧化、抗炎作用，但關(guān)于改善微血管滲透的研究相對較少，需要有研究就調(diào)脂藥在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探索。

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Progress of experimental and clinical researches on diabetic retinopathy managed by lipid-lowering agents

DU Junhui,LI Rong,SHU Ya,et al.Ophthalmology Department,Ninth Hospital of Xi'an,Xi’an710054,China

Diabetic retinopathy is closely related to abnormal blood lipid level.Application of lipid-lowering agents has played a critical role in protecting the blood-retinal barrier,reducing vascular endothelial cell damage as well as attenuating retinal inflammation and therefore to help control the development of diabetic retinopathy.In management of this disease,extra treat-ment with lipid-lowering agents for patients with diabetic retinopathy whose blood lipid profile was abnormal could better control the progress of diabetic retinopathy and reduce visual damage.In this paper,current progress of experimental and clinical researches on treatment of diabetic retinopathy by lipid-lowering agents was reviewed.

diabetic retinopathy;diabetes;lipid-lowering agents;blood lipid

R774.1

A

1002-4379（2017）04-0266-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.04.015

西安市衛(wèi)生局科技基金（2013020）；西安市社會發(fā)展引導(dǎo)計(jì)劃－醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目[SF1508（3）]；陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃—面上項(xiàng)目（2016JM8018）

1西安市第九醫(yī)院眼科，西安710054

2西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安710032

李蓉，E-mail：rechlrong198222@163.com