鄭婧 關(guān)崇麗 王惠玲 劉青

GnRHa對婦科惡性腫瘤患者化療中卵巢功能保護作用

鄭婧 關(guān)崇麗 王惠玲 劉青

隨著當今醫(yī)療手段和技術(shù)的提高, 大部分惡性腫瘤都會通過放療或化療的方式得到緩解或治愈。但是這種醫(yī)治手段在治療過程中會對人體造成一定的損傷, 尤其是女性的卵巢功能, 導致女性在放療和化療后出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)、閉經(jīng)等不良癥狀。因此, 如何減輕化療對女性卵巢功能的損傷,加強對卵巢功能的保護研究, 已經(jīng)成為當今醫(yī)學研究的重點。

促性腺激素釋放激素激動劑 ；婦科；惡性腫瘤；卵巢功能

目前, 惡性腫瘤患者為了能夠有效地控制病情, 大多數(shù)患者都需要采取化療作為輔助治療, 但是治療過程中所使用的一些藥物會對患者某個身體器官的功能造成損傷［1］。如果女性卵巢的儲備能力減弱, 卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量就會減少, 造成卵巢早衰, 對女性的生育功能造成影響, 嚴重的還會導致不孕不育、增加流產(chǎn)率、提高心血管疾病的病發(fā)率等, 極大的影響了女性患者的生活質(zhì)量和心理健康。

1 促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)的概述

GnRHa作為由人工合成的一種促性腺激素的釋放激素,是多肽物質(zhì), 對促性腺具有很強的抑制作用。GnRHa會對促性腺功能出現(xiàn)抑制效應, 主要通過與垂體促黃體激素釋放激素的受體相結(jié)合, 從而抑制黃體生成激素分泌。它與天然促性腺激素釋放激素(GnRH)相比, 生物活性比較強。生物活性比天然的GnRH生物活性低的話, 被稱為GnRH拮抗劑。兩者除了生物活性不同外, 抑制機理也不同, GnRH拮抗劑是根據(jù)GnRHa占領受體, 但是不發(fā)生受體后效應來實現(xiàn)其抑制效應。而GnRHa抑制效應的原理是依靠垂體促性腺激素具有的脫敏作用, 從而抑制細胞對配體激素的反應［2,3］。

2 GnRHa的實驗研究

2.1 GnRHa注射的合理計量實驗

2.1.1 實驗所需要的材料和注意事項 選用從河北省動物實驗中心購買的近交系、鼠齡在12周的雌性大白鼠, 并對其喂食不帶有感染疾病微生物的顆粒飼料和飲用通過凈化后的水, 室溫控制在18～24℃, 空氣濕度保持在40%～50%, 光照時間為12 h/d, 采用正規(guī)藥品公司生產(chǎn)的GnRHa, 對大白鼠進行分組試驗。

2.1.2 GnRHa注射劑量的確定 選取實驗大白鼠15只, 隨機分為第一組、第二組和第三組, 每組5只。分別對三組的大白鼠進行皮下注射不同劑量的GnRHa。第一組每只注射0.15 mg, 第二組每只注射0.25 mg, 第三組每只注射0.35 mg。在注射GnRHa的前后3～8個發(fā)情期的早期要分別對大白鼠的血清進行采集, 測量血清當中雌二醇和卵泡刺激素(FSH)的濃度, 畫出相應的濃度隨時間的變化曲線圖, 得出不同時間段內(nèi)的曲線面積。通過實驗發(fā)現(xiàn), 第一組的大白鼠在用藥第4個周期后, 血清當中的雌二醇和FSH的濃度開始逐步回升, 到第8個周期時, 基本恢復到最初的濃度水平。第二組和第三組在用藥的第4個周期時, 大白鼠體內(nèi)血清的雌二醇和FSH的濃度已經(jīng)降低到了3.6 pmol/L和1.0 U/L以下, 說明第一組大白鼠所注射的GnRHa劑量對大白鼠卵巢的抑制效果沒有第二組和第三組的效果好。并且第二組和第三組的大白鼠在注射不同劑量的GnRHa后, 對大白鼠卵巢的抑制效果基本沒有差別, 也就是說, GnRHa的注射劑量從0.25 mg增加到0.35 mg并不能提升藥品的抑制水平［4］。因此, 第二組的GnRHa注射劑量比較合理, 在之后的實驗當中都統(tǒng)一采用0.25 mg。

2.2 GnRHa對卵巢功能保護作用的實驗

2.2.1 對大白鼠進行分組實驗 選取實驗大白鼠80只, 隨機分為第一、二、三、四組, 每組20只, 通過采取不同形式的皮下注射, 對照各組大白鼠的卵巢重量、血清的雌二醇、FSH濃度、卵泡數(shù)量、卵泡直徑等方面進行觀察分析。第一組：每隔15 d對大白鼠注射一次0.3 ml的生理鹽水, 共注射3次。第二組：每隔15 d對大白鼠注射一次0.25 mg的GnRHa, 共注射3次。第三組：在實驗開始15 d后, 對大白鼠進行一次50 mg/kg負荷量環(huán)磷酰胺(CTX)的腹腔注射, 之后每隔1 d對大白鼠注射一次CTX 5 mg/kg, 共注射30次。第四組：結(jié)合第二組和第三組的注射方式, 對大白鼠進行聯(lián)合注射。

2.2.2 檢查大白鼠雙側(cè)卵巢的重量 當實驗進行30 d后,隨機選取每個小組10只大白鼠, 分別對大白鼠進行解剖取出它的雙側(cè)卵巢, 并對卵巢的重量、卵巢中卵泡的數(shù)量和直徑進行逐一測量, 記錄下相應的數(shù)據(jù)。再過15 d后(即實驗結(jié)束后), 對每組剩下的大白鼠進行解剖, 分別取出它的雙側(cè)卵巢并逐一的對其重量和卵巢中卵泡的數(shù)量和直徑進行測量, 記錄下相應的數(shù)據(jù)。通過對各組數(shù)據(jù)的對照分析后發(fā)現(xiàn)：第二組和第四組, 由于注射的藥物當中含有一定劑量的GnRHa, 大白鼠卵巢的重量要比其他兩個沒有注射GnRHa的較低, 并且, 在實驗結(jié)束停止注射后, 卵巢重量會很快的恢復正常。第三組中, 在注射CTX后, 雖然也會使卵巢的重量明顯降低, 但是在實驗結(jié)束停止注射后, 卵巢重量不能夠恢復正常。

2.2.3 檢測大白鼠卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)量 分別提取并查看4個小組的大白鼠在實驗第30天和第45天時卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)量, 并逐一對照后發(fā)現(xiàn), 第二組中, 卵泡的數(shù)量要比其他三組中要多, 第三組最少, 第一組和第四組的數(shù)量之間雖然存在一定的差距, 但是相差很小, 無統(tǒng)計差別。

2.2.4 檢測大白鼠血清中雌二醇和F S H的濃度 通過對大白鼠陰道的分泌物進行檢測, 確定它的性周期, 并每隔15 d采集一次大白鼠的血清, 檢測它血清當中雌二醇濃度和FSH的濃度。通過檢測發(fā)現(xiàn), 第二組和第四組在每次注射藥物后,大白鼠血清中雌二醇濃度和FSH的濃度會顯著降低, 但是第三組在每次注射藥物后, 大白鼠血清中雌二醇濃度和FSH的濃度會顯著升高, 且第三組和第一組數(shù)據(jù)沒有明顯差距。通過以上的實驗表明, 對大白鼠注射GnRHa, 不僅不會降低大白鼠卵巢重量, 減少卵泡的數(shù)量, 還能夠有效地降低大白鼠血清中雌二醇濃度和FSH的濃度。因此, GnRHa可以保護女性患者在化療過程中藥物對卵巢的損傷。

3 討論

女性惡性腫瘤患者進行化療時, 最容易出現(xiàn)的就是卵巢早衰, 因為卵巢早衰是化療的并發(fā)癥之一, 在進行化療后,很多患者就會出現(xiàn)不孕不育、性生活質(zhì)量下降、流產(chǎn)率高和心血管疾病高發(fā)以及骨質(zhì)疏松等癥狀, 對患者的生活質(zhì)量和身心健康造成了很大的影響。目前, 臨床上對卵巢保護的措施也有很多, 比如在化療以前對胚胎、卵母細胞、卵巢組織進行冷凍和服用避孕藥等, 雖然這些措施可以達到效果, 但是因為存在一些弊端, 比如技術(shù)要求高、費用高、可操作性差等, 所以在臨床上得不到應用［5-7］。服用避孕藥可以使卵巢處于一種抑制的狀態(tài), 減低了化療藥物對患者卵巢的敏捷性, 從而達到對卵巢的保護作用。

綜上所述, 女性惡性腫瘤患者在進行化療的過程中, 使用一定劑量的GnRHa會對女性的卵巢起到很好的保護功能,但是GnRHa作為新型的一種藥物, 在臨床的醫(yī)治過程中應該如何正確的使用、患者的可接受程度、藥品的治療機理都還不夠成熟。因此, 還需要進一步對GnRHa的探索和研究。

［1］ 王丹青, 李清麗, 尹如鐵.GnRH類似物對化療患者卵巢功能保護的研究進展.實用婦產(chǎn)科雜志, 2016, 32(10):727-729.

［2］ 徐小敏, 余曉, 夏利花, 等.GnRH-a在女性惡性腫瘤化療中的卵巢功能保護價值研究.中國婦幼保健, 2015, 30(7):1028-1030.

［3］ 馬睿, 吳素慧, 倪妍.GnRHa對卵巢癌術(shù)后輔助化療患者卵巢的保護作用的研究.中外女性健康研究, 2016(14):3-4.

［4］ 鄭滿足.GnRHa保護乳腺癌化療患者卵巢功能的meta分析.廣西醫(yī)科大學, 2015, 2(3):4-5.

［5］ 張春梅, 李靜, 呂娟, 等.促性腺激素釋放激素類似物對卵巢腫瘤化療患者卵巢功能的保護作用.中國藥物與臨床, 2016, 16(9):1300-1302.

［6］ 林瓊燕.GnRHa對裸鼠卵巢癌移植瘤模型的化療效果影響及卵巢功能保護的實驗研究.廣州醫(yī)學院, 2010.

［7］ 彭萍, 楊冬梓, 鄭澄宇, 等.促性腺激素釋放激素激動劑在化療患者卵巢功能保護中應用的研究進展.中華婦產(chǎn)科雜志, 2006, 41(2):139-141.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.16.111

2017-06-23］

甘肅省自然科學基金計劃項目(省青年科技基金)(項目編號：1308 R J Y A 087)

730050 甘肅省婦幼保健院婦一科(鄭婧 王惠玲劉青), 中西醫(yī)老年婦科(關(guān)崇麗)

關(guān)崇麗