張俊 薛新波 申銘 鄭建偉 于愿 肖朝文

胰高血糖素瘤臨床上相當罕見, 1992 年以前國外文獻僅報道了200 余例。經(jīng)過嚴格查對文獻刪除重復病例, 結(jié)合本院先后收治的2 例對其作臨床分析。

1 病例資料

病例1：患者女, 44歲。1998年因皮膚對稱性紅斑8月余并發(fā)現(xiàn)胰尾部腫塊3 d入院。患者8月余前無明顯誘因出現(xiàn)全身對稱性紅斑。開始為點狀斑丘疹, 逐漸擴大為片狀紅斑, 皮膚破潰并出現(xiàn)糜爛性壞死, 結(jié)痂、脫落后遺留色素沉著斑, 伴奇癢, 外院診斷為濕疹, 激素治療后有所緩解。3 d前體檢時CT發(fā)現(xiàn)腹膜后占位性病變, 脾大。核磁共振成像(MRI)示胰尾部腫瘤性病變。遂來本院, 門診以胰尾部占位性病變收入院。起病以來, 精神尚可, 食欲可, 二便正常, 體重有所減輕。入院體檢發(fā)現(xiàn)全身遍布陳舊性紅斑, 有色素沉著斑, 以四肢為多。腹部體檢未及腫塊及壓痛。入院查血常規(guī)正常, 生化示空腹血糖7.41 mmol/L、血鉀 2.65 mmol/L, 尿常規(guī)示尿糖2+, 彩超示胰尾部4.7 cm大小低回聲腫塊, 形態(tài)規(guī)則, 邊緣清晰, 內(nèi)部回聲不均。彩色多普勒血流成像(CDFI)腫塊周邊可見血流信號影。入院后, 給予降糖、補鉀及對癥支持治療。行“胰尾加脾切除術”, 術中探查發(fā)現(xiàn)胰尾見約5 cm圓形腫塊, 無包膜浸潤, 未見淋巴結(jié)腫大。術后病理為胰尾惡性胰島細胞瘤侵及血管。術后患者皮膚紅斑結(jié)痂, 未見新發(fā)灶出院。術后給予化療, 方案為：表阿霉素60 mg(第1天), 5-氟尿嘧啶750 mg(第1～5天), 每4周重復1次, 共行8次化療。2001年患者體檢CT發(fā)現(xiàn)胰尾腫瘤復發(fā)及肝臟占位。入院查空腹血糖5.10 mmol/L, 空腹胰高血糖素236.25 pg/ml,餐后2 h胰高血糖素459.80 pg/ml。本院彩超示胰尾部約3 cm腫塊, 肝右后葉實質(zhì)性病灶。CT增強示左右肝葉內(nèi)類圓形低密度灶, 較大約2.8 cm, 胰體部增大, 密度不均考慮腫瘤。行胰尾腫瘤切除+肝轉(zhuǎn)移瘤切除+肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融+肝固有動脈置泵術。術后病檢為胰惡性A細胞瘤, 肝轉(zhuǎn)移性胰A細胞瘤。術后給予氮烯咪胺 100 mg, 1次/d, 6日方案肝動脈泵化療, 共8次。2007年及2009年, 患者體檢MRI發(fā)現(xiàn)“肝多發(fā)異常強化灶”, 行經(jīng)皮肝腫瘤射頻消融術。術后隨訪至今, 患者未再發(fā)現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移瘤, 血糖水平基本正常,未再有新發(fā)皮疹。

病例2：患者男, 50歲。2009年因高血糖2年并全身皮膚反復皮疹1年余入院。2年前, 在外院診斷為2型糖尿病,并口服降糖藥物治療。1年前, 無誘因出現(xiàn)雙下肢皮疹。當?shù)蒯t(yī)院給予抗過敏及激素治療似有緩解。此后皮疹反復出現(xiàn),以口角、雙下肢、下腹部和腰部為著。1個月前體檢, 上腹部CT檢查示胰腺體部腫瘤性病變并肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。并在外院行放射治療和化學治療。治療期間腫塊無明顯縮小,且皮疹加重, 遂來本院求診。門診以胰高血糖素瘤綜合征收入院。起病以來, 精神尚可, 糖尿病飲食, 二便正常, 體重明顯減輕(降低10 kg)。體檢可見皮疹呈紅色斑丘疹, 表面硬化, 脫屑, 伴瘙癢、疼痛, 部分皮疹融合成片, 可見局部鱗屑狀改變及色素沉著。腹部未捫及包塊, 全腹無壓痛。血常規(guī)：紅細胞(RBC)3.34×1012/L, 血紅蛋白(Hb)104.00 g/L, 紅細胞比容(Hct)32%。血生化：空腹血糖水平升高(8.63 mmoL/L), 蛋白水平略低于正常(總蛋白58.50 g/L, 白蛋白34.70 g/L), 血肌酐降低(30.90 pmol/L)。腹部彩超提示胰體尾部實質(zhì)性占位,5 cm×6 cm大小, 肝右葉多發(fā)實質(zhì)性占位病灶(轉(zhuǎn)移灶可能)。入院后, 采用長效胰島素控制血糖；經(jīng)靜脈補充氨基酸和必需脂肪酸進行營養(yǎng)支持；并進行生長抑素治療。生長抑素使用1 d后皮疹開始消退, 6 d后皮疹完全消失。治療期間多次復查彩超監(jiān)測腫瘤的大小, 治療20 d, 腫瘤明顯縮小(胰腺原發(fā)灶縮小1 cm×1 cm, 肝臟最大轉(zhuǎn)移灶縮小2 cm×1 cm)。手術切除胰腺腫瘤并盡量切除肝臟上大的轉(zhuǎn)移灶。術中監(jiān)測血糖, 切除腫塊過程中, 血糖呈升高趨勢(較手術開始時升高2～4 mmol/L, 最高達12.90 mmol/L)。病理提示胰高血糖素瘤(中分化)。術后繼續(xù)生長抑素治療20余天, 血糖控制良好, 出院。術后隨訪至今患者長期生長抑素治療, 仍存活, 腫瘤未見復發(fā)及新轉(zhuǎn)移灶, 無新發(fā)皮疹。

2 綜合本院病例, 并復習國內(nèi)文獻, 現(xiàn)總結(jié)分析如下

2.1 一般資料 42例胰高血糖素瘤患者中男22例, 女20例,男女之比為1.1∶1, 男性多于女性, 年齡28～72歲, 平均年齡(48.8±19.7)歲。本組病例92.9%有典型皮疹。臨床表現(xiàn)中42 例患者中有反復發(fā)作頑固性皮疹39例, 同時有舌炎和(或)口腔炎者26例。正細胞正色素貧血者31例。有體重明顯下降者35 例, 體重最多下降27 kg, 平均下降12 kg。

2.2 診斷資料 有糖尿病癥狀尿糖陽性空腹血糖升高或糖耐量試驗異常者40例, 41例檢測胰高血糖素者有31例增高。氨基酸譜分析12例均提示低氨基酸血癥。影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤位于胰頭6例, 胰體尾36例。有23例發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移, 其中肝轉(zhuǎn)移18例, 肺轉(zhuǎn)移2例, 骨轉(zhuǎn)移3例。腫瘤最大為17.5 cm×14.3 cm, 最小為1.2 cm×1.0 cm。

2.3 治療與結(jié)果 33例行手術治療, 病理檢查診斷為惡性者26 例, 9 例未手術患者6 例有明顯的肝轉(zhuǎn)移。所有手術患者術后皮疹均未見新發(fā)。隨訪報道僅本院1例術后局部復發(fā)及多次新發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移灶, 行減瘤手術后仍帶瘤生存。

3 討論

胰高血糖素瘤綜合征是一種少見的源于胰腺細胞的惡性腫瘤 , 發(fā)病率約為 1/20000000［1-3］。1966 年 Mc Gavran 應用電子顯微鏡技術發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有A細胞顆粒的特征并用放射免疫方法測定出切除的腫瘤組織中含有大量胰高血糖素為本病的首次確定性診斷。1974 年Mallinson 等將胰高血糖素瘤產(chǎn)生的一系列典型癥狀群如輕度糖尿病遷移性壞死性皮炎、舌炎、口角炎、貧血和體重減輕命名為胰高血糖素瘤綜合征。并將其分為3 種類型：①有皮膚綜合征的胰高血糖素瘤患者有典型的壞死性紅斑；②無皮膚綜合征的胰高血糖素瘤患者僅有輕度糖尿病血漿胰高血糖素濃度升高；③有多種綜合征的胰高血糖素瘤。

胰高血糖素瘤綜合征臨床表現(xiàn)最常見為壞死松解性游走性紅斑(NME), 是胰高血糖素瘤最特征性的臨床表現(xiàn)及大多數(shù)病例的主要診斷依據(jù)。皮膚罕見紅斑, 中心可出現(xiàn)皰疹,破潰后形成濕潤創(chuàng)面, 周圍有上皮脫落, 中心部可愈合, 硬化, 而周圍繼續(xù)向外擴展形成邊界清楚的邊緣, 愈合后皮膚留有褐色素沉著, 皮疹廣泛分布全身, 好發(fā)于會陰、四肢末端［2］。因此, 多數(shù)患者有被誤診為“濕疹”等皮膚病病史,且患者以皮疹為主要癥狀, 多在皮膚科就診。

NME的皮損診斷中需要仔細鑒別。 測定血胰高血糖素水平是鑒別診斷的重要手段。皮損發(fā)生的機制尚不清楚, 目前普遍認為與血胰高血糖素升高有關, 胰高血糖素升高后促進分解代謝和糖異生造成低氨基酸血癥使皮膚營養(yǎng)不良。

本組約83.3% 的患者有體重下降, 有的患者下降明顯,最甚者下降27 kg。其原因可能與過高的胰高血糖素促使脂肪過度分解和糖原異生導致負氮平衡蛋白質(zhì)與氨基酸降解耗竭有關。本組病例73.8%患者有貧血, 多為正細胞正色素貧血, 可能與胰高血糖素抑制紅細胞生存有關。

胰高血糖素瘤胰內(nèi)病變多為單發(fā), 位于胰體尾最多, 胰頭部較少。 腫瘤多為惡性, 且多數(shù)患者已有遠處轉(zhuǎn)移, 多為肝轉(zhuǎn)移［3-5］。個別可轉(zhuǎn)移至肺、脊柱等。

胰高血糖素瘤極易誤診, 本組病例在疾病的不同階段幾乎都有不同程度的誤診, 最常被誤診為濕疹和糖尿病。因此提高對胰高血糖素瘤的認識極為重要, 根據(jù)典型的胰高血糖素瘤綜合征及實驗室檢查即可提出定性診斷, 輔以影像學檢查可提出定位診斷, 但少數(shù)患者可能沒有上述典型表現(xiàn)［6-8］。

胰高血糖素瘤最佳的治療方式是根治性手術。多數(shù)腫瘤位于胰腺體尾部, 切除原發(fā)灶及遠端胰腺可以長期緩解病情。少數(shù)可位于胰頭, 采用胰十二指腸切除術。對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例(多數(shù)為肝轉(zhuǎn)移)也應該積極手術, 因為內(nèi)分泌性腫瘤常有生長緩慢的行為學特性并且減瘤對癥狀的緩解具有良好作用［9,10］。輔助治療包括：生長抑素、化療、栓塞、營養(yǎng)支持等。生長抑素可抑制腫瘤胰高血糖素的釋放, 并控制腫瘤生長, 術前使用數(shù)周可改善患者的一般狀況。對于已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者, 在積極手術的基礎上, 使用長效生長抑素類或干擾素進行姑息性治療是可行的, 利于改善癥狀和生活質(zhì)量。5-氟尿嘧啶、鏈肽霉素和氮烯咪胺化療可能有效。由于腫瘤生長緩慢, 肝動脈栓塞有助于緩解肝臟繼發(fā)性腫瘤。由于患者多有體重下降, 營養(yǎng)不良的狀況, 故營養(yǎng)支持是重要的輔助治療措施。補充鋅、氨基酸和必需脂肪酸有益。

本病預后取決于該病確診時的分期。認識胰高血糖素的癥狀非常重要。手術是首要的治療方式。對于局限生長的腫瘤, 手術可以達到長期緩解。但是多數(shù)的腫瘤在診斷時就已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移, 不可能完全緩解。但由于腫瘤生長緩慢, 采用姑息性治療延長生存期是可能的。

綜上所述, 胰高血糖素瘤雖然罕見且極易誤診, 但因其有典型的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查, 只要加強認識做到早期診斷早期治療有望取得滿意的治療效果。

［1］ Wermers RA, Fatourechi V, Wynne AG, et al.The glucagonoma syndrome.Clinical and pathologic features in 21 patients.Medicine,1996, 75(2):53-63.

［2］ Txeira RC, Nico MM, Ghideti AC．Necrolytic migratory erythema associated with glucagonoma: a report of 2 cases．Clinics(Sao Paulo), 2008, 63(2):267-270．

［3］ Kleyn DCE, Lai-Cheong JE, Bell HK.Cutaneous Manifestations of Internal Malignancy.American Journal of Clinical Dermatology,2006, 7(2):71-84.

［4］ 周文濤, 李初實, 匡天濤, 等.胰高血糖素瘤綜合征1例報告并文獻復習.中國實用外科雜志, 2015(3):313-315.

［5］ 周潔, 王瓊, 姬秋和.胰高血糖素瘤四例及文獻復習.中國糖尿病雜志, 2016, 8(11):692-695.

［6］ 朱峻, 劉澤虎, 許愛娥.不伴有胰高血糖素瘤的壞死松解性游走性紅斑2例.中國皮膚性病學雜志, 2015(9):958-959.

［7］ 李克勤, 楊仁榮.腹膜后巨大副神經(jīng)節(jié)瘤2例報告并文獻復習.川北醫(yī)學院學報, 2015(4):516-519.

［8］ 豐瑯, 宋健, 張道新.腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤2例報告并文獻復習.現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2016, 21(6):448-451.

［9］ 趙維敬, 李彪.CTA診斷妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤2例報告并文獻復習.醫(yī)學影像學雜志, 2015(7):1305-1307.

［10］ 翦新春, 周超, 朱蓉, 等.自體移植骨中復發(fā)性成釉細胞瘤2例報告及文獻復習.中國口腔頜面外科雜志, 2015, 13(1):94-96.