楊澍 劉天軍 洪閣

300140天津市第四中心醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)（楊澍）；中國醫(yī)學科學院 生物醫(yī)學工程研究所分子設計與納米技術實驗室（劉天軍、洪閣）

·綜述·

光動力療法的抗菌作用研究進展

楊澍 劉天軍 洪閣

300140天津市第四中心醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)（楊澍）；中國醫(yī)學科學院 生物醫(yī)學工程研究所分子設計與納米技術實驗室（劉天軍、洪閣）

光動力療法是利用光和光敏劑產(chǎn)生的光動力效應進行疾病診斷和治療的一種技術。近年發(fā)現(xiàn)，對皮膚局部微生物感染療效顯著，稱為光動力抗微生物化學療法（photodynamic antimicrobial chemotherapy，PACT），針對的病原菌包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、牙齦卟啉單胞菌及多重耐藥菌等。在光動力治療中，光敏劑的選擇對抗菌療效至關重要。

一、人工合成單一成分光敏劑介導的光動力抗菌作用

在眾多光敏劑介導的光動力抗菌研究中，人工合成單一成分的光敏劑所占比例最高，根據(jù)結(jié)構(gòu)類型可分為卟啉類光敏劑、酞菁類光敏劑、卟吩類光敏劑等。

1.卟啉類光敏劑：Prasanth等［1］發(fā)現(xiàn)，吡啶取代的卟啉衍生物（PYP）介導的光動力殺滅牙周炎細菌作用強于咪唑取代的卟啉衍生物（IMP）（藥物濃度均為5 μmol∕L，孵育20 min，波長635 nm，照射20 min，強度50 mW∕cm2）；而在不照光的條件下，兩種光敏劑均無殺菌作用。Hanakova等［2］發(fā)現(xiàn)，50 μmol∕L四（4?甲基吡啶基）卟啉（TMPyP）介導的光動力作用可以使銅綠假單胞菌的存活率下降15%，100 μmol∕L四（對磺酸基苯基）鋅卟啉介導的光動力作用可以使金黃色葡萄球菌的存活率下降到23%，而二者對大腸桿菌療效甚微，其存活率90%以上（均為孵育2 h，波長414 nm，照射24 h，劑量0.5 J∕cm2）。Maisch等［3］發(fā)現(xiàn)，由10 μmol∕L TMPyP介導，在100ms強脈沖光源照射下的光動力療法（孵育10s，波長420nm，照射10 s，強度60 mW∕cm2）可以產(chǎn)生足夠量的活性氧，在幾秒鐘內(nèi)殺滅萎縮芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。Caminos等［4］發(fā)現(xiàn)，10 nmol∕L四（4?N，N，N?三甲基氨基苯基）卟啉介導的光動力療法（孵育20 min，波長412 nm，照射3 h，強度90 mW∕cm2）可使大腸桿菌的生長延遲，而四（4?磺基苯基）卟啉對大腸桿菌無明顯作用。

2.酞菁類光敏劑：Ke等［5］報道，兩種單取代鋅酞菁介導的光動力作用（濃度5 nmol∕L，孵育1 h，波長610 nm，照射20 min，強度40 mW∕cm2）能夠殺傷金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、大腸桿菌和銅綠假單胞菌，尤其對于后兩種細菌，療效更為顯著。

3.卟吩類光敏劑：Costa等［6］發(fā)現(xiàn)，0.5 μmol∕L二氫卟吩類光敏劑介導的光動力療法作用5～10 min具有顯著的抗革蘭陽性金黃色葡萄球菌作用，而10 μmol∕L二氫卟吩類照射30 min，則表現(xiàn)出顯著的抗綠膿桿菌活性（均為孵育1 h，波長650 nm，強度150 mW∕cm2）。

4.其他光敏劑：Maisch等［7］將核黃素衍生物引入正電荷，以便更好地吸附在帶有負電荷的細菌表面，其介導的光動力作用（濃度50 μmol∕L，孵育10 s，波長450 nm，照射10～30 s，強度50 mW∕cm2）能有效殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、腸出血性大腸桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等多重耐藥細菌，治療過程對人角蛋白細胞基本無影響。Sp?th等［8］發(fā)現(xiàn)，吡啶取代的非那烯?1?酮衍生物介導的光動力療法（濃度10 μmol∕L，孵育10 s，波長405 nm，照射120或40 s，強度1 260 mW∕cm2）治療牙科細菌感染過程中，能產(chǎn)生超過97%的單線態(tài)氧，表現(xiàn)出較高的對糞腸球菌、變形鏈球菌和伴放線凝聚桿菌的抗菌活性，當劑量為50 J∕cm2、光照時間不超過1 min時，幾乎可以完全殺滅所有細菌，可見吡啶取代基在光動力殺菌方面具有重要作用。Kashef等［9］報道，由亞甲藍介導、660 nm激光照射下的光動力療法（孵育30 min，照射20 min）對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌的作用，不依賴于亞甲藍的濃度（25～100 mg∕L），而依賴于光照劑量，當光照劑量達到109.2 J∕cm2時，可以顯著抑制90%以上的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌。Umeda等［10］發(fā)現(xiàn)，由10 mg∕L亞甲藍介導的光動力療法（強度1 100 mW∕cm2，波長650 nm，孵育10 min，照射10或20 s）還可以完全殺滅牙齦卟啉單胞菌和伴放線桿菌。Keshishyan等［11］報道，由維生素B2介導、藍光照射的光動力作用（濃度10 g∕L，孵育1 h，波長450 nm，照射12～24 h，強度2 mW∕cm2）可體外滅活大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌，而由亞甲藍介導、藍光照射的光動力作用則對上述細菌無效。

二、天然產(chǎn)物光敏劑介導的光動力抗菌作用

天然產(chǎn)物光敏劑來源于植物，具有生物相容性好、來源廣泛、化學結(jié)構(gòu)新穎等優(yōu)勢，因此，近年來成為光動力抗菌研究的熱點之一。Mamone等［12］發(fā)現(xiàn)，阿根廷植物假煙葉樹（Solanum verbascifolium）花瓣提取物介導的光動力療法（濃度0.05 g∕L，孵育1 h，波長670 nm，照射2 h，劑量55 J∕cm2）具有殺滅表皮葡萄球菌的作用。與人造光源相比，陽光照射能夠徹底殺滅表皮葡萄球菌，而人造光源不能。因此，以天然產(chǎn)物作為光敏劑、陽光作為光源，能夠顯著提高光動力抗菌療法的有效性。Andreazza等［13］發(fā)現(xiàn)，植物巴西蓮子草（Alternathera brasiliana）的環(huán)己烷和乙醇提取物含有甾體、三萜以及類黃酮類物質(zhì)，其介導的光動力療法（濃度100 g∕L，孵育24或48 h，波長685 nm，照射5 min，劑量28 J∕cm2）具有抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和杜氏假絲酵母菌生長的作用，然而同樣濃度的該提取物在不照光的情況下，對上述細菌無顯著影響。天然產(chǎn)物光敏劑來源廣泛，將來可能在光動力抗菌方面得到長足的發(fā)展。

三、靶向光敏劑介導的光動力抗菌作用

靶向光敏劑具有作用部位選擇性高的優(yōu)勢，將光敏劑制成脂質(zhì)體等靶向制劑介導光動力療法具有殺菌作用。Yang等［14?15］將抗微生物肽（WLBU2）連接在光敏劑替莫泊芬的脂質(zhì)體上，發(fā)現(xiàn)該靶向光敏劑介導的光動力療法（孵育90或180 min，波長652 nm，照射100 s，強度1 W∕cm2）具有顯著的殺滅銅綠假單胞菌作用，并能夠完全殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。其中，光敏劑濃度和孵育時間是控制治療所產(chǎn)生不良反應的兩個重要參數(shù)，藥物濃度1.25 μmol∕L、孵育90 min條件下的光動力療法便能殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，進一步降低兩個參數(shù)可以減少治療產(chǎn)生的不良反應，而治療效果不會下降。對于銅綠假單胞菌，這兩個參數(shù)對治療效果和不良反應影響不大。他們在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，靶向制劑麥胚凝集素WGA脂質(zhì)體介導的光動力療法（藥物濃度12.5 μmol∕L、孵育90 min，其他條件同上）同樣能夠殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，藥物濃度和孵育時間的改變同樣對滅菌效果影響不大，這兩個參數(shù)可以進一步減小。由于激光的穿透性有限，Nakonechny等［16］利用化學發(fā)光作為光源（1.6 mW∕cm2＜發(fā)光強度＜12.1 mW∕cm2），亞甲藍脂質(zhì)體制劑介導的光動力（孵育20 min，發(fā)光時間0～5 min）抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的作用顯著。針對金黃色葡萄球菌，激光和化學發(fā)光激發(fā)的光動力療法（光敏劑濃度10 μmol∕L）療效相當，而對于大腸桿菌，激光光動力抗菌效果（光敏劑濃度25 μmol∕L，發(fā)光強度8 mW∕cm2，孵育20 min，照射時間0～1 h）優(yōu)于化學發(fā)光光動力作用?？梢?，化學發(fā)光激發(fā)的靶向光動力作用能夠解決傳統(tǒng)激光光動力穿透力弱的問題，并有效殺滅病原菌。

四、高分子光敏劑介導的光動力抗菌作用

高分子光敏劑通常具有水溶性好和生物相容性好的優(yōu)勢，有研究將聚維酮和多聚乙酰亞胺等高分子引入光敏劑，制成高分子光敏劑，發(fā)揮光動力殺菌作用。Winter等［17］發(fā)現(xiàn)，連接水溶性姜黃素的聚維酮（PVP?C）克服了天然產(chǎn)物在生理pH水平下迅速分解的缺陷，由50 μmol∕L光敏劑介導的光動力療法（孵育15或25 min，波長435 nm，照射60 min，劑量33.8 J∕cm2）可以殺滅幾乎所有金黃色葡萄球菌。因此，該方法可能在傷口消毒方面得到廣泛應用。Huang等［18］發(fā)現(xiàn)，多聚乙酰亞胺和二氫卟酚軛合物介導、pH為10.0時的光動力療法（濃度100 nmol∕L，孵育30 min，波長660 nm，照射30 min，強度100 mW∕cm2）具有殺滅大腸桿菌作用，pH為5.0時的光動力療法對金黃色葡萄球菌和糞腸球菌的殺滅作用最強。

五、光動力聯(lián)合其他方法的協(xié)同抗菌作用

光動力與其他抗菌方法聯(lián)用可以彌補各自的不足，達到協(xié)同殺菌的目的。Kranz等［19］發(fā)現(xiàn)，維生素E類似物Trolox能提高近紅外激光照射下吲哚花青綠（ICG）介導的光動力殺菌作用（孵育10 min，波長808 nm，照射10 min，劑量100 J∕cm2），較高的ICG濃度和光照量可以通過產(chǎn)生高熱達到殺菌作用。不加Trolox，250 mg∕L ICG介導的光動力無殺菌作用，而在Trolox的存在下，僅用50 mg∕L ICG介導便具有抗菌作用。500 mg∕L ICG介導的光動力作用可以使溫度峰值達到64.53℃，超過細菌耐受水平而發(fā)揮滅菌效果。Tsai等［20］報道，血卟啉或亞甲藍介導的光動力療法（濃度0.1 μmol∕L，孵育30 min，波長635 nm，照射30 min，強度60 mW∕cm2）具有顯著殺滅金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和鮑曼不動桿菌的作用，然后利用低濃度的脫乙酰殼聚糖可以將上述細菌完全殺滅。該研究提示，脫乙酰殼聚糖具有光動力殺菌增效作用，其作用強度與光動力對細菌的損傷程度和脫乙酰殼聚糖的脫乙酰水平有關。

六、光動力抗菌的臨床應用

由于國內(nèi)外多種類型光敏劑介導的光動力作用體外研究的大量開展，光動力抗菌在臨床上的應用得到了長足的發(fā)展。黃素芳等［21］比較光動力治療組（波長635 nm，能量密度100 J∕cm2，照射時間20 min，每日照射2次，照射14 d）和黃柏液換藥組治療手指人咬傷后深部感染的療效，發(fā)現(xiàn)光動力療法殺滅難治性厭氧菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌效果更佳。王熙軍等［22］利用20%氨基酮戊酸（ALA）介導的光動力療法（光源為632.8 nm激光，能量密度100 J∕cm2，每周1次）和外用特比萘酚乳膏（每周2次）分別治療老年糖尿病患者念珠菌性間擦疹，結(jié)果顯示，光動力療法在短時殺滅病原菌方面效果更好。

七、光動力抗菌的作用機制

光動力抗菌的作用機制復雜，目前尚不清楚，其基本原理［23］：合適波長的光激發(fā)光敏劑從低能量的基態(tài)躍遷至高能量的三線態(tài)，并與目標微生物的生物分子反應，產(chǎn)生自由電子和（或）自由基（Ⅰ類光動力反應），或者是三線態(tài)光敏劑首先與三線態(tài)氧分子3O作用，生成單態(tài)氧1O，然后單態(tài)氧再對目標微生物產(chǎn)生毒性，達到滅活微生物的目的。除此之外，近年來國內(nèi)外報道的相關研究主要有以下幾方面。

1.一氧化氮合酶和促炎性細胞因子表達變化：Jeon等［24］將痤瘡丙酸桿菌皮內(nèi)注射到美國癌癥研究所小鼠的左耳，測定由二氫卟吩e6介導、鹵光燈照射下的光動力抗菌消炎作用，發(fā)現(xiàn)該方法可以抑制痤瘡丙酸桿菌促炎性細胞因子和一氧化氮合酶的表達，但對環(huán)氧合酶2基本無影響。該方法有望替代抗生素應用于痤瘡的治療。

2.細菌感染部位膠原分解放緩、上皮形成、羥脯氨酸內(nèi)容物和膠原重塑增加：Sahu等［25］研究聚?L?賴氨酸二氫卟酚（PL?CP6）介導的光動力療法對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌感染的鼠傷口處膠原恢復的作用，結(jié)果顯示，PL?CP6光動力治療組較未治療組在第5天顯示出較低的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）8和MMP9水平，更有序的膠原基質(zhì)和更高的羥脯氨酸含量，而PL?CP6光動力治療感染傷口較單獨使用PL?CP6治療，膠原分解的放緩超過2倍，表明光動力療法加速鼠感染傷口愈合歸因于膠原分解的放緩、上皮組織形成、羥脯氨酸內(nèi)容物和膠原重塑增加。

3.核酸結(jié)構(gòu)改變：Alves等［26］研究卟啉類光敏劑介導的光動力抗菌過程中大腸桿菌和瓦氏葡萄球菌細胞內(nèi)核酸的變化情況。大腸桿菌和瓦氏葡萄球菌濃度均為5.0 μmol∕L，細胞數(shù)均為108個∕ml，分別由5.0 μmol∕L 4?吡啶甲基卟啉（照射270 min，強度4 mW∕cm2，孵育10 min）和5.0 μmol∕L 3?吡啶甲基卟啉（照射40 min，強度4 mW∕cm2，孵育10 min）介導的光動力作用均能殺滅大腸桿菌，核酸結(jié)構(gòu)改變的程度為23S rRNA＞16S rRNA＞染色體DNA。瓦氏葡萄球菌經(jīng)過0.5 μmol∕L 3?吡啶甲基卟啉（強度4 mW∕cm2，孵育10 min）介導的光動力作用5 min后，核酸水平顯著降低，而經(jīng)過0.5 μmol∕L 4?吡啶甲基卟啉（強度4 mW∕cm2，孵育10 min）介導的光動力作用40 min后，核酸水平無明顯變化。對于大腸桿菌，與其結(jié)合的3?吡啶甲基卟啉的數(shù)量比與其結(jié)合的4?吡啶甲基卟啉的數(shù)量多，而對于瓦氏葡萄球菌，與其結(jié)合的4?吡啶甲基卟啉的數(shù)量更多。該項研究表明，與致病菌結(jié)合的光敏劑的數(shù)量與光動力效率、核酸的減少無直接關系。

4.對中性粒細胞聚集的影響：Tanaka等［27］研究各種光敏劑介導的光動力抗菌治療對鼠類外周血中性粒細胞水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲苯胺藍和亞甲藍介導的光動力作用后，超過80%中性粒細胞仍有活性，而使用赤蘚紅B、四氯四碘熒光素二鈉、結(jié)晶紫、光卟啉、新亞甲藍N、他拉泊芬鈉介導的光動力作用后，有活性的中性粒細胞比例降低至70%以下。由此說明，甲苯胺藍和亞甲藍介導的光動力可以保證在最小程度影響中性粒細胞的情況下治療特定部位的細菌感染。

5.光動力作用產(chǎn)生的羥基自由基和單線態(tài)氧對細菌的影響：Huang等［28］發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌更容易受到羥基自由基的影響，而革蘭陽性菌則對單線態(tài)氧更敏感。Wang等［29］通過對C60和C70富勒烯水溶性加成物介導的光動力療法的抗菌作用研究發(fā)現(xiàn)，單線態(tài)氧可能更容易穿過革蘭陽性菌的細胞壁，而滲透性較差的革蘭陰性細菌的細胞壁需要更多的羥基自由基，從而引起細菌細胞損傷。

八、結(jié)語

PACT作為一種治療細菌感染的新方法，具有能夠殺滅耐藥菌株、抗菌譜廣等優(yōu)勢。不同光敏劑介導的光動力作用對不同種類的細菌感染療效不同，抗菌效果與光敏劑的選擇、光敏劑的亞細胞定位、PACT的劑量、細菌類型、細菌生長狀態(tài)等多種因素相關。目前，對光動力治療細菌感染尚有許多亟待解決的問題，如抗菌作用機制尚不清楚，針對特定細菌及多重耐藥菌感染的最佳光動力治療參數(shù)選擇，PACT與其他治療方式的最佳協(xié)同治療方式的選擇等，都值得進一步研究。

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楊澍，Email：yangshu0001@126.com

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.029

2016?03?28）

（本文編輯：周良佳 顏艷）