崔雪嬌 李玉姝

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，沈陽 110001)

外泌體的免疫調(diào)節(jié)作用及在自身免疫性疾病中的研究①

崔雪嬌 李玉姝

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，沈陽 110001)

1 外泌體的概述

外泌體(Exosomes)是直徑大約在30～100 nm之間的雙層脂質(zhì)膜囊泡，可由不同類型的細(xì)胞脫落釋放,存在于多種體液中,包括血液、尿液、支氣管肺泡灌洗液，甚至在唾液和乳汁中也可發(fā)現(xiàn)外泌體。與它的起源細(xì)胞相比，外泌體含有豐富的膽固醇、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂等脂類成分，這些成分使得外泌體的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定[1]。外泌體包括豐富的蛋白質(zhì)，如：黏附分子、膜轉(zhuǎn)運(yùn)因子、趨化因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、細(xì)胞骨架蛋白、熱休克蛋白、蛋白酶和細(xì)胞特異性抗原等。此外，外泌體還包含編碼及非編碼RNAs(如miRNA、lncRNA)[2]。局部環(huán)境的改變，如炎癥、缺氧也可以影響外泌體的成分，可見，外泌體與周圍環(huán)境的作用是相互的[3]。外泌體代表了一種新的遠(yuǎn)距離作用模式，而不只限于細(xì)胞間的直接接觸方式，具有快速傳遞信號及信號放大的能力[4]，在自身免疫性疾病中的作用也逐漸成為新的研究熱點(diǎn)[5，6]。

2 外泌體參與免疫反應(yīng)的機(jī)制

外泌體是雙層脂質(zhì)膜囊泡，主要起“載體”作用，而外泌體具有免疫調(diào)節(jié)的能力主要是因?yàn)橥饷隗w內(nèi)部富含眾多的生物活性分子(趨化因子、炎癥因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、熱休克蛋白、細(xì)胞特異性抗原、mRNA、miRNA、lncRNA等)或表面攜帶有特殊功能的蛋白(黏附分子、共刺激分子、配體、受體等)，外泌體將以上這些成分作為信號分子，以表面信號分子的直接作用、膜融合時(shí)信號分子的胞內(nèi)調(diào)節(jié)以及生物活性成分的胞外釋放三種方式傳遞給靶細(xì)胞[7]，從而改變靶細(xì)胞的功能或基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)免疫抑制或免疫激活的作用。眾所周知，外泌體可以將其內(nèi)的miRNA傳遞給靶細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對靶細(xì)胞的基因沉默[8]。下面將對外泌體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用中的重要環(huán)節(jié)做進(jìn)一步說明。

2.1生物活性分子進(jìn)入外泌體 Paul等[2]的研究證實(shí)，高爾基體上的蛋白(例如：MHCⅡ類分子)或細(xì)胞表面被內(nèi)吞的蛋白(例如：生長因子受體)在胞漿中被泛素化，泛素化的蛋白結(jié)合在胞內(nèi)體(Endosome)上，內(nèi)吞體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物0(Endosomal sorting complex for transport，ESCRT)識別了Endosome上胞漿側(cè)的蛋白，ESCRT-Ⅰ進(jìn)一步與之結(jié)合，從而吸引ESCRT-Ⅱ，這時(shí)啟動(dòng)了多囊泡體(Multivesicular bodies，MVBs)中腔內(nèi)囊泡(Intraluminal vesicles，ILVs)的早期逆出芽，胞漿內(nèi)的生物活性分子也在此時(shí)進(jìn)入形成的囊泡，囊泡在ESCRT-Ⅱ與ESCRT-Ⅲ的作用下，形成了MVBs內(nèi)的游離ILVs。還有一些蛋白質(zhì)(例如脂蛋白)不依賴ESCRT，而是通過富含神經(jīng)酰胺的微區(qū)域進(jìn)入ILVs[9,10]?？梢姡瑹o論是細(xì)胞表面的蛋白或是高爾基體的蛋白、還是細(xì)胞腔內(nèi)的蛋白及RNA，都有其各自的途徑進(jìn)入ILVs。MVBs可以向溶酶體釋放ILVs使之降解，也可以在GTPase家族中RAB酶的調(diào)節(jié)下與細(xì)胞膜融合向外界分泌ILVs,被釋放的囊泡稱為細(xì)胞外囊泡，外泌體是細(xì)胞外囊泡的一種。

2.2外泌體在抗原呈遞中的作用 在多種自身免疫性疾病及腫瘤的研究中被證明，自身免疫性疾病的抗原或腫瘤的抗原可以“轉(zhuǎn)移”到抗原呈遞細(xì)胞或T細(xì)胞中發(fā)揮作用[11，12]，可能是通過以下機(jī)制。①外泌體可以附著到抗原呈遞細(xì)胞(APC)的表面，將外泌體自身的MHCⅡ類-抗原復(fù)合物直接呈遞給T細(xì)胞，抗原不需要經(jīng)過APC中MHCⅡ類分子的再次呈遞，這是外泌體的直接抗原呈遞過程。②外泌體也可以被APC內(nèi)吞，將抗原呈遞給APC的MHCⅡ類分子，進(jìn)一步形成MHCⅡ類-抗原復(fù)合物，APC再將抗原呈遞給T細(xì)胞，這是外泌體的間接抗原呈遞過程[5]。

3 外泌體參與免疫反應(yīng)

自從1987年第一次發(fā)現(xiàn)羊網(wǎng)織紅細(xì)胞可以分泌外泌體，隨后大量的研究證實(shí)外泌體可被大多數(shù)免疫細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)以及上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，不同細(xì)胞分泌的外泌體具有不同的分子組成及生物學(xué)功能，在免疫調(diào)節(jié)中均發(fā)揮著作用。

3.1外泌體與B、T淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞是最先被報(bào)道釋放表達(dá)MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子、共刺激分子B7.1(CD80)和B7.2(CD86)、黏附分子ICAM-1(CD54)的外泌體的免疫細(xì)胞，與這些抗原呈遞相關(guān)分子有著一樣的功能，B細(xì)胞來源的外泌體(B-exo)可以將抗原呈遞給淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞的激活[13]。之后有文獻(xiàn)證實(shí)B-exo還可以表達(dá)FasL，可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的凋亡[14]。Alonso等[15]的研究表明T-exo也可以表達(dá)FasL，殺傷周圍的T細(xì)胞，促進(jìn)活化的T細(xì)胞死亡。Agarwal等[16]認(rèn)為，Treg來源的外泌體(Treg-exo)表達(dá)免疫調(diào)節(jié)分子(CD73、CD25、CTLA4)，具有免疫抑制的作用，可以調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子分泌從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

3.2外泌體與樹突狀細(xì)胞 眾多研究都已證實(shí)樹突狀細(xì)胞的外泌體(DC-exo)參與抗原呈遞及免疫反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道攜帶MHC類-抗原復(fù)合物的成熟樹突狀細(xì)胞分泌的外泌體(mDC-exo),可以誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的激活，引起免疫反應(yīng)[17]。此外，mDC-exo也可在DC之間傳遞MHC類-抗原復(fù)合物，激活未成熟的樹突狀細(xì)胞(imDC)[18]。雖然imDC-exo也可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，但主要發(fā)揮免疫抑制作用用于疾病的治療[19]。更有文獻(xiàn)報(bào)道，樹突狀細(xì)胞的外泌體因攜帶有MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子、T細(xì)胞共刺激因子，可以通過T細(xì)胞依賴的途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生長，故臨床上稱之為腫瘤免疫治療的“疫苗”[20]。

3.3外泌體與巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞分泌的外泌體參與免疫調(diào)節(jié)已在眾多研究中被證實(shí)。Han等[21]的研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞分泌的外泌體通過IGF-1被上皮細(xì)胞攝取，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)下降。人巨噬細(xì)胞分泌的外泌體攜帶合成白三烯B4(LTB4)和白三烯C4(LTC4)酶，可促進(jìn)粒細(xì)胞的遷移[22]。最新研究證實(shí)，M1型巨噬細(xì)胞釋放的外泌體可以在淋巴結(jié)處形成促炎微環(huán)境來對抗黑色素瘤，提供了治療腫瘤的一種新手段[23]。在心肌損傷中，巨噬細(xì)胞的外泌體同時(shí)發(fā)揮作用，Wang等[24]的研究證實(shí)，活化的巨噬細(xì)胞分泌的外泌體包含mirco155，外泌體可以將mirco155傳遞給心臟成纖維細(xì)胞，抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)心臟局部的炎癥發(fā)生。

3.4外泌體與上皮細(xì)胞 與免疫細(xì)胞相比，上皮細(xì)胞也可以分泌外泌體，并攜帶其特異性抗原及其他免疫分子參與免疫反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，人腸上皮細(xì)胞釋放的外泌體攜帶MHCⅡ類分子并含有人類血清白蛋白，外泌體可以將血清白蛋白通過MHC-Ⅱ類分子傳遞給樹突狀細(xì)胞，從而激活特異性的T細(xì)胞[25]。類似的結(jié)果也被Van等[26]在小鼠中證實(shí)，小鼠腸上皮細(xì)胞系分泌的外泌體攜帶MHC類分子，并攜帶僅表達(dá)在腸上皮細(xì)胞的特異性A33抗原。他們進(jìn)一步證實(shí)，給小鼠腹腔注射被IFN-γ刺激過的外泌體，可引起小鼠的體液免疫和細(xì)胞免疫，如IgE抗體和IgG抗體增高，小鼠耳朵腫脹。Wheway等[27]的研究證明，TNF和 IFN-γ刺激的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的外泌體表達(dá)MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子、CD40分子，將外泌體與CD4+T和CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)這兩類細(xì)胞亞群的細(xì)胞數(shù)量顯著增加。由此可見，不僅免疫細(xì)胞分泌的外泌體能參與免疫應(yīng)答，上皮細(xì)胞來源的外泌體也可以引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。

4 外泌體參與自身免疫性疾病的發(fā)生

自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)對自身機(jī)體的成分發(fā)生免疫反應(yīng)，造成損害而引發(fā)的疾病。這時(shí)免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生針對機(jī)體自身成分的抗體及活性淋巴細(xì)胞，破壞自身組織及臟器。眾多文獻(xiàn)報(bào)道，外泌體參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病，如1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病等。

4.11型糖尿病 1型糖尿病(T1DM)是胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足的一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制至今未明，但多是由機(jī)體對自身抗原失去耐受，引起T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫異常引起。近年來隨著外泌體在各領(lǐng)域的廣泛研究，外泌體在T1DM發(fā)病中的研究也逐漸被報(bào)道。Rahman等[28]證實(shí)在NOD小鼠中，胰島間充質(zhì)干細(xì)胞釋放有高度免疫刺激性的外泌體，這些外泌體在NOD小鼠體內(nèi)，可以激活B細(xì)胞和T細(xì)胞，加速效應(yīng)T細(xì)胞對胰島的破壞,從而引發(fā)T1DM。Cianciaruso等[11]的研究發(fā)現(xiàn)了人和大鼠的胰島細(xì)胞來源的外泌體含有T1DM的抗原，如GAD65、IA-2和胰島素/胰島素原，這些外泌體可以激活抗原呈遞細(xì)胞，導(dǎo)致IL-6、TNF-α、IL-1β的表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞的失衡，誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起胰島β細(xì)胞的破壞，參與T1DM發(fā)病。他們還證實(shí)，IFN-γ誘導(dǎo)的β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以引起β細(xì)胞釋放的外泌體增加，誘發(fā)包含鈣網(wǎng)織蛋白,Gp96和ORP150的外泌體釋放，而這些蛋白可以促進(jìn)免疫反應(yīng)發(fā)生。

4.2系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是免疫復(fù)合物沉積在各種器官的慢性炎癥，由抗原驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞活化后產(chǎn)生自身抗體引起。Lee等[29]的研究表明外泌體是SLE的新型生物標(biāo)記物。他們證實(shí)SLE患者血清中的外泌體比健康人多，用其刺激健康人外周血單個(gè)核細(xì)胞后，上清中IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-α表達(dá)增加，并且和疾病的活動(dòng)度呈正相關(guān)。但將結(jié)構(gòu)破壞的外泌體、除去外泌體的血清或加TLR相應(yīng)抗體的SLE患者血清外泌體分別與健康人外周血單個(gè)核細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，這些炎癥指標(biāo)的表達(dá)明顯下降，可認(rèn)為SLE患者的外泌體具有免疫刺激性。Nielsen等[30]證實(shí)SLE患者循環(huán)中的外泌體IgG、IgM、C1q的表達(dá)比健康人外泌體中的表達(dá)有所增加，并且與血漿IgG、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體、抗組蛋白抗體的濃度及低水平的白細(xì)胞呈正相關(guān)，他們認(rèn)為外泌體是SLE自身免疫性抗原的來源之一，更有效的引起相應(yīng)抗體產(chǎn)生，參與SLE的發(fā)病機(jī)制并調(diào)控疾病的活動(dòng)性。

4.3炎性腸病 免疫失衡尤其是巨噬細(xì)胞的激活介導(dǎo)的免疫微環(huán)境改變被認(rèn)為是炎性腸病(IBD)發(fā)病的主要機(jī)制之一。Wong等[31]報(bào)道，葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的炎性腸病小鼠血清來源的外泌體可以引起RAW264.7巨噬細(xì)胞p38和ERK的磷酸化及TNF-α的表達(dá)增加，認(rèn)為外泌體通過激活MAPK通路引起巨噬細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，參與IBD的發(fā)生。他們進(jìn)一步通過蛋白組學(xué)證實(shí)，炎性腸病小鼠血清外泌體中有56種蛋白與對照組不同，其中大部分的蛋白是急性期蛋白和免疫球蛋白，生物信息學(xué)分析表明，這些蛋白主要參與補(bǔ)體和凝血級聯(lián)反應(yīng)，與巨噬細(xì)胞活化有關(guān)。

4.4類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是由類風(fēng)濕因子抗體和抗瓜氨酸抗體引起的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，滑膜關(guān)節(jié)破壞的一種自身免疫性疾病。Skriner等[12]證實(shí)RA患者滑膜的外泌體攜帶其自身抗原——瓜氨酸蛋白，外泌體可以呈遞瓜氨酸蛋白給關(guān)節(jié)外的T細(xì)胞或B細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)免疫反應(yīng)，促進(jìn)疾病的發(fā)生。Vinuela-Berni等[32]的研究結(jié)果顯示，疾病活動(dòng)評分大于28分的RA患者血漿的外泌體誘導(dǎo)單核細(xì)胞釋放IL-1、TNF-α、IL-17，參與RA的發(fā)病。Messer等[33]證實(shí)RA患者關(guān)節(jié)滑液和激活的THP-1細(xì)胞分離得到的外泌體能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞活化因子、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞釋放的分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生。他們認(rèn)為外泌體在自身免疫靶細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞的交流中具有重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清和滑膜成纖維細(xì)胞分泌的外泌體高表達(dá)TNF-α，是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療靶點(diǎn)，這些TNF表達(dá)陽性的外泌體使活化的T細(xì)胞具有抗凋亡的能力，引起炎癥反應(yīng)，這也是T細(xì)胞介導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制[34]。根據(jù)以上文獻(xiàn)報(bào)道可見，無論在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜中還是血液中，外泌體都參與免疫反應(yīng)，成為RA發(fā)病中不可忽視的因素。

5 外泌體的臨床應(yīng)用前景

5.1疾病診斷 臨床研究已發(fā)現(xiàn)，不同疾病的不同類型細(xì)胞都能分泌含蛋白質(zhì)、RNA、脂類的外泌體，這使得從人體體液中純化外泌體，再對其蛋白質(zhì)、脂類成分及RNA序列分析成為可能，有望用于疾病診斷及監(jiān)測。與健康人相比，多發(fā)性硬化(MS)患者血漿外泌體中C16:0類的硫苷脂顯著升高，可能成為MS的潛在標(biāo)志物[35]。與健康人和無狼瘡性腎炎的SLE患者相比，合并狼瘡性腎炎的SLE患者尿液外泌體中miR-146a明顯升高，使其成為狼瘡性腎炎的候選診斷指標(biāo)[36]。在炎性腸病患者的唾液外泌體中蛋白酶亞單位a7(Proteasome subunit alpha type 7，PSMA7)明顯高于健康人，PSMA7有望成為炎性腸病的診斷標(biāo)志物，減少患者做腸鏡的痛苦[37]。外泌體不僅在自身免疫性疾病中具有診斷價(jià)值，在腫瘤診斷中更具有重要的意義[38]。

5.2疾病治療 因外泌體具有以下特性，故考慮可用于疾病的治療。一、外泌體可從多種體液中提出，并可在-80℃的環(huán)境下長期存放。二、外泌體在體內(nèi)的半衰期較長。三、外泌體可以將生物活性物質(zhì)包裹在內(nèi)，使其免受酶類的降解。四、可人為的對外泌體進(jìn)修修飾，使其滿足治療的需要。Ning等[19]的研究表明，imDC-exo可以減輕疾病，如給重癥肌無力的小鼠注射骨髓來源的imDC-exo可以減緩疾病的進(jìn)程，通過減少乙酰膽堿受體(AChR)相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖、減少AChR抗體及促炎癥因子的水平。人尿液干細(xì)胞來源的外泌體通過轉(zhuǎn)移生長因子、血管生成素、骨形成蛋白阻止1型糖尿病大鼠腎臟的損傷[39]。Example等[40]的研究證實(shí)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體可以通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞IL-7的表達(dá)減輕右旋硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠炎性腸病。當(dāng)然，除自身免疫性疾病外，外泌體也廣泛參與腫瘤治療、傷口愈合、骨骼肌再生、保護(hù)心臟等眾多方面[41-44]。

6 展望

綜上所述，外泌體在免疫調(diào)節(jié)及自身免疫性疾病中的作用毋庸置疑。外泌體因囊括多種信號分子，并且在多種體液中存在，故在各種疾病中被廣泛研究，外泌體中的蛋白質(zhì)及非編碼RNA更是成為研究的熱點(diǎn)。但外泌體是如何在眾多信號分子中選擇性表達(dá)某種信號分子仍需要大量的研究來解釋。隨著研究的不斷深入，外泌體將會(huì)在自身免疫性疾病的診斷中發(fā)揮作用，并在未來疾病預(yù)防及治療中成為新的靶點(diǎn)。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.030

R392.12

A

1000-484X(2017)12-1891-05

①本文受國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81471003、81770784)資助。

崔雪嬌(1991年-)，女，在讀博士，主要從事自身免疫性甲狀腺病方面的研究，E-mail：cuixuewei555@163.com。

及指導(dǎo)教師：李玉姝(1971年-)，女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事自身免疫性甲狀腺病方面的研究，E-mail：liyushu@hotmail.com。

[收稿2017-04-19 修回2017-07-19]

(編輯 倪 鵬)