彭維忠 綜述 楊浩潔 張克蘭 秧茂盛 審校

(吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉首 416000)

外周血NLR或PLR與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展①

彭維忠 綜述 楊浩潔②張克蘭②秧茂盛 審校

(吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉首 416000)

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是世界第三大惡性腫瘤，發(fā)病率次于肺癌、乳腺癌之后；其死亡率位于惡性腫瘤的第四位，次于肺癌、肝癌、胃癌之后[1,2]。國(guó)內(nèi)的CRC發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中居第5位[3,4]。目前，臨床上主要根據(jù)腫瘤的TNM分期對(duì)CRC預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)；但是，影響CRC預(yù)后的因素有很多[5]，單純使用TNM分期進(jìn)行預(yù)測(cè)存在不少問題。比如：即使處于相同TNM分期的CRC患者預(yù)后也會(huì)有很大的差異，另外一些早期的CRC患者仍會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等問題。因此，有必要尋找新的、簡(jiǎn)易的、可靠的CRC預(yù)后指標(biāo)。腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、腫瘤血管形成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和腫瘤轉(zhuǎn)移[6-9]等作用，可能在腫瘤的預(yù)后上具有一定臨床指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(Platelet to lymphocyte ratio,PLR)[10-12]，就是一個(gè)值得關(guān)注的與CRC相關(guān)的炎癥細(xì)胞比值。為此，本文就近年來發(fā)表的有關(guān)“NLR、PLR與CRC預(yù)后”的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)進(jìn)行整理、歸納和分析，期望可為闡明“NLR 或 PLR與CRC預(yù)后”之間是否存在相關(guān)性，從而為改進(jìn)對(duì)CRC預(yù)后的評(píng)判和提高CRC患者的生存質(zhì)量提供證據(jù)。

1 中性粒細(xì)胞與CRC的關(guān)系

腫瘤組織產(chǎn)生的趨化因子可將血循環(huán)中的中性粒細(xì)胞吸引到腫瘤組織內(nèi)，這些浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(Tumor-associated neutrophils,TAN)[13]，TAN可合成并分泌IL-1、IL-8、IL-12和TNF-α參與調(diào)控腫瘤發(fā)生與發(fā)展[14-16]。TAN對(duì)腫瘤的調(diào)控作用與其表型有關(guān)：“N1”型TAN具有一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[16]，其機(jī)制與促進(jìn)活性氧和抗癌細(xì)胞因子的分泌有關(guān)；反之，“N2”型TAN則可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metallopro-teinase 9,MMP-9)、粒細(xì)胞彈性蛋白酶(Neutrophil elastase,NE)、趨化因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF-2)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等的分泌有關(guān)[17-19]。

現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示：在CRC的發(fā)生發(fā)展過程中，“N2”型TAN通過CXCL2-CXCR2趨化軸介導(dǎo)，引導(dǎo)中性粒細(xì)胞向結(jié)直腸炎癥部位聚集，聚集的TAN，一方面通過大量分泌IL-1β，誘導(dǎo)定居于腸黏膜的單核吞噬細(xì)胞分泌IL-6，使NF-κB/STAT3信號(hào)通路活化，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞增殖失控，誘發(fā)CRC[20]；另一方面通過激活NE和MMP-9，導(dǎo)致血管增生、腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[21,22]。然而，調(diào)節(jié)TAN 表型和功能的分子機(jī)制尚未完全明了，有待深入研究。

2 淋巴細(xì)胞與CRC的關(guān)系

腫瘤的免疫清除、免疫自穩(wěn)、免疫逃逸理論(Elimination、Equilibrium、Escape,3Es)[23,24]，提示機(jī)體免疫可能在腫瘤病理過程中發(fā)揮著重要的作用。淋巴細(xì)胞是機(jī)體的重要免疫細(xì)胞之一，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是參與腫瘤局部免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞之一，并以 CD8+和CD4+為表型特征[25,26]。以CD4+淋巴細(xì)胞為例，CD4+淋巴細(xì)胞既可通過調(diào)控Th1 細(xì)胞分泌 IL-2、IFN-γ、TNF-β等因子，發(fā)揮一定的抗腫瘤作用[26]；又可通過影響Th2 細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等因子，展現(xiàn)其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用[27]。因此，在不同的腫瘤微環(huán)境與淋巴細(xì)胞亞型影響下，TIL可發(fā)揮出截然不同的抗癌和促癌“雙向”作用。

目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，參與CRC發(fā)生發(fā)展的淋巴細(xì)胞主要是Th17和Treg細(xì)胞[27,28]。Th17可釋放IL-17、IL-26、IL-22等因子，激活腸上皮細(xì)胞和CRC腫瘤細(xì)胞中的p38MAPK、ERK、STAT3和NF-κB，促進(jìn)CRC的形成[29]；Treg細(xì)胞則可以通過接觸依賴機(jī)制，促進(jìn)TGF-β、IL-10分泌等方式，抑制NK、CD8+T和CD4+T細(xì)胞的增殖與活化，抑制T 細(xì)胞的抗腫瘤作用，從而促進(jìn)CRC發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

3 血小板與CRC的關(guān)系

研究證實(shí)血小板在腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮著重要的作用。惡性腫瘤的發(fā)生常常伴隨著血小板數(shù)量的增多和/或血小板活性的顯著升高，兩者呈正相關(guān)[30-32]。血小板具有協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、促腫瘤血管生成以及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[32]。血小板的上述促瘤作用可能與P選擇素和VEGF有關(guān)。P選擇素是由血小板或內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種黏附分子，它能介導(dǎo)炎性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附。P選擇素濃度的高低與腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移和預(yù)后均密切相關(guān)[33]；VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并可增加血管通透性，使腫瘤細(xì)胞易于穿透血管，發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。

4 NLR與CRC的預(yù)后

NLR作為全身炎癥反應(yīng)的一個(gè)觀察指標(biāo)，其作用是評(píng)估與監(jiān)測(cè)體內(nèi)抗腫瘤和促腫瘤免疫之間的動(dòng)態(tài)平衡。高NLR時(shí)，中性粒細(xì)胞數(shù)量增多[34,35]，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少[36]；提示抗腫瘤和促腫瘤的免疫已經(jīng)失衡，腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增大、預(yù)后不良。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于NLR評(píng)判閾值標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)。Haram等[37]報(bào)道的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步支持高NLR(>5)患者的預(yù)后更差，報(bào)道的五年生存率僅為50.8%。王戰(zhàn)波等[38]對(duì)636例CRC患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)高NLR(>5)組患者有更多的脈管癌栓，其5年生存率僅為54.9%。多因素分析提示CEA水平、腫瘤分化程度、脈管癌栓、TNM分期、輔助化療和NLR是結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素。Kubo等[39]和崔瑩珊等[40]也證實(shí)高NLR(≥2.1和>3.21)的CRC患者術(shù)后生存期明顯縮短，NLR可以作為獨(dú)立CRC預(yù)后評(píng)估因素。

5 PLR與CRC的預(yù)后

PLR也可用于檢測(cè)機(jī)體的抗腫瘤與促腫瘤免疫的動(dòng)態(tài)平衡。研究結(jié)果提示：高PLR的CRC患者，其預(yù)后也較差。同樣，PLR的評(píng)判閾值標(biāo)準(zhǔn)也未形成共識(shí)。蔡?hào)|焱等[41]分析了260例CRC患者的預(yù)后，結(jié)果提示：血小板數(shù)量>216×109/L或PLR≥138的患者，其生存期縮短；多因素分析結(jié)果提示，PLR≥138是CRC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉海亮等[42]對(duì)140例CRC患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)高PLR組(PLR≥250)的5年生存率明顯低于對(duì)照組(51.5% vs 71.4%,P=0.045)，多因素分析結(jié)果也支持PLR是CRC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Bong等[43]的研究結(jié)果也證實(shí)，高PLR患者的預(yù)后要比對(duì)照組差。

6 PLR、NLR與CRC預(yù)后的臨床意義比較

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板都與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著緊密的聯(lián)系，而NLR、PLR則是三種細(xì)胞數(shù)量變化的動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)。因此，NLR、PLR可能是一個(gè)較好的評(píng)估機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤患者預(yù)后的可行性指標(biāo)。既然CRC患者的PLR和NLR均會(huì)上升，誰的預(yù)測(cè)結(jié)果會(huì)更可靠呢？對(duì)此問題的初步研究結(jié)果及結(jié)論，已經(jīng)展示在表1中。

如表1所示，隨著CRC患者病情的惡化，其體內(nèi)的中性粒細(xì)胞和血小板的數(shù)量出現(xiàn)升高，而淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著下降，從而導(dǎo)致NLR和PLR的比值增高；高NLR或高PLR患者的整體生存率(Overall survival,OS)和生存期(Disease-free survival,DFS)均比對(duì)照組低。但是，現(xiàn)有的結(jié)果提示，PLR對(duì)CRC患者的預(yù)后可能要優(yōu)于NLR。理由如下：①中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞均對(duì)腫瘤具有一定的“促進(jìn)或抑制”雙向作用，作為上述兩種細(xì)胞比值的NLR，容易受到細(xì)胞亞型及其“雙向作用”的不良影響；導(dǎo)致NLR數(shù)值變化的病理生理學(xué)意義和臨床價(jià)值難于把控。②血小板對(duì)腫瘤具有單向的“促進(jìn)”作用，其數(shù)量的增加或活性的增高與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。③與NLR相比較而言，血小板與淋巴細(xì)胞比值的PLR數(shù)值變化的病理生理學(xué)意義和臨床價(jià)值更加容易理解和把握。

7 討論與結(jié)論

炎性細(xì)胞與腫瘤密切相關(guān)已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。但是，其具體相關(guān)機(jī)制和實(shí)際臨床意義，還有許多問題有待探討。前人的研究結(jié)果提示，炎性細(xì)胞(比如：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞)對(duì)腫瘤具有“促進(jìn)或抑制”雙向作用；因此，揭示該“雙向作用”的機(jī)制及其影響因素，將對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療具有重要的臨床價(jià)值。

本文論述NLR和PLR，是想探討炎性細(xì)胞數(shù)量之間的比值，是否可用于評(píng)估CRC患者的臨床預(yù)后，期望能夠?qū)⒒A(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床工作指南。通過抗炎治療，調(diào)控中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的數(shù)量，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)NLR和PLR的比值進(jìn)行修正，然后觀察CRC患者的預(yù)后；可為闡明NLR和PLR在CRC患者預(yù)后中的作用或價(jià)值提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。

表1近兩年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的NLR/PLR與CRC預(yù)后相關(guān)性文獻(xiàn)

Tab.1ReportsonrelationshipbetweenNLRorPLRandCRCprognosisintheworldonrecenttwoyears

作者國(guó)家年份樣本數(shù)量研究方法NLR/PLR閾值結(jié)果結(jié)論Kilincalp等[44]Turkey2015144例回顧性分析NLR≥2.02,PLR≥135CRC患者術(shù)前的NLR和PLR明顯高于正常對(duì)照組,且行腫瘤切除手術(shù)可明顯降低患者的NLR和PLRNLP、PLR既可用于健康人群篩查,又能作為CRC術(shù)后隨訪的監(jiān)測(cè)指標(biāo)Choi等[45]Canada2015549例回顧性分析NLR≥2.6,PLR≥295高NLR和高PLR患者OS和DFS均低,而多變量模型提示僅高NLR患者與降低的OS和DFS相關(guān),高PLR組與其無明顯相關(guān)僅NLR是CRC患者獨(dú)立預(yù)后因素陳小林等[46]China2015205例回顧性分析NLR≥3.12,PLR≥176單因素分析提示NLR和PLR對(duì)DFS有影響,多因素回歸分析提示僅NLR是CRC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素僅術(shù)前NLR≥3.12是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值Li等[47]China2016140例回顧性分析NLR≥2.3,PLR≥144高NLR和高PLR患者OS和DFS均低,多變量COX分析提示僅高NLR患者與降低的OS和DFS相關(guān),高PLR組與其無明顯相關(guān)僅NLR是CRC患者獨(dú)立預(yù)后因素You等[48]China20161314例回顧性分析PLR≥150、185、220、300結(jié)果顯示PLR≥300的高PLR患者與其死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯聯(lián)系,而其他組均有明顯相關(guān);多變量分析提示PLR和OS相關(guān)證實(shí)術(shù)前PLR是CRC患者獨(dú)立預(yù)后因素Guo等[49]China201715404例META分析PLR≥185結(jié)果顯示PLR≥300的高PLR患者與其死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯聯(lián)系,而其他組均有明顯相關(guān);多變量分析提示PLR和OS相關(guān)PLR可作為CRC患者預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)Kim等[50]Korea20171868例回顧性分析NLR≥3.0,PLR≥160多變量COX分析提示高NLR(≥3.0)和高PLR(≥160)是預(yù)測(cè)Ⅲ期和Ⅳ期CRC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但不是Ⅰ、Ⅱ期CRC預(yù)后因素高NLR和高PLR是預(yù)測(cè)Ⅲ、Ⅳ期CRC有效預(yù)后因素

綜合前人的工作基礎(chǔ)，作者認(rèn)為，在評(píng)估CRC患者的預(yù)后上，PLR要優(yōu)于NLR。增加淋巴細(xì)胞數(shù)量、降低PLR或NLR數(shù)值，可能對(duì)改善CRC患者的預(yù)后有利。但是，上述結(jié)論還需要更多、更有力的證據(jù)給予驗(yàn)證或修改完善。

總而言之，國(guó)內(nèi)外的研究已證實(shí)腫瘤與炎性細(xì)胞之間存在著一定的相關(guān)性，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等可能參與了CRC的病理進(jìn)程。能否通過使用抗炎治療來提高CRC對(duì)化療藥物的敏感性和延長(zhǎng)CRC患者的生存期？是一個(gè)有趣的、值得深入探討的科學(xué)問題。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.033

R735.3+5R735.3+7

A

1000-484X(2017)12-1902-05

①本文受吉首大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目資助(No.JGY201771)。

②常德市第一人民醫(yī)院，常德 415000。

彭維忠(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事肝膽外科方面研究。

及指導(dǎo)教師：秧茂盛(1965年-)，男，博士，教授，主要從事復(fù)雜性疾病的病理機(jī)制與臨床治療研究。

[收稿2017-03-13 修回2017-04-07]

(編輯 倪 鵬)