白艷梅 姚杰鵬 郭艷敏 張志強(qiáng) 高 娟 劉海杰 李 巖 劉媛媛

(河北大學(xué)，保定 071000)

吉蘭-巴雷綜合征研究進(jìn)展①

白艷梅 姚杰鵬 郭艷敏②張志強(qiáng)②高 娟②劉海杰③李 巖②劉媛媛②

(河北大學(xué)，保定 071000)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘及炎性細(xì)胞浸潤為病理特點，是一種常見的自身免疫病，臨床上以急性、感染性、對稱弛緩性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離為主要特征?，F(xiàn)就該病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 疾病分型及病理

1916年，Guillain等[1]指出腦脊液蛋白-細(xì)胞分離和腱反射消失是本病特征，后被命名為Landry-Guillain-Barré綜合征，簡稱吉蘭-巴雷綜合征。1969年，Asbury指出脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)干有炎性細(xì)胞浸潤及原發(fā)性脫髓鞘，此后，急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(Acute inflammatory demyelinating polyneuropathies,AIDP)被廣泛使用。后期研究對早期AIDP尸檢標(biāo)本的觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞伸出指狀突起從髓鞘外板層撕剝吞噬髓鞘，從而使軸索裸露，證實了Asbury的說法[2,3]。1956年Fisher等[4]描述了3名眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射喪失的患者[4]，后期均自發(fā)恢復(fù)，且這些病例均有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，自此有了Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome,MFS)這一GBS的變異型。1978年將表現(xiàn)為急性對稱性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、意識障礙和(或)錐體束征的疾病命名為Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis,BBE)，BBE與MFS癥狀存在著交叉重疊。2008年Iho等[5]對多例BBE和MFS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)兩者存在共同的抗GQ1b IgG抗體、相似的癥狀及輔助檢查結(jié)果，證明BBE與MFS為一存在共同發(fā)病機(jī)制的可累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)性疾病譜，近期將有著共同血清抗體的不同臨床表現(xiàn)的MFS、BBE患者命名為抗GQ1b抗體綜合征[5-7]。1990年后李春巖、McKhann等發(fā)現(xiàn)并證實一組病理學(xué)表現(xiàn)以脊髓運動神經(jīng)根原發(fā)性軸索損害為特征的病例，由此誕生急性運動軸索性神經(jīng)病(Acute motor axonal neuropathy,AMAN)的概念[8]。并將運動、感覺神經(jīng)根均受累的軸索性吉蘭-巴雷綜合征稱為急性運動感覺軸索性神經(jīng)病(Acute motor-sensory axonal neuropathy,AMSAN)。且免疫組化技術(shù)已證實，早期AMAN患者補體活性產(chǎn)物主要沉積在郎飛結(jié)區(qū)軸膜，同時作為趨化劑吸引巨噬細(xì)胞聚集在此，巨噬細(xì)胞聚集并穿過許旺細(xì)胞的基底膜，包繞、破壞軸索。AMSAN的病理改變與AMAN相似，但是涉及運動及感覺神經(jīng)根。

2 流行病學(xué)

研究表明，在全世界吉蘭-巴雷綜合征的年發(fā)病率約0.8/10萬-1.9/10萬[9]，歐洲國家男性多于女性，任何年齡均可發(fā)病，且發(fā)病率呈年齡增長性[10,11]，無明顯的季節(jié)傾向，發(fā)病第一位的類型是AIDP。但對我國住院患者資料的分析顯示，我國以兒童和青壯年好發(fā)，春夏之交和夏秋之交高發(fā),軸索型比例較高[12]，且積極治療后仍有高達(dá)20%的患者遺留嚴(yán)重殘疾，5%的患者死亡[13]。

3 病因及發(fā)病機(jī)制

3.1病因 約70%患者病前有前驅(qū)感染[14]。目前發(fā)現(xiàn)的感染原包括空腸彎曲菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、肺炎支原體、水痘-帶狀皰疹病毒、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等[15]。其中空腸彎曲菌感染占第一位，巨細(xì)胞病毒占第二位[16]。在抗GQ1b抗體綜合征中主要致病微生物為空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌[17,18]。除以上感染因素外，有報道稱與疫苗接種、腫瘤、遺傳、手術(shù)、器官移植等因素有關(guān)[16，19,20]。其中疫苗包括狂犬病疫苗、流感疫苗、腦膜炎球菌疫苗、白喉破傷風(fēng)疫苗等，從接種疫苗到出現(xiàn)GBS的間隔期不等，可從數(shù)日到數(shù)年[19]。

3.2發(fā)病機(jī)制 分子模擬是目前認(rèn)為導(dǎo)致GBS發(fā)病最主要的機(jī)制，此學(xué)說認(rèn)為[21]，病原體某些組分與周圍神經(jīng)某些成分的結(jié)構(gòu)相同，在刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體后，機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯誤識別，自身免疫性細(xì)胞和自身抗體對正常的周圍神經(jīng)組分進(jìn)行免疫攻擊，致周圍神經(jīng)脫髓鞘。不同類型的GBS可識別不同部位的神經(jīng)組織靶位，臨床表現(xiàn)也不盡相同?？漳c彎曲菌菌株的研究支持分子模擬學(xué)說[22]。

4 臨床表現(xiàn)

(1)AIDP任何年齡、任何季節(jié)均可發(fā)病，AMAN更常見于兒童，以夏秋季多發(fā)，而AMSAN 和MFS多見于成年人。(2)常有前驅(qū)感染，其中AIDP更多發(fā)生于呼吸道感染者，而空腸彎曲菌感染引起的腹瀉常與AMAN發(fā)病相關(guān)。(3)急性起病，2周左右達(dá)高峰。(4)肢體對稱性遲緩性癱瘓，部分患者可表現(xiàn)有腦神經(jīng)運動功能受損，嚴(yán)重者可累及肋間肌和膈肌致呼吸麻痹。四肢腱反射常減弱，而且經(jīng)常在肌力仍保留較好的情況下，腱反射已明顯減低或消失，10%的患者腱反射正常或活躍。但AMAN患者腱反射可以一直存在。AMSAN患者顱神經(jīng)及呼吸肌受累更為多見。(5)AIDP和AMSAN患者多有感覺異常，如燒灼感、麻木等，但AMAN患者無感覺障礙。(6)部分患者有自主神經(jīng)功能障礙。(7)MFS是GBS的臨床變異型，急性起病，多以復(fù)視起病，逐漸出現(xiàn)眼肌麻痹，可有軀干或肢體腱反射低下和共濟(jì)失調(diào)，伴或不伴肢體癱瘓和感覺障礙，部分有延髓部肌肉和面部肌肉無力。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1990年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)組織對吉蘭-巴雷綜合征的診斷作出了修訂，已被廣大神經(jīng)科醫(yī)師廣泛應(yīng)用。由于電生理學(xué)檢查在臨床診斷和亞型的區(qū)分方面有重要作用，由中華醫(yī)學(xué)會撰寫的2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》[23]將電生理學(xué)納入各亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中AIDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)有6條，Miller Fisher綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)有4條，在我國神經(jīng)病學(xué)教材中有詳細(xì)介紹，同時診治指南還指出AMAN和AMSAN的診斷首先需參考AIDP診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且AMAN突出特點是神經(jīng)電生理檢查結(jié)果提示幾乎純運動神經(jīng)受累，并以運動神經(jīng)軸索明顯損害為主；AMSAN神經(jīng)電生理學(xué)檢查運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)軸索損害均明顯。

6 治療

6.1一般治療

6.1.1抗感染 考慮有胃腸道CJ感染者，可用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。

6.1.2呼吸道管理 約20%～30%的患者因呼吸衰竭而需要接受機(jī)械通氣治療[9，24,25]，應(yīng)于監(jiān)護(hù)室觀察呼吸情況，當(dāng)肺活量下降至正常25%～30%，血氧飽和度、血氧分壓明顯降低時，應(yīng)盡早行氣管插管或氣管切開、機(jī)械輔助通氣。加強(qiáng)氣道護(hù)理，預(yù)防感染。

6.1.3營養(yǎng)支持 延髓支配肌肉麻痹者有吞咽困難和飲水嗆咳，需給予鼻飼營養(yǎng)，合并有消化道出血或胃腸麻痹者，則給予靜脈營養(yǎng)支持。

6.1.4對癥治療及并發(fā)癥的防治 大約20%的患者會出現(xiàn)急性自主神經(jīng)功能障礙，主要表現(xiàn)為心臟及血液動力學(xué)異常，如高血壓、體位性低血壓、心律失常等，重癥患者連續(xù)心電監(jiān)護(hù)，竇性心動過速常見，嚴(yán)重心臟阻滯及竇性停搏少見，發(fā)生時可立即植入臨時性心內(nèi)起搏器。

6.2免疫治療

6.2.1PE 血漿置換是最早證明對GBS有效的免疫療法，可去除血漿中致病物質(zhì)，減輕對周圍神經(jīng)的損害，縮短病程。一項納入623名患者的臨床試驗中，患者應(yīng)用血漿置換后機(jī)械通氣比例由27%下降至14%[26]。目前關(guān)于PE應(yīng)用時間已經(jīng)明確，即在起病4周內(nèi)尤其在2周內(nèi)使用效果佳。但目前血漿置換沒有明確的最佳用量，北美的試驗證據(jù)建議總交換量為200～250 ml/kg，交換7～10 d，且連續(xù)流動血漿置換優(yōu)于間歇流動交流置換[16]。2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》[23]提出：每次血漿交換量為30～50 ml/(kg·d)，在1～2周內(nèi)進(jìn)行3～5次。

6.2.2IVIG IVIG可中和體內(nèi)致病性自身抗體、抑制炎性細(xì)胞因子、抑制補體結(jié)合及T細(xì)胞調(diào)節(jié)[27]。IVIG在起病2周內(nèi)應(yīng)用效果比較明顯[13]。Hughes等[27]的Cochrane系統(tǒng)評價表明IVIG 與PE治療具有同樣的療效，建議用量為0.4 g/(kg·d)，連續(xù)使用5 d。目前IVIG取代PE成為GBS首選治療方法。

6.2.3糖皮質(zhì)激素 由于皮質(zhì)激素具有中和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、降低巨噬細(xì)胞吞噬髓鞘并促進(jìn)髓鞘再生的作用，曾廣泛應(yīng)用于GBS的治療。但也有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療GBS無確切療效，且糖皮質(zhì)激素和IVIG聯(lián)合治療與單獨應(yīng)用IVIG治療效果無顯著差異，甚至較差[19]。因此對于糖皮質(zhì)激素治療GBS的療效還有待進(jìn)一步探討。

另外，有研究表明Programmed Death Ligand 1(PD-L1)、免疫抑制劑PR-957在GBS的動物模型(EAN大鼠)中可以延遲發(fā)病、縮短病程、降低嚴(yán)重程度、并減輕脫髓鞘及炎癥浸潤[28,29]。單克隆抗體在MFS的動物模型中也已被證明是有效的[30]，在人類是安全的[31]，Zhang等[32]認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素可加快神經(jīng)再生，但尚未做過臨床控制實驗。以上研究為吉蘭-巴雷綜合征的治療提供了新思路。

6.3康復(fù)治療 大部分患者出現(xiàn)疲勞現(xiàn)象，且疲勞與疾病嚴(yán)重程度不相關(guān)，可持續(xù)數(shù)年。研究發(fā)現(xiàn)理療及康復(fù)運動如蹬車等能有效緩解癥狀，所以病情穩(wěn)定后，應(yīng)早期進(jìn)行正規(guī)的神經(jīng)功能康復(fù)鍛煉，包括被動或主動運動、理療、針灸等，同時還能預(yù)防失用性肌萎縮和關(guān)節(jié)攣縮。已有研究表明下肢機(jī)器人訓(xùn)練(RAGT)對患者肌張力及殘疾水平有顯著療效[33,34]，即RAGT對輔助步態(tài)訓(xùn)練是可行的，將來有希望應(yīng)用于各種癱瘓患者的康復(fù)。

7 預(yù)后

病情一般在2周左右達(dá)高峰，在數(shù)周至數(shù)月基本恢復(fù)，少數(shù)遺留后遺癥。GBS病死率約3%，主要死于呼吸衰竭、感染、嚴(yán)重心律失常等并發(fā)癥。目前關(guān)于GBS的研究越來越多，更深入的研究能夠提高臨床醫(yī)療水平，對患者的康復(fù)具有重大意義。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.032

R745

A

1000-484X(2017)12-1899-04

①本文受河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(10206128D)資助。

②保定市第一中心醫(yī)院，保定 071000。

③天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，天津 300052。

白艷梅(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)免疫與脫髓鞘疾病研究，E-mail: abaiyanmei@163.com。

及指導(dǎo)教師：高 娟(1972年-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)免疫與脫髓鞘疾病研究，E-mail:gaojuzhulia@163.com。

[收稿2016-04-10]

(編輯 張曉舟)