曹 原 司繼剛

(淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 淄博 255036)

可減輕體重的降糖藥物研究進(jìn)展

曹 原 司繼剛

(淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 淄博 255036)

減重；肥胖；糖尿??；降糖藥物

肥胖與糖尿病(DM)關(guān)系密切，是2型DM(T2DM)的危險(xiǎn)因素之一。多數(shù)T2DM患者體型肥胖或超重，流行病學(xué)研究表明，在T2DM自然病程早期，肥胖者常表現(xiàn)有胰島素抵抗(IR)和糖調(diào)節(jié)受損。減輕體重有助于控制血糖、降低DM并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率〔1〕。肥胖的T2DM患者在選擇降糖藥物時(shí)，不僅要能有效地降糖，且應(yīng)不增加體重甚至降低體重〔2〕。本文綜述能幫助患者維持合理體質(zhì)量的降糖藥物。

1 二甲雙胍

《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》明確指出，在生活方式干預(yù)的同時(shí)，二甲雙胍是T2DM治療的首選藥物。若無(wú)禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在DM患者的治療方案中。二甲雙胍能使肥胖的T2DM患者體重得到不同程度地減輕，且與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)，亦可減輕其他藥物對(duì)體重的不良影響，多國(guó)指南就此保持了高度的一致性〔3〕。

1.1降糖作用 二甲雙胍主要通過直接抑制肝臟的糖異生，降低空腹血糖；通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，降低餐后血糖；減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；減少脂肪合成，改善IR〔4〕；改善組織對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體的親合力〔5〕；抑制二肽基肽酶(DPP)-4活性，升高胰高血糖素樣肽(GLP)-1水平，以促進(jìn)胰島素分泌〔6〕。二甲雙胍可與其他任何非胰島素類降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，與胰島素聯(lián)用時(shí)可減少血糖波動(dòng)和胰島素用量，1型DM患者使用胰島素治療而血糖波動(dòng)時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍〔7〕。 二甲雙胍起效最小劑量為500 mg/d，最佳有效劑量為2 000 mg/d，成人最大推薦劑量為2 500 mg/d，療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)。在患者可以耐受的情況下建議逐漸加量至最佳有效劑量，以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長(zhǎng)期良好控制。本品可在進(jìn)餐時(shí)或餐后立即服用，緩釋劑型每日1次，晚餐時(shí)或餐后立即服用〔7〕。

1.2減重作用 二甲雙胍可參與多種能量調(diào)節(jié)途徑來(lái)改善體內(nèi)脂肪的合成和代謝，降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平〔8〕，減輕肥胖患者體質(zhì)量，是肥胖或超重T2DM患者的首選治療用藥。Ji等〔9〕發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM患者在使用二甲雙胍單藥治療16 w后，可使正常、超重、肥胖患者的體重分別下降1.47、2.81、2.92 kg，療效顯著。本品聯(lián)用胰島素時(shí)，可減少胰島素治療引起的體重增加。Kooy等〔10〕研究中以二甲雙胍為基礎(chǔ)聯(lián)合胰島素治療，體重少增加2.28～3.85 kg。二甲雙胍也可減輕非T2DM肥胖患者的體質(zhì)量。Park等〔11〕證實(shí)短期應(yīng)用二甲雙胍對(duì)降低肥胖兒童及青少年的體質(zhì)指數(shù)(BMI)值、減輕高胰島素血癥有一定療效。10歲及以上的空腹血糖受損或糖耐量減低患者經(jīng)生活方式干預(yù)后仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)代謝異常，建議使用二甲雙胍治療〔7〕。本品還可減輕多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的體質(zhì)量及抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加〔12〕。

1.3其他作用

1.3.1心血管方面的作用 二甲雙胍有效改善糖脂代謝，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用〔7〕。Eurich等〔13〕研究表明，二甲雙胍可安全用于T2DM合并心力衰竭及慢性腎病的治療，不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.2在治療PCOS方面的作用 PCOS常合并IR、肥胖等代謝綜合征，二甲雙胍可降低PCOS患者的胰島素和雄激素水平，提高雌二醇水平，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵〔7〕。我國(guó)《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》建議二甲雙胍可用于肥胖或IR的PCOS患者的治療〔14〕。Lautatzis等〔15〕研究證實(shí)孕期持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍治療PCOS可降低早期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、子癇發(fā)生率等，且沒有明顯的致畸、發(fā)育受限等不良作用。

1.3.3在治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)方面的作用 NAFLD以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要臨床特征，與高血糖、高血脂、肥胖等代謝綜合征密切相關(guān)，主要發(fā)病機(jī)制可能是IR及氧化應(yīng)激〔16〕。Shavakhi等〔17〕研究二甲雙胍治療NAFLD 6個(gè)月后患者的空腹血糖、膽固醇、甘油三酯、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及BMI明顯降低。

1.3.4在治療骨質(zhì)疏松(OP)方面的作用 DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，可能與胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏，機(jī)體代謝紊亂及微量元素代謝障礙，導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物在體內(nèi)過多蓄積和炎癥狀態(tài)等有關(guān)〔18〕。二甲雙胍可減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的沉積，并促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化、礦化，抑制破骨細(xì)胞活性，在一定程度上可降低DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)〔19〕。

1.4不良反應(yīng) 二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、消化不良等，常見于治療早期。小劑量起始，逐漸加量可減少胃腸道反應(yīng)〔4〕。本品無(wú)腎臟毒性，以原型經(jīng)腎臟排泄，如患者腎功能受損，則藥物可能在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，建議腎功能受損患者謹(jǐn)慎用藥。長(zhǎng)期使用二甲雙胍會(huì)引起維生素B12水平下降，因此長(zhǎng)期使用者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12〔7〕。

2 腸促胰島素類

腸促胰島素在餐后釋放，可維持血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在DM發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。葡萄糖依賴性促胰島素多肽和GLP-1是腸促胰島素效應(yīng)的主要執(zhí)行分子。GLP-1是在腸黏膜L細(xì)胞中分泌的胰高血糖素原肽，可被體內(nèi)DPP-4快速降解〔20〕。目前針對(duì)腸促胰島素軸已開發(fā)兩類DM治療藥物：GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑具有降糖、減重及可能的心血管保護(hù)作用，與二甲雙胍聯(lián)用效果佳?？诜﨑PP-4抑制劑可改善血糖，對(duì)體質(zhì)量影響較小。

2.1GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖作用 GLP-1受體激動(dòng)劑通過模擬天然GLP-1激活胰島β細(xì)胞上GLP-1受體而發(fā)揮作用，且不易被DPP-4快速降解，具有促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄、增加胰島素合成和分泌、增加β細(xì)胞數(shù)量等作用〔21〕。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征GLP-1受體激動(dòng)劑分為短效和長(zhǎng)效兩種。

短效艾塞那肽，53%的氨基酸序列與人GLP-1相符，半衰期為2.4 h，可顯著降低患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平〔22〕。對(duì)胃排空作用較強(qiáng)，明顯降低餐后血糖，但因其半衰期較短，對(duì)空腹和夜間血糖的作用較弱〔23〕。艾塞那肽注射液起始劑量每次5 μg，2次/d，于早餐和晚餐前60 min內(nèi)皮下注射，治療1個(gè)月后劑量可增至每次10 μg，2次/d。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)所批準(zhǔn)的2 mg長(zhǎng)效艾塞那肽緩釋注射混懸劑，半衰期為4 d，是治療成人T2DM的首個(gè)1次/w的藥物，該緩釋劑型不用于1型DM或DM酮癥酸中毒的患者〔24〕。長(zhǎng)效利拉魯肽，97%的氨基酸序列與人GLP-1相符，非同源所致免疫反應(yīng)較小，半衰期為13 h〔23〕。長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑由于在夜間和清晨仍有較高的血藥濃度，對(duì)空腹血糖的降低效應(yīng)強(qiáng)，但對(duì)餐后血糖的降低作用弱于短效GLP-1受體激動(dòng)劑〔25〕。利拉魯肽注射液起始劑量每次0.6 mg，每日在相同時(shí)間皮下注射1次，至少1 w后劑量應(yīng)增至每次1.2 mg，1次/d，至少1 w后酌情增至每次1.8 mg，1次/d。

2.2GLP-1受體激動(dòng)劑的減重作用 GLP-1受體激動(dòng)劑主要抑制消化液分泌和胃腸道蠕動(dòng)，引起食欲下降，同時(shí)延緩胃排空，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)使患者產(chǎn)生飽腹感，從而減輕患者的體質(zhì)量〔26〕。艾塞那肽能降低大部分患者的體重，經(jīng)16～30 w的治療可使患者體質(zhì)量平均減少1.5～3.0 kg〔27〕。Diamant等〔28〕報(bào)道基礎(chǔ)胰島素+艾塞那肽方案在強(qiáng)化血糖控制的同時(shí)不增加低血糖事件，且具有減輕體重的潛在獲益。對(duì)中心性肥胖的T2DM患者分別在胰島素治療基礎(chǔ)上，調(diào)整胰島素用量或追加利拉魯肽治療12 w。結(jié)果利拉魯肽組體質(zhì)量、腰圍和BMI分別較基線平均減少5.62 kg、5.70 cm和1.93 kg/m2，而胰島素組則平均增加2.0 kg、1.76 cm和0.70 kg/m2〔25〕。經(jīng)胰島素治療的肥胖T2DM患者加用利拉魯肽降糖效果與胰島素加量效果相當(dāng)，且經(jīng)利拉魯肽治療后體質(zhì)量減輕，胰島素日用量減少，具有良好的安全性〔29〕。

更高劑量(3 mg)的利拉魯肽制劑，2014年獲FDA批準(zhǔn)，作為長(zhǎng)期減肥藥物在美國(guó)上市，適用于BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2但有肥胖相關(guān)并發(fā)癥的成年肥胖患者。每日皮下注射1次3 mg劑量的利拉魯肽在降低體重方面的效果顯著優(yōu)于1.8 mg劑量〔30〕。

2.3GLP-1受體激動(dòng)劑的其他作用

2.3.1在治療NAFLD方面的作用 范慧等〔31〕報(bào)道艾塞那肽改善肥胖T2DM合并NAFLD的療效觀察，與二甲雙胍相比，艾塞那肽在有效控制血糖及降低體重的同時(shí)可更好地改善肝酶學(xué)指標(biāo)。

2.3.2在心血管方面的作用 GLP-1受體激動(dòng)劑與心血管組織的GLP-1受體結(jié)合，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加射血分?jǐn)?shù)，增加心肌對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)心肌功能恢復(fù)〔26〕。利拉魯肽可降低甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、游離脂肪酸水平，降低腦鈉肽、高敏C反應(yīng)蛋白等心血管危險(xiǎn)標(biāo)志物水平，對(duì)于降低大血管疾病的發(fā)生有積極作用〔32〕。

2.4GLP-1受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng) GLP-1受體激動(dòng)劑作用于攝食中樞，延緩胃排空，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉等。Eng等〔33〕研究表明，與餐時(shí)胰島素相比，GLP-1受體激動(dòng)劑引起的胃腸道不良反應(yīng)較多。利拉魯肽胃腸道反應(yīng)常見于治療第1～2 w，4 w后血藥濃度持續(xù)增高，對(duì)胃排空的延遲作用快速脫敏，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度都會(huì)下降〔26〕。利拉魯肽有誘發(fā)甲狀腺不良反應(yīng)及甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，利拉魯肽能引發(fā)惡性甲狀腺C細(xì)胞瘤，并呈明顯劑量依賴性〔34〕。GLP-1受體激動(dòng)劑的安全性尚需獲得長(zhǎng)期治療數(shù)據(jù)。

2.5DPP-4抑制劑 DPP-4是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，能夠特異性裂解GLP-1的N端二肽殘基，是GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶。DPP-4抑制劑延遲GLP-1降解，刺激胰島素分泌，促進(jìn)β細(xì)胞新生。目前國(guó)內(nèi)上市的 DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀等〔2〕。張存志等〔35〕發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用預(yù)混胰島素和磺脲類藥物的患者加服西格列汀治療后，預(yù)混胰島素和磺脲類藥物用量減少，低血糖發(fā)生率顯著減少，體質(zhì)量平均減少1.8 kg。Goke等〔36〕關(guān)于沙格列汀與磺脲類及噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用的研究中，沙格列汀組引起的體重減少與對(duì)照組無(wú)顯著差異。腸促胰島素類口服降糖藥DPP-4抑制劑雖然不能快速減輕體質(zhì)量，但可以在不增加體重的前提下改善血糖控制，是T2DM肥胖患者的有效治療藥物〔37〕。

3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)2抑制劑

SGLT2是獨(dú)立于葡萄糖依賴的胰島素途徑的DM治療新靶點(diǎn)，與傳統(tǒng)的補(bǔ)充和誘導(dǎo)胰島素分泌，改善IR，促進(jìn)葡萄糖利用等機(jī)制不同，SGLT2抑制劑通過選擇性抑制葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收來(lái)促進(jìn)葡萄糖在尿中的排泄，從而達(dá)到降糖目的，這類藥物在減少體質(zhì)量方面亦具有積極效果〔38〕。

3.1降糖作用 生理狀態(tài)下，食物中的葡萄糖經(jīng)小腸上皮細(xì)胞頂端吸收入血，后持續(xù)從腎小球?yàn)V過，再由近曲小管中的SGLT-2重吸收，SGLT-2抑制劑的糖苷配基與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，來(lái)調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V液中葡萄糖的重吸收〔39〕。獨(dú)特的作用機(jī)制使SGLT-2抑制劑能在T2DM發(fā)生發(fā)展的不同階段均有效降低HbA1c，由于不干擾胰島素和胰高血糖素分泌調(diào)節(jié)通路，不易引起低血糖〔40〕。目前已有多個(gè)品種在國(guó)外上市，但尚未在我國(guó)批準(zhǔn)上市。

達(dá)格列凈片2012年獲歐盟批準(zhǔn)上市，規(guī)格分別為5 mg和10 mg，可用作T2DM成人患者控制血糖水平的輔助藥物，也可單獨(dú)用于對(duì)二甲雙胍不耐受的患者，2 h內(nèi)達(dá)峰值，半衰期為12.9 h。起始劑量5 mg，1次/d，必要時(shí)增至10 mg，1次/d。當(dāng)腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)<45 ml·min-1·1.73 m-2時(shí)不能使用本品。其復(fù)方制劑達(dá)格列凈/二甲雙胍片，規(guī)格分別為5 mg/850 mg、5 mg/1 000 mg?？哺窳袃羝?013年獲FDA 批準(zhǔn)上市，規(guī)格分別為100 mg和300 mg，可單用，也可與胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類促泌劑等合用，1～2 h達(dá)峰值，半衰期為10.6～13.1 h。起始劑量100 mg，每日早餐前服用1次。若eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2，可增至300 mg/d；若45 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，則不應(yīng)超過100 mg/d。伊格列凈脯氨酸片2014年在日本獲批上市，規(guī)格為25 mg和50 mg〔41〕。

3.2SGLT-2抑制劑的減重作用 SGLT-2抑制劑減少體質(zhì)量作用與排糖量有關(guān)，亦可減緩胰島素、磺脲類引起的體重增加〔41〕。 Bailey等〔42〕研究表明，對(duì)于接受二甲雙胍治療而無(wú)法控制血糖的患者，經(jīng)達(dá)格列凈(≤10 mg/d)治療52 w，體質(zhì)量平均減少3.2 kg，達(dá)格列凈具有持續(xù)和穩(wěn)定的減肥作用。在Rosenstock等〔43〕研究中，451例正在服用二甲雙胍的患者分別接受西格列汀100 mg，1次/d和坎格列凈50、100、200、300 mg，1次/d和300 mg，2次/d連續(xù)治療12 w，坎格列凈組體重比治療前降低了2.3%～3.4%，西格列汀組僅降低0.6%。Ferrannini等〔44〕組織的一項(xiàng)關(guān)于伊格列凈脯氨酸片為期24 w的臨床試驗(yàn)，對(duì)于單用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者體質(zhì)量平均減少2.3 kg。

3.3SGLT-2抑制劑的其他作用和不良反應(yīng)

3.3.1泌尿生殖系統(tǒng)感染 SGLT-2抑制劑的特殊機(jī)制引起尿液葡萄糖水平升高，導(dǎo)致電解質(zhì)失衡，尿路和生殖系統(tǒng)感染。單用達(dá)格列凈或坎格列凈其泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率高于安慰劑，發(fā)生率分別為2.8%和7.2%〔45,46〕，女性生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率高于男性〔47〕。eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.3.2致癌風(fēng)險(xiǎn) 接受達(dá)格列凈治療的5 478例患者中，有9例膀胱癌，而對(duì)照組3 136例患者中僅發(fā)生1例；接受達(dá)格列凈治療的2 223例患者中，有9例乳腺癌，而對(duì)照組1 053例患者中也僅有1例〔48,49〕。FDA要求對(duì)達(dá)格列凈致膀胱癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)開展上市后研究，以確定其風(fēng)險(xiǎn)收益比率。

3.3.3酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn) FDA發(fā)布SGLT-2抑制劑治療T2DM可能引起酮癥酸中毒的警告。經(jīng)SGLT-2抑制劑治療的患者中，20例明確診斷為DM酮癥酸中毒或酮癥酸中毒，且一半患者無(wú)明顯誘因。從起始治療到出現(xiàn)酸中毒癥狀的中位時(shí)間為2 w，患者使用SGLT-2抑制劑過程中若出現(xiàn)惡心、嘔吐或發(fā)生代謝性酸中毒，需立即檢測(cè)尿液和(或)血清中酮體〔50〕。

4 人胰淀粉樣多肽(IAPP)類似物

IAPP是胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，正常情況下在餐后隨胰島素共同釋放，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，但同時(shí)可引起胰島淀粉樣沉積，誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，加重T2DM患者病情〔51〕。普蘭林肽是合成的IAPP類似物，被FDA批準(zhǔn)用于1型DM和T2DM的輔助治療，作為胰島素的補(bǔ)充療法，用于使用胰島素治療但血糖控制不理想的DM患者。普蘭林肽通過延遲胃排空，降低餐后胰高糖素水平，使病人產(chǎn)生飽食感而控制血糖，并起到減輕體質(zhì)量的效果。Hollander等〔52〕對(duì)接受胰島素治療的T2DM患者進(jìn)行研究，52 w后普蘭林肽組HbA1c顯著下降，且維持體質(zhì)量減輕，而安慰劑組體重增加。醋酸普蘭林肽注射劑，用于1型DM的輔助治療時(shí)，起始劑量為15 μg，餐前皮下注射，維持劑量為30～60 μg；用于T2DM的輔助治療時(shí)，起始劑量為60 μg，如可耐受，維持劑量為120 μg。普蘭林肽與胰島素聯(lián)用可增加胰島素誘導(dǎo)的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)，尤其是1型DM患者，故本品不可單獨(dú)與非餐時(shí)胰島素(基礎(chǔ)胰島素)聯(lián)用，且嚴(yán)禁與胰島素混合，應(yīng)分別皮下注射。

綜上，IR是DM發(fā)病的根源和基礎(chǔ)，而肥胖又是導(dǎo)致IR的重要因素，肥胖與DM緊密聯(lián)系。DM是伴隨多種代謝性疾病的綜合征，為患者制定個(gè)體化治療方案，并使患者維持合理的體質(zhì)量。肥胖的T2DM患者應(yīng)避免使用可增加體重的藥物，優(yōu)先考慮選用可減重的DM治療藥物。從藥學(xué)的角度，亦要繼續(xù)研究肥胖、脂代謝、糖代謝等多方面機(jī)制，尋求新的治療靶點(diǎn)，為DM患者的規(guī)范化管理提供更好的選擇〔2〕。

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〔2016-08-03修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

R977

A

1005-9202(2017)18-4673-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.114

司繼剛(1968-)，男，碩士，主任藥師，主要從事藥事管理和臨床藥學(xué)研究。

曹 原(1983-)，女，碩士，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。