韓宛盈 岳少乾 朱金墻

(天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院 天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地 方劑學教育部重點實驗室，天津 300193)

阿爾茨海默病與血管性癡呆發(fā)病過程中血管因素的作用及其藥物治療

韓宛盈 岳少乾 朱金墻

(天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院 天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地 方劑學教育部重點實驗室，天津 300193)

阿爾茨海默??；血管性癡呆；血管因素；藥物治療

阿爾茨海默病(AD)是一種漸進性的神經(jīng)功能退行性疾病。60～65歲人群中有1%的人患有此病，75～79歲中有6%，95歲以上有45%〔1〕。而血管性癡呆(VD)是一種因腦循環(huán)障礙(慢性腦灌注不足)、缺血、出血、急慢性缺氧等原因引起的以認知功能障礙為主要特征的癡呆綜合征。中國流行病學調(diào)查〔2〕結(jié)果顯示，65歲以上人群中VD男性患病率為1.4%，女性為1.2%，總患病率為1.3%。傳統(tǒng)認為AD為神經(jīng)退行性疾病，盡管其發(fā)病機制目前尚未明確，仍存在多種被普遍接受的假說，主要有tau蛋白假說、β-淀粉樣蛋白(Aβ)假說、膽堿能學說、神經(jīng)保護假說、炎癥假說和自由基損傷學說等〔3〕。但以上假說尚存在一定的局限性，有學者在對一些AD患者的尸檢過程發(fā)現(xiàn)了血管病變，且大多數(shù)AD患者均有毛細血管的改變，其中包括基底膜增厚、內(nèi)皮細胞變形、周細胞退化與管腔屈曲〔4〕。一些病理研究發(fā)現(xiàn)約1/3 VD患者尸檢顯示有AD型的病理學改變，例如與基底前腦神經(jīng)元功能相關(guān)的膽堿能減少〔5〕。臨床發(fā)現(xiàn)某些改善腦灌注不足的藥物亦可改善AD患者的癥狀，這些發(fā)現(xiàn)提示AD和VD與血管因素均具有密切關(guān)系。本文對同型半胱氨酸(Hcy)、炎性細胞因子、高血壓、高血糖、高血脂、動脈硬化(AS)六個血管因素在AD和VD中的作用進行歸納分析，并對二者目前藥物治療的相關(guān)研究進行分析。

1 血管因素在AD和VD發(fā)病過程的作用

1.1 Hcy Hcy屬于一種含硫氨基酸，人體自身無法合成，需由食物中獲取的蛋氨酸轉(zhuǎn)化形成。蛋氨酸去甲基化后，再先后轉(zhuǎn)化為S-腺苷基氨基酸、S-腺苷高半胱氨酸，最終形成Hcy〔6〕。Hcy作為心腦血管疾病的重要危險因素之一，亦被認為是誘發(fā)AD的危險因素。Shen等〔7〕用Meta分析研究68項AD與Hcy關(guān)系的文獻，發(fā)現(xiàn)Hcy含量增多可能增加AD的發(fā)病風險；同時，AD患者血中葉酸、維生素B12較正常組明顯下降，表明低水平葉酸和維生素B12缺乏會導致Hcy代謝途徑障礙，升高Hcy濃度，加重癡呆癥狀。蔣安杰等〔8〕檢測了AD、VD患者血漿中的Hcy含量，發(fā)現(xiàn)AD、VD組均高于對照組(P<0.01)，但VD、AD組之間沒有明顯差異，認為高Hcy血癥不是區(qū)分兩病的因素，而是導致二者的危險因素之一。

1.2 炎性細胞因子 急性腦缺血后，炎癥反應在繼發(fā)性神經(jīng)損傷中發(fā)揮了主要作用，其中白細胞介素(IL)-1β和炎性細胞因子可引起缺血再灌注中炎癥反應，其局部表達最為突出。在腦缺血再灌注時，神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞在局部被激活，釋放炎性因子IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α，誘發(fā)炎癥反應，導致白細胞遷移到炎癥損傷區(qū)域，致使腦血管再閉塞，出現(xiàn)“無再流”現(xiàn)象，而白質(zhì)缺血也可造成緩慢的認知損害〔9〕。Johnson等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)某些腦海馬-杏仁核復合體區(qū)存在明顯低灌注現(xiàn)象的非AD患者會在隨后幾年發(fā)展成為AD，而無低灌注現(xiàn)象的患者則不會，表明血管因素與AD的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。

1.3 高血壓 學者認為高血壓也是導致AD和VD的危險因素之一。高血壓引起AD的機制可能為長期高血壓使腦內(nèi)大動脈彈性減小，順應性降低，表現(xiàn)為動脈硬化、血管內(nèi)膜增厚以及管腔狹窄，從而導致腦血流量下降，小動脈痙攣、缺血，增加透明變性、纖維素樣壞死、管腔狹窄、血管阻力的發(fā)生率，使腦血流量減少，導致腦室周圍的白質(zhì)灌注下降。此外，血管內(nèi)皮細胞的損傷激活了血液高凝狀態(tài)，進而加重動脈硬化的程度。腦灌注下降是以上血管病變誘發(fā)AD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。首先，腦組織對缺血、缺氧極其敏感，低灌注可造成腦能量代謝障礙、葡萄糖利用率降低、局部蛋白質(zhì)合成障礙、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及膽堿能受體缺失，加劇腦白質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，導致認知功能障礙。其次，低灌注可使一氧化氮(NO)含量下降，微血管通過使基膜增厚和內(nèi)皮細胞變形進行代償，但長時間發(fā)生該代償可引起血管結(jié)構(gòu)的病理改變，內(nèi)皮細胞的病變又可進一步降低NO合成量，形成惡性循環(huán)，加劇低灌注損傷，導致大腦氧和葡萄糖供應不足及能量合成障礙，最終造成大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，導致認知功能減退和行為改變。最后，由于低灌注使得能量依賴性代謝紊亂，淀粉樣前體蛋白(APP)分解成類淀粉蛋白異常，導致Aβ沉積，形成老年斑；同時誘發(fā)tau蛋白異常磷酸化，形成雙股螺旋細絲，導致神經(jīng)原纖維纏結(jié)等AD的病理改變〔11〕。高血壓與VD的關(guān)系在于長期高血壓可導致AS、動脈瘤、微栓塞的形成，最終引起腦血流動力學改變，造成局部腦組織缺血、缺氧，引起神經(jīng)元丟失而發(fā)生癡呆〔12〕。

1.4 高血糖 高血糖也是AD和VD的共同危險因素之一。李梁蜜等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)AD、VD患者血糖含量明顯高于對照組，胰島素降解酶的含量明顯低于對照組，提示糖代謝異常與AD、VD的發(fā)病機制存在重要關(guān)系。Hassing等〔14〕研究了702例80歲以上老年人患VD和2型糖尿病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者患VD的可能性約為非糖尿病患者三倍。胡金花等〔15〕認為高血糖可損傷血管內(nèi)皮細胞，增強紅細胞聚集，增加無氧酵解，增加酸性產(chǎn)物堆積，使腦細胞能量代謝的過程受損，從而誘發(fā)癡呆。

1.5 高血脂 蔡志友等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)VD高血脂組和非VD血脂正常組比較，Hcy和超敏C反應蛋白(hs-CRP)濃度顯著增高，提示脂質(zhì)代謝異常可通過Hcy、hs-CRP參與VD的發(fā)病機制。高血脂患者毛細血管內(nèi)皮以及腦動脈損傷會使AS加速，腦血流量顯著降低，腦細胞代謝損傷，進而明顯提高患VD的概率，提示高血脂也可在一定程度上促進AD的發(fā)生。

1.6 AS AS是由動脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成及動脈壁硬化、僵硬而失去彈性，引發(fā)管腔逐漸狹窄或斑塊破裂導致血栓形成，病變主要累及全身大中型動脈，以主動脈、頸動脈為主〔17〕。AS斑塊主要以膽固醇類脂、脂質(zhì)核細胞及蛋白質(zhì)復合體組成，當血管內(nèi)壁壓力明顯增加時會加速斑塊破裂并釋放脂類物質(zhì)，進而激活血小板，最終導致血栓形成。頸動脈斑塊有兩種，分別是穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，硬斑塊屬穩(wěn)定性斑塊，較難破裂脫落；軟斑和混合斑屬不穩(wěn)定斑塊，易破裂致血栓脫落而引起腦梗死、腦卒中等腦血管疾病的發(fā)生，且頸動脈AS的形成與AD和VD發(fā)病密切相關(guān)，硬化程度與癡呆程度明顯相關(guān)〔18〕。李萍等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)VD患者組血脂水平明顯高于對照組，AS發(fā)生率亦明顯高于對照組，VD 組頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及頸內(nèi)動脈IMT均明顯大于對照組，頸總動脈及頸內(nèi)動脈內(nèi)徑均明顯小于對照組(P<0.05)，VD組斑塊發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平均明顯高于對照組、高密度脂蛋白明顯低于對照組(P<0.05)，并認為VD的發(fā)生與血脂異常有關(guān)，亦與頸動脈AS有密切關(guān)系。呂麗華等認為總膽固醇可影響Aβ的形成，并通過影響AS性疾病進而影響個體的認知功能，這表明血脂與AS可能共同加劇AD和VD病情〔19〕。徐國衛(wèi)等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)VD組頸總動脈、頸內(nèi)動脈內(nèi)徑明顯小于對照組，IMT明顯高于對照組(P<0.05)；VD組AS斑塊發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，認為頸動脈硬化與VD的關(guān)系密切。馮德光等〔21〕對57名老年人進行頸動脈多普勒超聲檢查，并用長谷川量表簡易表進行癡呆評分，發(fā)現(xiàn)頸動脈硬化組與無頸動脈硬化組的癡呆患病率有顯著性差異(P<0.01)，老年人頸動脈AS程度與VD程度呈顯著正相關(guān)。趙莘瑜等〔22〕對48例AD患者血管性危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)頸動脈AS斑塊、腦白質(zhì)疏松與AD的發(fā)病相關(guān)。張治華等〔23〕對136例AD患者研究發(fā)現(xiàn)，AD患者多伴有頸動脈IMT增厚，并認為在血管危險因素方面，其機制可能為AS普遍存在于全身中小動脈管壁，包括顱腦內(nèi)各級動脈，AS導致局部腦組織血供減少，誘導早老素基因突變，最終導致AD的發(fā)生與發(fā)展。林英健等〔24〕認為關(guān)于Hcy含量升高導致癡呆的原因為高Hcy血癥引起AS，腦部大動脈及微小AS斑塊使血管狹窄和阻塞，使得腦供血不足，加劇腦蛋白的壓力，損害腦細胞，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)、磷脂等的甲基化或通過神經(jīng)毒性氧化作用損傷DNA，加速細胞凋亡，同時激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體而具有神經(jīng)細胞毒性，導致海馬區(qū)神經(jīng)元死亡，使患者智力、學習記憶等功能受到損害，誘發(fā)癡呆。

2 藥物治療

2.1 乙酰膽堿酶(AchE)抑制劑

2.1.1 他克林 他克林是屬于AchE抑制劑，于1993年作為第一個治療輕中度AD藥物通過美國FDA的批準并上市。他克林可抑制突觸間隙乙酰膽堿(Ach)的降解，提高突觸后Ach濃度，激動毒蕈堿和煙堿受體，改善AD病人的認知能力〔25〕。但隨著臨床使用發(fā)現(xiàn)其嚴重的肝毒性，而被停止使用。

2.1.2 多奈哌齊 多奈哌齊是1996年12月FDA批準的第二個AchE抑制劑，可逆性地抑制AchE所引起的Ach水解而增加受體部位Ach含量，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)、特別是大腦皮層和基底節(jié)神經(jīng)突觸間隙Ach的濃度。其效果比他克林更強，選擇性更高，此藥與外周抗膽堿酯酶活性較小，半衰期較長(70 h)，可輕度改善AD癥狀，是臨床最常用的治療AD藥物之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)VD患者的膽堿功能存在異?，F(xiàn)象，因此，多奈哌齊也可用于治療VD。馬卓等〔26〕對22篇多奈哌齊治療VD的文獻進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊可明顯改善VD患者的認知能力和日常生活自理能力。Kwon等〔27〕給VD模型大鼠連續(xù)服用3 w多奈哌齊后進行分析，結(jié)果顯示多奈哌齊改善VD大鼠記憶力，增加了Brd陽性細胞和新生神經(jīng)元數(shù)量，抑制膠質(zhì)細胞的活化，改善了VD癥狀。

2.1.3 石杉堿甲 石杉堿甲是我國研制的可逆性強效AchE抑制劑，源自石杉屬植物千層塔，屬于生物堿，故脂溶性高，易通過血腦屏障，提高Ach半衰期。動物和人安全性評價均表明其無毒性，與多奈哌齊、他克林等治療癡呆藥物相比較，他有持續(xù)時間長、生物利用度高、不良反應少等優(yōu)勢。Zhang等〔28〕研究表明，石杉堿甲能調(diào)節(jié)β淀粉樣前體蛋白(β-APP)代謝，防止細胞凋亡、線粒體功能障礙及抗感染，有利于對AD、VD的治療。程永杰等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，石杉堿甲對AD細胞模型的保護作用機制可能是抑制Aβ誘導的細胞凋亡。劉忠錦等〔30〕認為石杉堿甲治療VD的機制可能與增強腦組織超氧化物歧化酶活性，減弱膽堿酯酶活性，減少丙二醛和NO含量，進而提高腦組織抗氧化水平有關(guān)。呂佩源等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)石杉堿甲可通過抑制AchE適度調(diào)節(jié)Ach對突觸后受體興奮作用，改善鈣通道、鈣泵的功能，防止過度Ca2+進入細胞內(nèi)，同時促進其外排，并具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗作用，可以阻止NMDA受體引起的Ca2+超載，進而通過Ca2+、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ級聯(lián)反應，提高鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白依賴性激酶ⅡmRNA表達水平，改善VD小鼠學習、記憶功能。

2.2 興奮性氨基酸受體拮抗劑 谷氨酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可激活對Ca2+高度通透電壓依賴 NMDA受體，導致細胞內(nèi)鈣超載而使神經(jīng)元損傷。美金剛是中度親和性非競爭性NMDA受體拮抗劑，有抗谷氨酸誘導的神經(jīng)興奮毒性作用，于2003年10月被美國FDA批準為第一個，也是唯一用于治療中、重度AD的藥物。Bachyns′ka等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)美金剛可增強VD患者的認知能力，改善其腦電活動，認為美金剛可作為治療輕度VD的藥物。孫家棟等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛可以通過拮抗額區(qū)、顳區(qū)、頂區(qū)、枕區(qū)NMDA受體阻止過多谷氨酸鹽的釋放，維持谷氨酸鹽的平衡，進而改善AD的癥狀。任永富等〔34〕發(fā)現(xiàn)美金剛可阻斷NMDA受體介導的Ca2+傳導，顯著降低背景噪音，但不阻斷學習信號的傳導，對VD大鼠學習記憶能力具有明顯的改善作用。韓德軍等〔35〕對治療AD和VD的常用中藥進行分析，發(fā)現(xiàn)石菖蒲是臨床用于治療二者的常用藥。石菖蒲為天南星科石菖蒲的干燥根莖，其醒神益智、化痰開胃功效顯著。李成沖等〔36〕認為石菖蒲抗AD的作用機制主要表現(xiàn)在他通過抑制Aβ聚集而保護腦組織。石菖蒲及其有效成分保護腦組織的主要機制為影響腦中神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸含量，石菖蒲揮發(fā)油可有效抑制腦缺血-再灌注后天門冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸含量的異常升高，從而減輕其在腦缺血/再灌注時對神經(jīng)元的損害，發(fā)揮腦保護的作用。

2.3 Hcy抑制劑 林英健等〔24〕給VD患者服用補腎化痰通絡(luò)湯(熟地，何首烏，制杜仲等)后測定VD患者血漿Hcy水平，與對照組相比有明顯改善(P<0.05)。鄒立華等〔37〕用補腎填經(jīng)活血湯治療VD患者，治療后患者血清Hcy、Aβ水平較治療前減少(P<0.01)，認為該方可通過減輕腦海馬缺血性損傷，明顯改善腦海馬病理組織學，來改善VD小鼠學習與記憶能力。

2.4 抗炎制劑 臧艷平等〔38〕探討β-七葉皂苷鈉對AD大鼠模型腦內(nèi)炎癥損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)β-七葉皂苷鈉可一定程度地抑制Aβ誘導的神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化增生和炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達，減弱Aβ周圍的神經(jīng)元損傷，從而改善大鼠學習記憶能力。劉劍剛等〔39〕采用自然衰老大鼠導致的認知障礙模型，研究還腦益聰方對老年大鼠腦組織炎癥因子和海馬核因子(NF)-κB表達影響。結(jié)果顯示，老年認知障礙組大鼠與青年和老年正常組大鼠比較，血清腦組織白細胞介素(IL)-6、TNF-α水平及腦組織NF-κB陽性細胞數(shù)均顯著升高，而還腦益聰方治療后IL-6、TNF-α及腦組織NF-κB陽性細胞數(shù)均顯著降低，表明該方可改善大鼠的認知功能，且抑制動物腦內(nèi)炎癥因子水平可能是其機制之一。王會玲等〔40〕用Aβ1～42寡聚體作為工具藥建立AD細胞模型，考察雷公藤內(nèi)酯醇對AD的防治作用，發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可明顯拮抗Aβ1～42誘導的小膠質(zhì)細胞上清中TNF-α、IL-1β的含量，且作用效果呈較好的劑量依賴性。此外，比較雷公藤內(nèi)酯醇預處理的小膠質(zhì)細胞條件培養(yǎng)基與Aβ條件培養(yǎng)基損傷組，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元存活率顯著提升，表明雷公藤內(nèi)酯醇的抗炎和神經(jīng)保護作用具有普遍性，在AD模型中，可通過抑制活化的膠質(zhì)細胞中炎性因子釋放而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。胡久略等〔41〕研究發(fā)現(xiàn)補腎醒腦方(熟地黃，制首烏，女貞子，人參，丹參，川芎，赤芍，石菖蒲，遠志，天麻等)治療組TNF-α、IL-1β和IL-10較VD模型對照組低，補腎醒腦方可能作用于迷走神經(jīng)—膽堿能抗炎通路，對VD大鼠迷走神經(jīng)有抑制作用，使Ach的合成增加，減輕炎癥反應，減輕缺血/再灌注對腦組織的損傷，從而治療VD。

2.5 降壓、降血脂制劑 陳光〔42〕研究發(fā)現(xiàn)補腎化痰通絡(luò)法(首烏、黃精、枸杞子、巴戟天、菖蒲、遠志、膽星、郁金、水蛭、丹參)治療VD患者32例總有效率為71.9%，治療前后血脂及血液流變學檢查中發(fā)現(xiàn)膽固醇和甘油三酯差異性顯著，纖維蛋白原、血小板黏附率、紅細胞壓積這3項差異性非常顯著。王輝等〔43〕研究普羅布考對80例VD患者血清中血脂含量的影響，發(fā)現(xiàn)用其治療后患者血清中膽固醇、甘油三酯含量均顯著下降，低密度脂蛋白水平明顯降低，推測普羅布考治療VD的作用機制包括降壓、降脂。杜貴友等〔44〕研究天智顆粒對200例VD患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)該藥可明顯改善患者的生活能力，降低異常血黏度患者不同切變率下全血黏度、降低血漿黏度，對紅細胞變形和聚集指數(shù)異常均有顯著改善作用，在改善血液流變學及血脂方面都取得了顯著療效。

3 結(jié) 語

醫(yī)學研究者以往認為VD與AD為兩種差異明顯的癡呆，但近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病與血管因素密切相關(guān)，提示AD與VD可能存在共同的病因機制。血管病變是VD發(fā)病的主要誘因之一，也可影響AD的發(fā)生與發(fā)展，因此改善血管危險因素可能對AD和VD的預防和治療發(fā)揮重要作用。目前，雖然用于治療AD和VD的藥物眾多，但大部分只是針對二者病理過程的某個環(huán)節(jié)進行治療，未能兼顧整個病程，難以取得滿意的療效〔45〕。AD和VD的發(fā)病機制存在諸多共同點，如腦低灌注、白質(zhì)改變、基因聯(lián)系等，尤其是二者在血管因素方面的聯(lián)系還需進一步研究，以期為AD、VD以及混合性癡呆的治療提供新的思路。

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〔2016-04-07修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金資助項目(No.81503279)

朱金墻(1985-)，男，博士，助理研究員，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

韓宛盈(1993-)，女，主要從事腦血管疾病的研究。

R743

A

1005-9202(2017)01-0216-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.096