董駿銘

(天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病研究所，天津 300192)

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

董駿銘

(天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病研究所，天津 300192)

目的：分析單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂不良反應(yīng)發(fā)生的一般規(guī)律、特點，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。方法：檢索國內(nèi)已發(fā)表的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)不良反應(yīng)報道，對獲得的34例不良反應(yīng)病例加以統(tǒng)計、分析。結(jié)果：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂所致不良反應(yīng)可累及身體多個系統(tǒng)，臨床癥狀復(fù)雜，且程度不一，亦有引起格林-巴利綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。結(jié)論：應(yīng)在不良反應(yīng)發(fā)生的最初階段予以停藥，并視患者情況對癥治療，避免不良反應(yīng)癥狀的加劇。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，不良反應(yīng)，文獻(xiàn)分析

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)能促進(jìn)各種原因所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的恢復(fù)。其作用機理主要是通過促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)[1]，包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突和突觸的生長，以及對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化的保護作用，臨床已廣泛應(yīng)用于治療包括腦損傷、帕金森病、腦血管意外、脊髓損傷、新生兒缺氧缺血性腦病及糖尿病等各種原因所致神經(jīng)病變，并已取得良好的效果[2-4]。隨著應(yīng)用的日漸廣泛，也逐漸出現(xiàn)各種相關(guān)的不良反應(yīng)報道，而且不良反應(yīng)的類型并非局限于說明書中所提及的皮疹樣反應(yīng)，也有報道中出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的病例。由此，通過檢索已報道的文獻(xiàn)，對其不良反應(yīng)加以統(tǒng)計、分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(cnki)、維普數(shù)據(jù)網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)平臺檢索以“神經(jīng)節(jié)苷脂”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，對數(shù)據(jù)庫建立之日起至2015年7月國內(nèi)主要期刊報道的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行匯總。查閱原文獻(xiàn)，剔除重復(fù)報道和無法排除聯(lián)合用藥影響的病例，以及報道過于簡單、未作描述的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)21篇，病例34例。

1.2 方法 采用文獻(xiàn)計量學(xué)方法進(jìn)行分析，記錄不良反應(yīng)發(fā)生時間、不良反應(yīng)類型、主要臨床表現(xiàn)、合并用藥情況、不良反應(yīng)處置方式及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)疾病 頭部及腦部損傷病變22例，脊柱損傷病變7例，聽力損傷1例，面部神經(jīng)炎1例，帕金森綜合征2例，帕金森合并陳舊性腦梗1例。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時間 共有14例病例中僅表明患者首次出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間為治療期間，未作明確說明，其余20例病例中，發(fā)生于用藥10 min內(nèi)的6例，30 min內(nèi)的2例，60 min內(nèi)的3例，120 min內(nèi)的1例，用藥數(shù)日后發(fā)生不良反應(yīng)的8例。

2.3 用藥情況 34例病例中，1例給藥方式為肌肉注射，余均為靜脈滴注配以氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，其中6例為10歲以下兒童，用藥劑量20～60 mg，余下均為成人，年齡18～91歲，用藥劑量從20～200 mg，其中7例100 mg，1例200 mg，1例80 mg，2例60 mg，9例40 mg，4例20 mg，2例100 mg/40 mg貫序治療,1例首劑量500 mg，后200 mg/d。

2.4 不良反應(yīng)類型及主要臨床表現(xiàn) 不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主，但累及器官及臨床表現(xiàn)有別，且輕重程度不一，由于同一病例可累及多個系統(tǒng)，不同病例報道對于不良反應(yīng)的描述不盡相同，且患者主訴差異，34例報道涉及各系統(tǒng)不良反應(yīng)62例次，現(xiàn)將不良反應(yīng)涉及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)歸納于表1。

2.5 不良反應(yīng)處置方法及轉(zhuǎn)歸 34例病例中，16例在出現(xiàn)不良反應(yīng)后立即停藥，其中15例行對癥治療后好轉(zhuǎn)，1例未予處置，2 d后加重，治療無效死亡。另外18例在出現(xiàn)不良反應(yīng)后未作停藥處理，7例在繼續(xù)使用GM1后，不良反應(yīng)出現(xiàn)反復(fù)或加重，停藥后好轉(zhuǎn)，另外11例完成治療，詳見表2。

表2 不良反應(yīng)處置及轉(zhuǎn)歸

Δ其中1例患者治療結(jié)束當(dāng)日出現(xiàn)不良反應(yīng)，隨即入院治療，在處置結(jié)果上與立即停藥等同，歸入此類。

3 討論

GM1是由鞘氨醇、脂肪酸及含唾液酸的糖鏈3部分組成的糖神經(jīng)鞘脂，是哺乳動物細(xì)胞膜雙脂層的組成成分[5]，對神經(jīng)的發(fā)生、生長、分化過程起重要的作用，可修復(fù)損傷后的神經(jīng)。GM1能通過血腦屏障，改善細(xì)胞膜中Na+-K+-ATP酶以及Ca2+-ATP酶的活性，糾正離子失衡，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚積，緩解神經(jīng)細(xì)胞的水腫，增加能量代謝，改善腦組織缺血、缺氧狀態(tài)，抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，清除自由基，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

作為一種具有半抗原性的致敏物質(zhì)，可由于生產(chǎn)過程中的純度控制問題，導(dǎo)致與神經(jīng)節(jié)苷脂性質(zhì)類似的高分子雜質(zhì)[6]與體內(nèi)蛋白、多肽及糖等大分子載體發(fā)生不可逆的結(jié)合，成為抗原產(chǎn)生特異性抗體[7]，引起一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子活化，激活T細(xì)胞(主要是Th2)，能夠參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病過程，引起抗原抗體反應(yīng)。

報道中GM1的用藥劑量從20～200 mg，且用藥20 mg的既有成人，也有新生兒，提示GM1引起的不良反應(yīng)可能非劑量相關(guān)，有的臨床研究中也提及這一結(jié)論[8]。而該藥引起不良反應(yīng)癥狀較為多樣，34例不良反應(yīng)病例中，除1例屬于輸液反應(yīng)，其余均為變態(tài)反應(yīng)所致。癥狀輕微的皮膚系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)僅占30%以下，其他不良反應(yīng)累及全身多個系統(tǒng)且癥狀較為復(fù)雜。嚴(yán)重不良反應(yīng)9例，其中5例出現(xiàn)中樞系統(tǒng)癥狀，6例出現(xiàn)格林巴利綜合征(其中2例合并有中樞系統(tǒng)癥狀)。匯總結(jié)果表明，GM1在臨床實際應(yīng)用中，存在說明書標(biāo)注以外的多種不良反應(yīng)。而關(guān)于GM1相關(guān)的格林巴利綜合征，在國外早已有報道[9]。

34例病例中，11例完成了治療過程，均為癥狀較輕的不良反應(yīng)，其中8例輕度皮膚系統(tǒng)癥狀，2例胃腸道不適，1例輸液反應(yīng)。其余23例，包括7例不良反應(yīng)反復(fù)或加重的病例在內(nèi)，最終都以停藥為終點，其中1例最初為輕微皮疹，與上述8例完成治療病例程度相似，但患者于次日用藥時，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性皮疹，停藥治療后好轉(zhuǎn)，1例不良反應(yīng)初期為輕微皮疹，雖立即停藥，但仍發(fā)展為嚴(yán)重多形性紅斑，盡管以輕度皮疹為表現(xiàn)的不良反應(yīng)多數(shù)較輕，但仍應(yīng)及時停藥并密切觀察、對癥處理。在處理方式為立即停藥的16例病例中，15例行對癥治療，轉(zhuǎn)歸良好，1例格林巴利綜合征患者停藥后病情加重，治療無效死亡。

本次共納入6例格林-巴利綜合征不良反應(yīng)病例，其中5例原發(fā)疾病為頭部外傷或腦部病變，1例為面部神經(jīng)炎，癥狀均出現(xiàn)于用藥7 d后，均為進(jìn)行性加重，最終均采取停藥并予以對癥治療，立即停藥與續(xù)用后停藥各3例，5例轉(zhuǎn)歸良好1例病例死亡。死亡病例出現(xiàn)相關(guān)癥狀后立即停藥，但未予以針對性治療，2 d后病情加重，救治無效死亡。格林巴利綜合征發(fā)病突然，病情較為嚴(yán)重，對于原發(fā)疾病為頭、面部相關(guān)的患者更應(yīng)密切關(guān)注，一旦出現(xiàn)疑似癥狀應(yīng)立即停藥，并積極治療。

鑒于此次收集的病例較少，且部分患者基礎(chǔ)資料不完善，以致分析結(jié)果不夠詳盡，但結(jié)果仍可以體現(xiàn)出GM1在臨床使用中的不良反應(yīng)類型和表現(xiàn)形式，同時在一定程度上反映了處置方式的不同在不良反應(yīng)預(yù)后中的差別。而目前關(guān)于GM1所致不良反應(yīng)的個案報道較少，出現(xiàn)在臨床藥效研究中的不良反應(yīng)描述又較為簡略，部分文獻(xiàn)中對聯(lián)合用藥引起的不良反應(yīng)，未能加以分析和甄別，對于不良反應(yīng)分析、評價，并不能提供充分、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯抠Y料，也是造成該藥物不良反應(yīng)未能引起足夠重視的原因之一。

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2015-10-28

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1006-5687(2016)02-0024-03