曾 萍 楊 簡(jiǎn) 范致星

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

心血管疾病中RP105作用機(jī)制

曾 萍 楊 簡(jiǎn) 范致星

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

心血管疾??；RP105；Toll樣受體(TLR)4

RP105最早被發(fā)現(xiàn)為一種B細(xì)胞表面分子，能促進(jìn)B細(xì)胞增殖及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。RP105是Toll樣受體(TLR)家族成員，其胞外段富含亮氨酸重復(fù)序列，胞內(nèi)段有一個(gè)簡(jiǎn)短的胞質(zhì)尾區(qū)，RP105與TLR4在結(jié)構(gòu)上很相似，但與TLR4相比，缺少胞內(nèi)Toll-白細(xì)胞介素(IL)-1受體結(jié)構(gòu)域，它與髓樣分化蛋白(MD)-1組合成復(fù)合物RP105-MD1，后者能結(jié)合TLR4-MD2復(fù)合物，從而抑制TLR4信號(hào)通路〔1〕。因此，RP105可以作為T(mén)LR4信號(hào)通路的特異性抑制劑。本文主要對(duì)RP105抑制TLR4途徑在心肌缺血再灌注損傷(MIRI)、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)及心肌梗死(MI)中的機(jī)制進(jìn)行相關(guān)綜述。

1 RP105與MIRI

恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血液灌注是治療冠心病的最有效方法，然而同時(shí)會(huì)導(dǎo)致缺血心肌細(xì)胞代謝功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞加重，造成MIRI，因而其治療效果大大降低，如何減輕MIRI是目前治療心肌缺血亟待解決的難題。TLR4信號(hào)通路在MIRI中起到重要作用〔2〕，RP105作為T(mén)LR4信號(hào)通路的特異性抑制劑，能有效抑制MIRI中TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少M(fèi)IRI相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生。研究證實(shí)，MI后TLR4 mRNA水平明顯升高〔3〕。研究者利用RP105轉(zhuǎn)染腺病毒，并將其注射到大鼠心肌，再對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行缺血及再灌注處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明心肌RP105高表達(dá)組可以明顯降低促凋亡因子〔如B細(xì)胞淋巴瘤基因-2相關(guān)x因子(Bax)、半胱氨酸天冬氨敏蛋白酶(casepase)3、細(xì)胞色素C〕水平，并升高抗凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤(Bal)-2水平，從而得出結(jié)論，RP105可以通過(guò)發(fā)揮抗凋亡作用抑制MIRI的發(fā)生〔4〕。Bastiaansen等〔5〕應(yīng)用基因敲除技術(shù)制備RP105-/-大鼠，在缺血及再灌注處理RP105-/-大鼠及野生型大鼠后發(fā)現(xiàn)，RP105-/-組大鼠心肌中，具有促炎作用的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB和Ly6Chi單核細(xì)胞表達(dá)量均明顯升高〔5〕。通過(guò)促進(jìn)RP105表達(dá)抑制TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以減輕MIRI。

2 RP105與AS

AS是導(dǎo)致急性心臟事件發(fā)生的主要原因，炎癥反應(yīng)在AS斑塊發(fā)生、形成、破裂各階段均起重要作用。人和鼠類富含脂質(zhì)的AS斑塊區(qū)域高表達(dá)TLR4，氧化后巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR4表達(dá)上調(diào)〔6〕，有研究表明，TLR4及其受體蛋白Myd88在斑塊形成及發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，其低水平可以抑制斑塊形成，高水平會(huì)促進(jìn)AS形成進(jìn)展〔7〕。研究者在一項(xiàng)TLR4基因敲除大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TLR4缺乏組AS發(fā)生時(shí)間較對(duì)照組早，且血管內(nèi)斑塊形成面積較對(duì)照組明顯升高〔8〕。應(yīng)用TLR4拮抗劑可以抑制早期斑塊形成〔9〕。Karper等〔10〕在RP105-/-大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，RP105能使活化的B細(xì)胞數(shù)量顯著降低，B細(xì)胞活化因子(BAFF)水平明顯升高，巨噬細(xì)胞數(shù)量減少40%，AS斑塊減少57%，RP105缺乏可能會(huì)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，有利于新生血管內(nèi)膜形成，有效緩解AS形成。另一項(xiàng)研究表明，在低密度脂蛋白受體及RP105聯(lián)合缺乏(LDLr-/-RP105-/-)的大鼠試驗(yàn)中，給兩組大鼠飼喂高脂高膽固醇飲食6 w后，發(fā)現(xiàn)LDLr-/-RP105-/-組AS斑塊比對(duì)照組少40%，并且血清中免疫球蛋白(Ig)G、IgM、腹膜B細(xì)胞、損傷巨噬細(xì)胞數(shù)量都明顯減少〔11〕。因此，RP105缺乏能有效抑制斑塊形成，應(yīng)用RP105特異性拮抗劑可能是治療AS斑塊的新方法。

3 RP105與MI

近年來(lái)，MI相關(guān)死亡人數(shù)不斷上漲，其治療方法主要是恢復(fù)心肌的血液灌注以挽救瀕死心肌，保護(hù)和維持心臟功能。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)RP105與MI密切相關(guān)。TLR4作為一種固有免疫系統(tǒng)受體，抑制MI后心肌功能恢復(fù)，TLR4及其配體纖連蛋白-外顯子(ED)A會(huì)進(jìn)一步惡化心肌重構(gòu)〔12，13〕，RP105能有效抑制TLR4信號(hào)通路激活引起的炎癥反應(yīng)。Riad等〔14〕進(jìn)行了一項(xiàng)TLR4基因敲除鼠實(shí)驗(yàn)，結(jié)扎小鼠冠狀動(dòng)脈造成其MI狀態(tài)，維持6 d后研究發(fā)現(xiàn)，TLR4-/-小鼠心肌功能較對(duì)照組高，并且心肌重構(gòu)程度、心房利鈉肽等均較對(duì)照組明顯降低，這說(shuō)明TLR4會(huì)促進(jìn)MI后心肌重構(gòu)的發(fā)生。Louwe等〔15〕用RP105-/-鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，制備MI模型后，應(yīng)用脂多糖(LPS)刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，結(jié)果顯示RP105-/-鼠的MI面積并沒(méi)有改變，而且同時(shí)會(huì)導(dǎo)致MI后心肌擴(kuò)張，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)RP105可能會(huì)緩解MI，保護(hù)并維持心臟功能。另一項(xiàng)研究表明，在制備急性MI大鼠模型后，發(fā)現(xiàn)TLR4-/-鼠死亡率較對(duì)照組降低，心肌重構(gòu)面積縮小，炎性因子〔IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等〕減少〔16〕。

1Divanovic S，Trompette A，Atabani SF，etal.Negative regulation of Toll-like receptor 4 signaling by the Toll-like receptor homolog RP105〔J〕.Nat Immunol，2005；6(6)：571-8.

2Yang Z，Deng Y，Su D，etal.TLR4 as receptor for HMGB1-mediated acute lung injury after liver ischemia/reperfusion injury〔J〕.Lab Invest，2013；93(7)：792-800.

3Akira S，Takeda K，Kaisho T.Toll-like receptors：critical proteins linking innate and acquired immunity〔J〕.Nat Immunol，2001；2(8)：675-80.

4Yang J，Guo X，Ding J，etal.RP105 protects against apoptosis in ischemia/reperfusion-induced myocardial damage in rats by suppressing TLR4-mediated signaling pathways〔J〕.Cell Physiol Biochem，2015；36(6)：2137-48.

5Bastiaansen AJ，Karper JC，Wezel A，etal.TLR4 accessory molecule RP105 (CD180) regulates monocyte-driven arteriogenesis in a murine hind limb ischemia model〔J〕.PLoS One,2014;9(6):e99882.

6Edfeldt K，Swedenborg J，Hansson GK，etal.Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions a possible pathway for plaque activation〔J〕.Circulation，2002；105(10)：1158-61.

7Michelsen KS，Wong MH，Shah PK，etal.Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2004；101(29)：10679-84.

8Ding Y，Subramanian S，Montes VN，etal.Toll-like receptor 4 deficiency decreases atherosclerosis but does not protect against inflammation in obese low-density lipoprotein receptor-deficient mice〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012；32(7)：1596-604.

9Lu Z，Zhang X，Li Y，etal.TLR4 antagonist reduces early-stage atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice〔J〕.J Endocrinol，2013；216(1)：61-71.

10Karper JC，de Jager SC，Ewing MM，etal.An unexpected intriguing effect of toll-like receptor regulator RP105 (CD180) on atherosclerosis formation with alterations on B-cell activation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013；33(12)：2810-7.

11Wezel A，van der Velden D，Maassen JM，etal.RP105 deficiency attenuates early atherosclerosis via decreased monocyte influx in a CCR2 dependent manner〔J〕.Atherosclerosis，2015；238(1)：132-9.

12Frantz S，Kobzik L，Kim YD，etal.Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium〔J〕.J Clin Invest，1999；104(3)：271.

13Arslan F，Smeets MB，Vis PW，etal.Lack of fibronectin-EDA promotes survival and prevents adverse remodeling and heart function deterioration after myocardial infarction〔J〕.Circ Res，2011；108(5)：582-92.

14Riad A，J?ger S，Sobirey M，etal.Toll-like receptor-4 modulates survival by induction of left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice〔J〕.J Immunol，2008；180(10)：6954-61.

15Louwe MC，Karper JC，de Vries MR，etal.RP105 deficiency aggravates cardiac dysfunction after myocardial infarction in mice〔J〕.Int J Cardiol，2014；176(3)：788-93.

16Timmers L，Sluijter JP，van Keulen JK，etal.Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction〔J〕.Circ Res，2008；102(2)：257-64.

〔2016-12-10修回〕

(編輯 王一涵)

R363

A

1005-9202(2017)22-5710-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.101

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81200088，81470387)；宜昌市科技研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(No.A12301-01)

楊 簡(jiǎn)(1982-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。