李雪瑩 沈宇清

(東南大學醫(yī)學院，南京210009)

髓源抑制性細胞參與慢性乙型肝炎免疫抑制的機制①

李雪瑩 沈宇清

(東南大學醫(yī)學院，南京210009)

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)所引發(fā)的、以肝臟炎性病變?yōu)橹?，并可使多種器官損傷的一種疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年3月發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染、預防、關懷和治療指南》顯示，目前全球約有2.4億慢性乙肝感染者，其中一部分患者會出現(xiàn)并發(fā)癥并因此而死亡，每年約65萬人因此而死亡[1]。慢性乙型肝炎的形成是由于機體的免疫系統(tǒng)無法徹底地清除肝臟中的HBV，病毒持續(xù)活化以及伴隨的炎癥反應過程給肝臟帶來微量但長久的細胞損傷，而這種持續(xù)不斷的肝損傷容易誘導肝硬化甚至肝癌的發(fā)生[2]。了解HBV逃避機體免疫應答的機制有助于針對這些機制設計慢性乙型肝炎的治療方案。

慢性乙型肝炎病人體內(nèi)免疫力減弱主要是因為抗病毒固有免疫的缺陷、T細胞的損耗以及肝臟耐受環(huán)境[3]。其中在肝臟受到免疫損傷后，髓源抑制性細胞(MDSCs)是形成肝臟免疫耐受環(huán)境的關鍵細胞之一。有很多研究表明，與正常情況相比，乙肝患者肝臟和外周血內(nèi)有大量的MDSCs聚集[4-6]，且MDSCs的數(shù)目與肝炎的炎癥反應劇烈程度呈負相關[7]。

1 髓源抑制性細胞的生物學特性

髓源抑制性細胞是一類由造血祖細胞和巨噬細胞、樹突狀細胞及粒細胞的前體所組成的異質(zhì)性骨髓細胞群[8]，人體的MDSCs高表達CD11b、CD33，低表達人白細胞抗原DR。小鼠的MDSCs表達CD11b和Gr1(Ly6C/G)[9]。在小鼠體內(nèi)，MDSCs可以根據(jù)光散射信號強弱和Gr1表達量的不同被細分為單核系髓源抑制性細胞(monocytic MDSCs,mMDSCs)和粒系髓源抑制性細胞(granulocytic MDSCs,gMDSCs)兩個亞種群[10]；而人體內(nèi)mMDSCs和gMDSCs的區(qū)分主要是CD14和CD15[11]。雖然有很多表面標志，但是確定這一類細胞的特定標志是非常困難的，因為它們幾乎所有的表面分子都與其他的骨髓細胞如中性粒細胞、單核細胞或髓系樹突狀細胞相同或相似[12]。所以，功能的不同才是區(qū)分髓源抑制性細胞和其他骨髓細胞是最可靠的特征。MDSCs出現(xiàn)在體內(nèi)的很多地方，如血液、骨髓、脾臟等。在健康人體內(nèi)，MDSCs存在的量很少，大多數(shù)會快速分化成成熟的髓細胞。但在癌癥、炎癥和受感染患者體內(nèi)含量會迅速升高。

許多研究都已經(jīng)證明，MDSCs可以通過多種機制來營造出免疫耐受環(huán)境，在腫瘤中，可以通過耗盡精氨酸來抑制T細胞的功能[13,14]；通過誘導調(diào)節(jié)型T細胞(T regulatory cells,Tregs)來控制體內(nèi)自身免疫反應[13,15]；通過一氧化氮(NO)抑制免疫細胞干擾素的分泌[16]。在丙型肝炎中，MDSCs通過ROS途徑抑制T細胞免疫[17]。除了對適應性免疫反應有抑制作用以外，MDSCs還可以在固有免疫中通過與巨噬細胞直接接觸和分泌IL-10調(diào)節(jié)巨噬細胞IL-12的分泌[18]；通過細胞間的接觸來抑制自然殺傷性細胞的細胞毒性[19]。在非免疫方面MDSCs還有促進腫瘤血管生成和轉移等功能。

2 髓源抑制性細胞與HBV相互作用

2.1 MDSCs數(shù)目與HBV各指標的關系 急性肝炎患者，其外周血中MDSCs的數(shù)目和病毒載量呈正比，和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的量呈反比，與HBeAg或HBsAg的濃度無關[6]。但是慢性乙肝患者外周血中mMDSCs的數(shù)目和HBsAg的濃度呈正相關[20]。而gMDSCs的數(shù)目與病毒載量、HBsAg或HBeAg的量均沒有聯(lián)系，而是與血清中ALT的量和炎癥程度呈反比。因此gMDSCs較mMDSCs更能反映慢性乙肝病人的免疫活化以及肝損傷程度[4,21]。

2.2 HBsAg促進PBMCs向MDSCs的分化 在慢性乙型肝炎中，受HBV感染的肝細胞分泌的乙肝表面抗原(Hepatitis B surface Ag,HBsAg)是在外周血中最常見的HBV蛋白。Zhong等[20]發(fā)現(xiàn)外周血中HBsAg的濃度和mMDSCs的數(shù)目呈正相關關系。他們進一步實驗，將健康人體內(nèi)的外周血單核細胞(PBMCs)與外源的HBsAg共培養(yǎng)，結果發(fā)現(xiàn)與空白及牛血清蛋白處理的對照組相比，與HBsAg共培養(yǎng)的PBMCs中mMDSCs占的比例顯著增加。乙肝e抗原和乙肝核心抗原都沒有此效果。由此可認為，HBsAg可以促進PBMCs中的單核細胞分化成mMDSCs。

Zhong等[20]進一步研究，用HBsAg處理單核細胞后，培養(yǎng)液中IL-6、IL-8、IL-10含量均明顯上升，其中IL-6含量上升最為顯著。加入抗IL-6的抗體共培養(yǎng)后，mMDSCs的含量驟減。即使無HBsAg存在，在單核細胞和牛血清蛋白共培養(yǎng)時加入IL-6，也能明顯促進單核細胞分化成mMDSCs，且在一定范圍內(nèi)，加入的IL-6越多，分化成mMDSCs的單核細胞也越多。由此可以認為，HBsAg促進單核細胞分泌IL-6，而IL-6是單核細胞分化成mMDSCs過程中的重要細胞因子。Zhong等[20]隨后的深入實驗發(fā)現(xiàn)ERK1/2和STAT3的磷酸化對mMDSCs的極化都很重要，HBsAg促進單核細胞分化成mMDSCs可能是通過ERK/IL-6/STAT3信號機制。

3 髓源抑制性細胞抑制免疫的機制

髓源抑制性細胞對T細胞的抑制性作用已經(jīng)在眾多疾病，特別是腫瘤研究中得到多次證明。但其在慢性乙肝中的作用機理還不是很明朗。MDSCs可能通過多種機制抑制T細胞的數(shù)目和功能。

3.1 細胞因子調(diào)控機制 MDSCs與T細胞共培養(yǎng)后抑制了T細胞IFN-γ的分泌，使產(chǎn)生IFN-γ的T細胞數(shù)目減少，PD-1的表達量上升(n=5,P<0.05)[5,22]。Huang等[6]發(fā)現(xiàn)MDSCs通過可溶性因子以劑量依賴的方式抑制自體細胞CD8+T細胞的增殖和IFN-γ的分泌。進一步研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝炎患者體內(nèi)的MDSCs中白介素10(IL-10)的轉錄量比普通人高出很多。加入IL-10的抗體后，對T細胞增殖和產(chǎn)生IFN-γ的抑制明顯減弱。對PD-1的研究發(fā)現(xiàn)，加入PD-1特異性激動劑可以極大地促進MDSCs產(chǎn)生IL-10。由此可以認為在PD-1誘導下，MDSCs大量產(chǎn)生IL-10，從而抑制T細胞的增殖和IFN-γ的產(chǎn)生。Suh等[23]發(fā)現(xiàn)將MDSCs與肝星狀細胞(D4 HSCs)共培養(yǎng)后，MDSCs中分泌IL-10的細胞數(shù)目會增加，從而提高IL-10的表達量。由此認為肝星狀細胞對MDSCs的功能行使有促進作用。

3.2 酶調(diào)控機制 Kong等[22]檢測攜帶HBV的小鼠體內(nèi)的MDSCs，發(fā)現(xiàn)其大量表達精氨酸酶Ⅰ(Arg-Ⅰ)和一氧化氮合酶(inos)，并且將MDSCs與CD8+T細胞共培養(yǎng)后加入精氨酸酶Ⅰ抑制劑nor-NOHA或一氧化氮合酶抑制劑L-NMMA可以恢復CD8+T細胞的功能。用Arg-Ⅰ抑制劑處理攜帶HBV的小鼠發(fā)現(xiàn)，小鼠在治療期內(nèi)可以快速清除體內(nèi)的HBeAg，血清中HBsAg的水平有所降低，針對HBV的特異性免疫也逐漸恢復。所以這兩種酶都對T細胞有抑制的作用。

3.2.1 精氨酸酶Ⅰ 患者特別是沒有肝炎反應的慢性乙肝患者血清中L-精氨酸的含量比對照組要顯著減少[24]。精氨酸酶Ⅰ可將L-精氨酸分解為L-鳥氨酸和尿素，在L-精氨酸的代謝中起重要作用。在腫瘤等疾病中已經(jīng)顯示出精氨酸酶Ⅰ是MDSCs抑制T細胞的重要機制之一[13,14]。

肝炎時gMDSCs在肝臟中聚集[4]。Gey等[25]用多名重病患者和健康對照人的血樣測定精氨酸酶在gMDSCs和各種骨髓細胞亞群(mMDSCs和HLA-DR+單核細胞)中的含量，結果表明，gMDSCs中精氨酸酶含量很高，而mMDSCs和HLA-DR+單核細胞中精氨酸酶的含量很低。同時，發(fā)現(xiàn)血漿中L-精氨酸濃度與gMDSCs的數(shù)量有顯著的負相關關系(P=0.013 7)，而與mMDSCs數(shù)量之間沒有相關性(P=0.34)。gMDSCs中有很大比例表達精氨酸酶Ⅰ。這提示gMDSCs是精氨酸酶Ⅰ的主要來源。Laura等[4]通過對慢性乙肝患者肝活組織的檢測發(fā)現(xiàn)， gMDSCs在肝內(nèi)比在外周血中精氨酸酶Ⅰ和表面CD63表達量更高，CD63可以促進gMDSCs的脫顆粒反應及精氨酸酶Ⅰ的釋放。這表明肝臟中gMDSCs有很強的分泌精氨酸酶Ⅰ的能力。由于精氨酸酶Ⅰ需要在堿性環(huán)境才可以維持較高的活性，在人體內(nèi)會因為二價金屬離子的快速丟失等原因缺乏穩(wěn)定性，gMDSCs細胞質(zhì)中的嗜天青顆粒(Azurophilic granules)會釋放一種因子來活化精氨酸酶Ⅰ，從而保證其在體內(nèi)中性環(huán)境穩(wěn)定地執(zhí)行全部功能[26]。

Ezernitchi等[27]發(fā)現(xiàn)在患慢性炎癥的小鼠體內(nèi)Gr1+Mac-1+MDSC可以使T細胞的CD3ζ表達量下降。Podriguez等[28]將T細胞在缺乏L-精氨酸的環(huán)境中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)一段時間后TCR上的CD3ζ表達量減少，進一步研究發(fā)現(xiàn)精氨酸的缺乏使CD3ζ的mRNA轉錄速度和穩(wěn)定性下降，從而使CD3ζ的mRNA數(shù)目減少，導致CD3ζ表達量的降低。由此可認為，MDSCs通過降解精氨酸來降低T細胞TCR上CD3ζ鏈表達量，從而抑制T細胞的功能。系統(tǒng)L氨基酸轉運蛋白在TCR介導的T細胞增殖信號通路的代謝調(diào)節(jié)中有重要作用[29]。T細胞表面CD98的重鏈與系統(tǒng)L氨基酸轉運蛋白形成異源二聚體，可以通過測定CD98的表達量來測定系統(tǒng)L氨基酸轉運蛋白量。Laura等[4]分析CHB患者的血液和肝活組織內(nèi)的T細胞發(fā)現(xiàn)，在肝臟中的T細胞以及HBV特異性的CD8+T細胞有更高的CD98表達量，通過體外實驗也證明，處于L-精氨酸缺乏狀態(tài)下，TCR受刺激的T細胞CD98的表達上調(diào)，轉鐵蛋白受體CD71表達量增加，苯丙氨酸吸收量驟增，顯示出細胞代謝的改變。因此，gMDSCs通過分泌精氨酸酶導致L-精氨酸缺乏來使T細胞的增殖信號代謝改變。Paulo等[30]將正常人受抗原刺激的T細胞在缺乏L-精氨酸的環(huán)境中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)T細胞的增殖量大幅下降。對這些T細胞分析后發(fā)現(xiàn)，這些T細胞細胞都停留在G0-G1期不再分裂，而對照組的細胞正常生長。補加入外源L-精氨酸后T細胞增殖恢復正常。精氨酸的缺乏也會使cyclin D3和cdk 4的mRNA轉錄速度下降，轉錄的mRNA穩(wěn)定性降低，從而蛋白質(zhì)表達量減少。Rb是D型cyclin/cdk酶復合體的底物，它的磷酸化是釋放轉錄因子E2F-1以及細胞進入G1后期的關鍵。精氨酸的缺乏會使Rb磷酸化減少。此外，轉錄因子E2F-1入核是細胞進入S期的條件，缺乏精氨酸會使E2F-1幾乎不能和對應的DNA結合。綜上，在CHB中，gMDSCs分泌精氨酸酶Ⅰ大量消耗T細胞所必需的L-精氨酸，使得T細胞的增殖、代謝及信號轉導受到抑制。

3.2.2 誘導性一氧化氮合酶 一氧化氮合酶主要由mMDSCs分泌[25]，可以將精氨酸轉換成一氧化氮和L-瓜氨酸，因此，一氧化氮合酶的分泌對精氨酸的減少同樣起一定的促進作用，此外inos還可以通過NO來行使功能。Zhu等[31]發(fā)現(xiàn)在肝炎小鼠的肝臟中大量表達的SSChighCD11bhighLy-6ChighLy-6GlowMDSCs 可以在體外抑制CD4+、CD8+T細胞的增殖和CD4+T細胞的功能，包括IFN-γ和IL-2的產(chǎn)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，加入inos的抑制劑N-(5-氨基-5-羧基戊)-乙脒(N6-(1-iminoethyl)-l-lysine)后，此類MDSCs對CD4+T細胞增殖的抑制作用消失。兩種細胞共培養(yǎng)時，都表達inos，但SSChighCD11bhighLy-6ChighLy-6GlowMDSCs才是NO產(chǎn)生的主要來源。同時它們對CD4+T細胞作用是通過細胞間接觸，將兩種細胞隔開后抑制作用同樣會消失。Roland等[32]也發(fā)現(xiàn)加入NO可以抑制Jak3和STAT5上酪氨酸磷酸化，從而封鎖這一條信號通路，降低T細胞的增殖能力。

4 總結與展望

目前，針對CHB中免疫耐受機制的研究已經(jīng)取得一定的進展，MDSCs在其中所起到的作用也逐漸清晰。然而還是有一些抑制T細胞免疫作用只觀察到了現(xiàn)象，其內(nèi)在的分子機制還不清楚，再加上MDSCs種類眾多且在機體中分布廣泛，給研究工作帶來了一定的困難。由于MDSCs的作用是抑制機體的炎癥反應[4]，所以可以通過抑制MDSCs來促進機體在感染的早期完全清除HBV，從而避免持續(xù)性的肝損傷，降低肝硬化甚至肝癌的可能性。Zhang等[33]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將雷帕霉素靶蛋白(mTOR)缺陷小鼠體內(nèi)的MDSCs和正常小鼠體內(nèi)的MDSCs分別轉移到完全相同的肝損傷疾病的小鼠體內(nèi)，mTOR缺陷的MDSCs表現(xiàn)出更強的增殖能力。這說明在與免疫相關的肝臟損傷類疾病中，mTOR會抑制MDSCs的增殖。同時，mTOR信號通路也可以抑制MDSCs一氧化氮合酶的表達和NO的產(chǎn)生。肝星狀細胞和γδT細胞對MDSCs的免疫抑制有促進作用，也可以通過對這兩種細胞的抑制來達到減弱MDSCs功能的作用[4,22]。同時也可以參考腫瘤中姜黃素和多烯紫杉醇通過促進MDSCs極化來抑制其聚集和調(diào)節(jié)功能的作用開展相關研究，嘗試在CHB治療中借鑒相似的方法[34,35]。隨著對MDSCs在CHB中作用機制研究的深入，會有更多的機制被闡明，使我們更加了解在慢性抗原刺激的疾病中免疫相關的細胞增殖代謝調(diào)節(jié)，也為針對CHB和其他肝臟疾病的治療帶來了新的思路。

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[收稿2016-04-07 修回2016-04-27]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.033

①本文受東南大學教學改革研究項目(No.2015-120)資助。

李雪瑩(1995年-)，女，主要從事固有免疫學方面研究，E-mail:609735042@qq.com。

及指導教師：沈宇清(1976年-)，女，博士，副教授，主要從事腫瘤免疫學方面的研究，E-mail:yuqingshenseu@qq.com。

R392.12

A

1000-484X(2017)01-0152-04