史旖楨 胡福良

（浙江大學動物科學學院，杭州310058）

蜂王漿治療糖尿病的作用機制研究進展

史旖楨 胡福良

（浙江大學動物科學學院，杭州310058）

蜂王漿具有廣泛的生物學功能和藥理活性。目前，利用蜂王漿具有調(diào)節(jié)血糖的藥理活性，在一些針對糖尿病的保健品和復方制劑中，蜂王漿得到了廣泛運用。本文分別從蜂王漿調(diào)節(jié)血糖和血脂、緩解氧化應激反應、調(diào)節(jié)免疫、修復組織損傷等方面，對近年來國內(nèi)外蜂王漿治療糖尿病的作用機制研究進展進行了綜述，旨在為更深入地研究蜂王漿治療糖尿病的藥理活性提供思路，同時為蜂王漿產(chǎn)品的開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

蜂王漿；糖尿病；研究進展

蜂王漿是哺育工蜂頭部咽下腺和上顎腺分泌的一種乳白色或淡黃色漿狀物質(zhì)，具有十分廣泛的生物學活性[1]，如：抗菌[2]、免疫調(diào)節(jié)[3,4]、抗腫瘤[5]、調(diào)節(jié)血糖[6]等。隨著這些醫(yī)療保健功效的發(fā)現(xiàn)，蜂王漿作為一種良好的保健品和藥品，倍受消費者青睞。

近年來，隨著社會發(fā)展和人們生活方式的改變，糖尿病的患病率急劇上升。世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，世界上糖尿病患者的總數(shù)從1980年的1.02億上升到2014年的4.22億[7]。糖尿病是一種以慢性血糖升高為特征的代謝疾病群。其主要原因包括胰島素分泌受損和胰島素作用減弱等，根據(jù)病因的不同，糖尿病可分為：Ⅰ型糖尿?。═1DM）、Ⅱ型糖尿?。═2DM）、妊娠糖尿病（GDM）和其它特殊類型糖尿病。T1DM主要的特點是胰島素分泌不足，需要每天補充胰島素。主要為免疫介導性和特發(fā)性，目前其病因沒有完全弄清，還不能及時預防。T2DM的發(fā)病原因中胰島素抵抗（IR）占主要地位，經(jīng)常與代謝綜合征等其他的代謝問題有關[8]。GDM通常發(fā)生于妊娠中晚期，妊娠糖尿病婦女妊娠期和分娩期并發(fā)癥風險增加，在未來患T2DM的風險也增加[9]。

臨床治療糖尿病常用的藥物，例如二甲雙胍、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑等，在具有一定治療作用的同時也有一定的局限性和副作用。目前的藥物只能緩解糖尿病的病癥，尚無藥物可以有效地根治糖尿病。國內(nèi)外的大量研究表明，蜂王漿能夠有效降低血糖，改善血脂狀態(tài)，改善糖尿病并發(fā)癥癥狀。本文綜述了近年來國內(nèi)外在蜂王漿治療糖尿病作用機制方面的研究進展，旨在為蜂王漿抗糖尿病的藥理活性研究提供思路，也為蜂王漿產(chǎn)品的開發(fā)利用提供參考。

1 胰島素樣多肽作用

胰島素由胰島β細胞分泌，胰島素基因的表達產(chǎn)物為前胰島素原，切去信號肽后生成胰島素原，再加工成為胰島素和C肽。胰島素在調(diào)節(jié)機體生長代謝的過程中具有重要作用，其功能主要有降低血清葡萄糖含量、促進糖原合成、脂肪合成和蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)細胞增殖與存活、抗炎癥及抗粥樣硬化等。補充胰島素對于Ⅰ型糖尿病人和出現(xiàn)胰島功能損傷的Ⅱ型糖尿病人是必不可少的[10]。早在1964年，Dixit等就發(fā)現(xiàn)蜂王漿中有胰島素樣多肽的活性物質(zhì)[11]。Kramer等從每克蜂王漿樣品中純化得到相當于25皮克的豬胰島素，結(jié)果顯示，昆蟲胰島素和脊椎動物胰島素結(jié)構(gòu)相似[12]。Muenstedt等通過臨床試驗，發(fā)現(xiàn)蜂王漿中存在的胰島素樣多肽可以調(diào)節(jié)健康人體的葡萄糖代謝[6]。

2 調(diào)節(jié)血糖和血脂

高血糖和高血脂在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。并且，常出現(xiàn)糖脂毒性同時存在的情況，將導致兩者相互促進，造成胰島素抵抗、細胞代謝紊亂，引起炎癥反應、氧化應激、組織損傷等，加重糖尿病及其并發(fā)癥病情。

研究表明，蜂王漿可以通過調(diào)節(jié)血糖和血脂狀態(tài)，從而緩解胰島素抵抗，緩解糖尿病癥狀。Guo等研究了蜂王漿對血清脂蛋白代謝的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂王漿能夠通過降低極低密度脂蛋白含量從而降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白[13]。Ghanbari等利用鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠模型研究蜂王漿對糖尿病的影響，結(jié)果顯示，蜂王漿能顯著降低血清中胰島素、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇的含量[14]。Khoshpey等進行了50個Ⅱ型糖尿病患者的雙盲安慰劑對照試驗，隨機分為蜂王漿組和安慰劑組，均為每天3次每次1000 mg給藥，共8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂王漿能改善血糖、載脂蛋白A-1、載脂蛋白B和載脂蛋白A-1的比率，從而降低糖尿病患者患心血管病的幾率[15]。

3 緩解氧化應激反應

研究表明，糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生過多的活性氧（ROS），同時，糖尿病患者的抗氧化能力下降，例如：超氧化物岐化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性下降等，過量的ROS影響了細胞的生長、凋亡、遷移、炎性細胞的表達、基質(zhì)成分的調(diào)控等。此外，ROS在糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)展過程中也起到重要的調(diào)控作用[16]。一些試驗表明，蜂王漿能夠減輕糖尿病氧化應激。Samira等通過對50位女性Ⅱ型糖尿病患者進行臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂王漿能夠顯著降低血清中糖基化血紅蛋白的水平，使胰島素含量升高，并且使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性升高，同時降低丙二醛的含量[17]。Ghanbari等通過鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠模型研究蜂王漿對肝、胰的血清生化和氧化應激的影響，結(jié)果表明，蜂王漿能夠使天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶的血清含量顯著增加，同時，血清胰島素、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和總蛋白的含量顯著下降。此外，蜂王漿可以增強肝臟和胰臟內(nèi)三價鐵還原抗氧化能力（FRAP）和過氧化氫酶活性，降低丙二醛含量，從而減輕氧化應激對糖尿病大鼠的損傷[14]。

4 免疫調(diào)節(jié)作用

炎癥反應在糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機理中占有重要地位。在Ⅱ型糖尿病中，炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1等及炎癥細胞在局部血管內(nèi)皮中積累，引起內(nèi)屏功能障礙，進而引發(fā)糖尿病并發(fā)癥[18]。有試驗表明，蜂王漿具有免疫調(diào)節(jié)作用，這可能與蜂王漿治療糖尿病的作用有關。Okamoto等通過體內(nèi)和體外實驗顯示，王漿主蛋白3（MRJP3）具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用[19]。Vucevic等研究了10-羥基-2-癸烯酸（10-HDA）和3,10-二羥基-癸烯酸（3,10-DDA）這兩種王漿酸，通過對大鼠樹突狀細胞(DC)-T細胞共培養(yǎng)的炎癥模型中IL-2、IL-10、IL-12等指標的檢測，說明了蜂王漿中的脂肪酸具有免疫調(diào)節(jié)作用[20]。Chen等通過脂多糖刺激的RAW264.7細胞模型，發(fā)現(xiàn)蜂王漿中的三種脂肪酸：反式10-羥基-2-癸烯酸（10-H2DA）、10-羥基癸酸（10-HDAA）和癸二酸（SEA）可以通過MAPK和NF-κB信號通路調(diào)節(jié)炎癥反應[21]。

5 對損傷組織的修護作用

在糖尿病中，由于炎癥、氧化應激、糖基化末端產(chǎn)物等的作用，常引起胰島、腎臟、視網(wǎng)膜和其他組織損傷。蜂王漿具有促進組織再生的功能，可使損傷組織得到恢復。Fujii等研究發(fā)現(xiàn)，蜂王漿能減少滲出物和膠原蛋白的形成，進而起到抗炎和促進傷口愈合的作用[22]。Kim等的研究表明，在傷口愈合過程中，蜂王漿能夠加強成纖維細胞的遷移，并調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)代謝[23]。Ghanbari等研究了蜂王漿對糖尿病大鼠睪丸組織的抗氧化和保護作用，發(fā)現(xiàn)蜂王漿能夠使糖尿病大鼠的曲細精管、精子指數(shù)有顯著好轉(zhuǎn)，并且增強了大鼠體內(nèi)的抗氧化能力[24,25]。

6 結(jié)語

隨著人們生活水平的提高，糖尿病患者數(shù)量逐年升高。世界衛(wèi)生組織預測，2030年糖尿病將成為第七位主要死因；且糖尿病并發(fā)癥的危險也有所上升，糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病腎病和糖尿病大血管病變是失明、腎衰竭、心臟病發(fā)作的主要原因。作為一種被廣泛應用的高效保健品，蜂王漿在糖尿病的預防與治療的領域有著很好的應用前景。但目前蜂王漿治療糖尿病的研究大部分還停留在表觀和臨床水平，對于其作用機制仍缺乏深入的了解，且缺少對于并發(fā)癥的研究。此外，蜂王漿是一種有多種特殊活性成分的天然產(chǎn)物，如：10-羥基-2-癸烯酸（10-HAD）、王漿主蛋白（MRJPs）等，在免疫調(diào)節(jié)[26,27]、刺激細胞增殖[28,29]等方面均有一定的功效，但是目前還沒有這些單體成分在糖尿病治療過程中的作用的研究，亟待進一步的深入探索。

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Research progress on the mechanism of royal jelly in the treatment of diabetes mellitus

Shi Yizhen,Hu Fuliang
(College of Animal Sciences,Zhejiang University,Hangzhou 310058)

Royal jelly has a wide range of biological and pharmacological activities.At present,royal jelly has been widely utilized in health foods and compound preparations for diabetes mellitus,due to its pharmacological function in regulating blood sugar level.In this article,we reviewed the research progress on the mechanisms of royal jelly in the treatment of diabetes mellitus in recent years,that is elaborated at following aspects:regulation blood glucose and blood lipid,alleviating oxidative stress,immune regulation,repairing the damage of tissues and so on.We aim to provide insights for the further study about the pharmacological activity of royal jelly in diabetes mellitus treatment,and to provide theoretical basis for the development and utilization of royal jelly products.

royal jelly;diabetes mellitus;research progress

國家蜂產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項（CARS-45）

胡福良，E-mail:flhu@zju.edu.cn