董潔，湯道權(quán)，肖冰心，劉云，李艷麗，孫增先#（.連云港市第一人民醫(yī)院/徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇連云港 00；.徐州醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室，江蘇徐州 004）

二肽基肽酶4抑制劑藥物相互作用的研究進(jìn)展

董潔1，2＊，湯道權(quán)2，肖冰心1，劉云1，李艷麗1，孫增先1#（1.連云港市第一人民醫(yī)院/徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇連云港 222002；2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室，江蘇徐州 221004）

目的：了解二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑藥物相互作用的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就DPP-4抑制劑藥物相互作用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：DPP-4抑制劑與大多數(shù)藥物聯(lián)用時罕見不良反應(yīng)發(fā)生，無需調(diào)整劑量，如二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列波糖等傳統(tǒng)降糖藥，他汀類降脂藥，口服避孕藥和地高辛等；蘭索拉唑、莫沙必利能夠增強DPP-4抑制劑的降糖效果；中藥辣木提取物和大黃與DPP-4抑制劑存在藥物相互作用，能夠降低DPP-4抑制劑的療效，臨床聯(lián)用應(yīng)謹(jǐn)慎對待；細(xì)胞色素P45（0CYP）3A4底物或弱效抑制劑辛伐他汀、地爾硫與DPP-4抑制劑聯(lián)用時無需調(diào)整劑量，但與CYP3A4強效抑制劑酮康唑聯(lián)用時，需按照低劑量給藥。盡管DPP-4抑制劑與大多數(shù)藥物聯(lián)用具有較好的安全性，但仍需警惕其藥物相互作用。

二肽基肽酶4；二肽基肽酶4抑制劑；糖尿??；藥物相互作用

糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型的糖尿病，其中約90%以上的患者屬于2型糖尿病。二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑能夠通過抑制DPP-4酶活性，進(jìn)而減少體內(nèi)胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分解，促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素。《中國2型糖尿病預(yù)防指南（2013年版）》將DPP-4抑制劑提升為2型糖尿病的二線治療藥物[1]。目前，臨床常用的DPP-4抑制劑主要有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利拉利汀等，臨床將DPP-4抑制劑與其他藥物聯(lián)用的情況日益增多，不良事件的報道也相繼出現(xiàn)[2]。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就DPP-4抑制劑藥物相互作用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 DPP-4抑制劑與口服降糖藥的相互作用

1.1 二甲雙胍

糖尿病是一種慢性、漸進(jìn)性疾病，其首選的基礎(chǔ)性治療藥物為二甲雙胍[1]。二甲雙胍具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生，且不降低非糖尿病患者的血糖水平，為單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病患者的首選用藥，特別是肥胖的2型糖尿病患者。如果二甲雙胍單藥治療2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）不能達(dá)標(biāo)，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)用其他藥物。DPP-4抑制劑具有不會發(fā)生低血糖、不增加體質(zhì)量等優(yōu)點，研究顯示西格列汀、維格列汀、沙格列汀和利拉利汀等與二甲雙胍聯(lián)用，并不需要調(diào)整劑量，且耐受性良好[3-6]。Apaijai N等[7]的研究顯示，維格列汀和二甲雙胍均能改善胰島素抵抗并減輕由缺血再灌注（Ischemia-Reperfusion，I/R）損傷引起的心肌損傷，但相較于單藥治療療效更好，維格列汀聯(lián)用二甲雙胍可降低2型糖尿病患者心律失常評分和病死率。美國FDA批準(zhǔn)了一種含利拉利汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑沙格列汀/二甲雙胍復(fù)方緩釋劑（Kombiglyze XR），研究數(shù)據(jù)顯示制成復(fù)方制劑后并未影響兩種藥物的生物利用度，但沙格列汀/二甲雙胍復(fù)方緩釋劑的長期降糖效果仍需進(jìn)一步的研究證實[8-9]。

1.2 其他傳統(tǒng)降糖藥

磺脲類、噻唑烷二酮類傳統(tǒng)降糖藥存在低血糖、體質(zhì)量增加等副作用，臨床將其與DPP-4抑制劑聯(lián)用，以期獲得更好的降糖效果。西格列汀、阿格列汀、利拉利汀與格列本脲、吡格列酮聯(lián)用對藥物的藥動學(xué)并無明顯影響[10-12]。其中，Charbonnel B等[10]的研究評價了吡格列酮和格列本脲分別與阿格列汀聯(lián)用的潛在藥物相互作用。在隨機、交叉的Ⅰ期臨床試驗中，分別給予糖尿病患者的藥物劑量為吡格列酮45 mg，qd和阿格列汀25 mg，qd，完成為期12 d的治療；在非隨機、單序列的Ⅱ期臨床試驗中，給予糖尿病患者格列本脲5 mg，qd+阿格列汀25 mg，qd，完成為期8 d的治療。采集所有患者的血液和尿液樣品測定上述藥品的血藥濃度和藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示吡格列酮和格列本脲均可與阿格列汀聯(lián)用，且不需要對聯(lián)合治療方案進(jìn)行劑量調(diào)整。另外，Scheen AJ[13]的研究顯示，阿格列汀與吡格列酮聯(lián)用時，阿格列汀能夠緩解吡格列酮引起的2型糖尿病患者體質(zhì)量增加的現(xiàn)象，但是聯(lián)用對患者心力衰竭風(fēng)險的影響仍有待進(jìn)一步的研究討論。

Yamaguchi M等[14]的研究納入日本的2型糖尿病患者24例作為研究對象，觀察了維格列汀與伏格列波糖聯(lián)用的藥物相互作用，從患者血液樣品中測定維格列汀、DPP-4酶活性、GLP-1、葡萄糖、胰島素和胰高血糖素的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)用并不影響維格列汀對DPP-4酶的活性抑制，但降低了維格列汀的血藥濃度；與單獨給藥相比，聯(lián)合給藥提高了GLP-1活性，并降低了血糖水平，且患者耐受性良好。

2 DPP-4抑制劑與降脂藥的相互作用

2型糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，且大部分患者伴隨血脂異常，增加了2型糖尿病患者冠狀動脈疾病的發(fā)生風(fēng)險。2型糖尿病患者的臨床藥物治療在給予降糖藥的同時，常需要聯(lián)合降脂藥以降低冠狀動脈疾病的發(fā)生風(fēng)險[15]。

血漿中的膽固醇來源有外源性和內(nèi)源性兩種途徑。外源性膽固醇主要來自食物，可通過調(diào)節(jié)食物結(jié)構(gòu)來控制攝入量；內(nèi)源性膽固醇則在肝合成，在肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟合成內(nèi)源性膽固醇。羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）是該合成過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。HMG-CoA還原酶抑制劑常與降糖藥聯(lián)用調(diào)節(jié)患者的血脂水平。Aquilante CL等[16]的研究納入健康志愿者服用西格列汀和阿托伐他汀并觀察其藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀不影響西格列汀的藥動學(xué)水平，且受試者對兩種藥物的聯(lián)用顯示出良好的耐受性。Graefe-Mody U等[17]的研究觀察了利拉利汀和辛伐他汀的藥物相互作用，結(jié)果顯示利拉利汀不影響細(xì)胞色素P450（CYP）3A4底物的藥動學(xué)特征，故在聯(lián)用時無需調(diào)整利拉利汀的給藥劑量。Bryzinski B等[18]的研究對沙格列汀與他汀類藥物聯(lián)用的安全性和有效性進(jìn)行了評價，結(jié)果顯示沙格列汀能夠改善2型糖尿病患者的血糖控制水平，且患者具有良好的耐受性。

3 DPP-4抑制劑與口服避孕藥的相互作用

口服避孕藥是生育期婦女常用的避孕藥物，由人工合成的雌激素和孕激素配制而成，與DPP-4抑制劑聯(lián)用時，兩者對機體激素均會產(chǎn)生一定的影響。Upreti VV等[19]的研究觀察了20名健康女性受試者服用沙格列汀和避孕藥的藥物相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物連續(xù)服用并未改變其藥物穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)，提示沙格列汀可以與口服避孕藥聯(lián)用，而無需調(diào)整劑量，受試者耐受性良好。Migoya E等[20]的研究觀察了西格列汀與炔雌醇、炔諾酮聯(lián)用21 d后的藥動學(xué)相互作用，研究發(fā)現(xiàn)西格列汀對短效口服避孕藥炔雌醇和炔諾酮的藥動學(xué)并無影響，不存在藥物相互作用。Friedrich C等[21]的研究觀察了利拉利汀對健康女性受試者口服避孕藥炔雌醇或左炔諾孕酮的穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)參數(shù)的影響，結(jié)果顯示受試者在服用炔雌醇30 g或左炔諾孕酮150 g時聯(lián)用利拉利汀，受試者均顯示出良好的耐受性，且對口服避孕藥的藥動學(xué)參數(shù)影響并不具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，臨床可將利拉利汀與口服避孕藥聯(lián)用于2型糖尿病患者的治療。

4 DPP-4抑制劑與中藥的相互作用

近年來的研究顯示，中藥制劑具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，被廣泛用于2型糖尿病的輔助治療。辣木味辛、性微溫，其提取物具有降糖之功效。Olurishe C等[22]的研究探討了辣木提取物與西格列汀聯(lián)用的效果，結(jié)果顯示，辣木提取物和西格列汀均具有一定的降糖活性；長期喂食糖尿病模型大鼠辣木提取物聯(lián)合西格列汀，大鼠的血糖呈先降低后上升的趨勢；另外，兩種藥物聯(lián)用能夠延緩糖尿病模型大鼠的白內(nèi)障發(fā)病時間，但并不能阻止疾病進(jìn)展，也不能夠改變視網(wǎng)膜的病理變化。大黃味苦、性寒，具有降血糖之功效；熟大黃及酒制大黃具有抗動脈粥樣硬化及降血糖之功效[23]。Gao J等[24]的研究探討了沙格列汀與酒制大黃聯(lián)用的藥物相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酒制大黃在大鼠體內(nèi)會降低沙格列汀的吸收率及生物利用度，并增加沙格列汀在大鼠體內(nèi)的清除率。由此，臨床建議糖尿病患者在服用DPP-4抑制劑的基礎(chǔ)上加服降糖類中藥，需要謹(jǐn)慎對待。

5 DPP-4抑制劑與其他藥物的相互作用

5.1 地高辛

地高辛是中效強心苷類藥物，對心臟的作用表現(xiàn)為正性肌力作用，減慢心率，抑制心臟傳導(dǎo)。He YL等[25]的研究探討了地高辛聯(lián)用維格列汀時對兩者藥動學(xué)參數(shù)的影響，給藥7 d后測量的藥動學(xué)參數(shù)顯示，聯(lián)合給藥未增加維格列汀的暴露量，且維格列汀的達(dá)峰時間、半衰期、口服清除率等藥動學(xué)參數(shù)變化均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，地高辛與維格列汀聯(lián)用時無需調(diào)整藥物劑量。Friedrich C等[26]的研究顯示，利拉利汀與地高辛聯(lián)用時，地高辛的藥動學(xué)參數(shù)變化無統(tǒng)計學(xué)意義，且不會抑制與地高辛藥動學(xué)相關(guān)的P-糖蛋白或其他轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)，且不影響地高辛對心房顫動及瓣膜病的療效。因此，利拉利汀與地高辛聯(lián)用時均可按正常劑量服用。

5.2 胃腸道藥物

Hao S等[27]的研究納入糖尿病模型大鼠和健康受試者，均進(jìn)行口服葡萄糖（75 g）耐量試驗。糖尿病模型大鼠組中，喂食蘭索拉唑聯(lián)合西格列汀較單用西格列汀能顯著增加大鼠的葡萄糖耐量、血漿胰島素和C-肽水平；健康受試者中，蘭索拉唑聯(lián)合西格列汀的降糖效果顯著優(yōu)于單用西格列汀，且受試者體內(nèi)胰島素水平顯著高于單用西格列汀。Nonogaki K等[28]的研究顯示，促進(jìn)乙酰膽堿的釋放并刺激胃腸道發(fā)揮促動力作用的選擇性5-羥色胺4（5-HT4）受體激動劑莫沙必利與阿格列汀聯(lián)用時，能夠顯著提高大鼠體內(nèi)GLP-1的活性及葡萄糖耐量，提示莫沙必利能夠增強阿格列汀的降糖效果，其確切機制和臨床意義有待進(jìn)一步的觀察和驗證。

5.3 CYP底物或抑制劑

沙格列汀通過CYP3A4/5代謝生成5-羥基沙格列汀，CYP3A4/5強抑制劑和強誘導(dǎo)劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥動學(xué)。Patel CG等[29]的研究探討了沙格列汀與CYP底物或抑制劑辛伐他汀、地爾硫和酮康唑的藥物相互作用，結(jié)果顯示沙格列汀與CYP3A4底物或弱效抑制劑聯(lián)用時無需調(diào)整劑量，但與CYP3A4強效抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用時需要按照低劑量給藥。

6 結(jié)語

新型降糖藥DPP-4抑制劑具有降糖效果確切、不產(chǎn)生低血糖、不增加體質(zhì)量等特點，臨床應(yīng)用廣泛，且品種日益增多，DPP-4抑制劑與其他藥物的相互作用逐漸受到臨床關(guān)注。DPP-4抑制劑與大多數(shù)藥物聯(lián)用時罕見不良反應(yīng)，無需調(diào)整劑量，如二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列波糖等傳統(tǒng)降糖藥，他汀類降脂藥，口服避孕藥和地高辛等；蘭索拉唑、莫沙必利能夠增強DPP-4抑制劑的降糖效果；中藥辣木提取物和大黃與DPP-4抑制劑存在藥物相互作用，能夠降低DPP-4抑制劑的療效，臨床聯(lián)用應(yīng)謹(jǐn)慎；CYP3A4底物或弱效抑制劑辛伐他汀、地爾硫與DPP-4抑制劑聯(lián)用時無需調(diào)整劑量，但與CYP3A4強效抑制劑酮康唑聯(lián)用時，需按照低劑量給藥。盡管DPP-4抑制劑與大多數(shù)藥物聯(lián)用具有較好的安全性，但仍需警惕其藥物相互作用。

[1] 紀(jì)立農(nóng)，翁建平，陸菊明，等.中國2型糖尿病防治指南：2013年版[J].中國糖尿病雜志，2014，22（8）：2-42.

[2] Bhome R，Penn H.Rhabdomyolysis precipitated by a sitagliptin-atorvastatin drug interaction[J].Diabet Med，2012，29（5）：693-694.

[3] Mistry GC，Bergman AJ，Zheng W，et al.Sitagliptin，an dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，does not alter the pharmacokinetics of the sulphonylurea，glyburide，in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmaco，2008，66（1）：36-42.

[4] He YL，Sabo R，Picard F，et al.Study of the pharmacokinetic interaction of vildagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin，2009，25（5）：1265-1272.

[5] Boulton DW，Smith CH，Li L，et al.Bioequivalence of saxagliptin/metformin extended-release（XR） fixed-dose combination tablets and single-component saxagliptin and metformin XR tablets in healthy adult subjects[J].Clin Drug Investig，2011，31（9）：619-630.

[6] Graefe-Mody EU，Padula S，Ring A，et al.Evaluation of the potential for steady-state pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the DPP-4 inhibitor linagliptin and metformin in healthy subjects[J].Curr Med Res Opin，2009，25（8）：1963-1972.

[7] Apaijai N，Chinda K，Palee S，et al.Combined vildagliptin and metformin exert better cardioprotection than monotherapy against ischemia-reperfusion injury in obese-insulin resistant rats[J].PLoS One，2014，9（7）：e102374.

[8] Metzmann K，Schnell D，Jungnik A，et al.Effect of food and tablet-dissolution characteristics on the bioavailability of linagliptin fixed-dose combination with metformin：evidence from two randomized trials[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2014，52（7）：549-563.

[9] Scheen AJ.Linagliptin plus metformin：a pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2013，9（3）：363-377.

[10] Charbonnel B，Karasik A，Liu J，et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone[J].Diabetes Care，2006，29（12）：2638-2643.

[11] Patel CG，Kornhauser D，Vachharajani N，et al.Saxagliptin，a potent，selective inhibitor of DPP-4，does not alter the pharmacokinetics of three oral antidiabetic drugs（metformin，glyburide or pioglitazone）in healthy subjects[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（7）：604-614.

[12] Graefe-Mody U，Rose P，Ring A，et al.Assessment of the pharmacokinetic interaction between the novel DPP-4 inhibitor linagliptin and a sulfonylurea，glyburide，in healthy subjects[J].Drug Metab Pharmacokinet，2011，26（2）：123-129.

[13] Scheen AJ.Pharmacokinetics and clinical evaluation of the alogliptin plus pioglitazone combination for type 2 diabetes[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2015，11（6）：1005-1020.

[14] Yamaguchi M，Saji T，Mita S，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction of vildagliptin and voglibose in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（8）：641-651.

[15] Dugani SB，Akinkuolie AO，Paynter N，et al.Association of lipoproteins，insulin resistance，and rosuvastatin with incident type 2 diabetes mellitus：secondary analysis of a randomized clinical trial[J].JAMA Cardiol，2016，1（2）：136-145.

[16] Aquilante CL，Wempe MF，Sidhom MS，et al.Effect of ABCB1 polymorphisms and atorvastatin on sitagliptin pharmacokinetics in healthy volunteers[J].Eur J Clin Pharmacol，2013，69（7）：1401-1409.

[17] Graefe-Mody U，Huettner S，Stahle H，et al.Effect of linagliptin（BI 1356）on the steady-state pharmacokinetics of simvastatin[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2010，48（6）：367-374.

[18] Bryzinski B，Allen E，Cook W，et al.Saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes receiving concomitant statin therapy[J].J Diabetes Complications，2014，28（6）：887-893.

[19] Upreti VV，Hsiang CB，Li L，et al.Effect of saxagliptin on the pharmacokinetics of the active components of Ortho-Cyclen?，a combined oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norgestimate，in healthy women[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（12）：1155-1157.

[20] Migoya E，Larson P，Bergman A，et al.Sitagliptin，a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，does not affect the pharmacokinetics of ethinyl estradiol or norethindrone in healthy female subjects[J].J Clin Pharmacol，2011，51（9）：1319-1325.

[21] Friedrich C，Port A，Ring A，et al.Effect of multiple oral doses of linagliptin on the steady-state pharmacokinetics of a combination oral contraceptive in healthy female adults：an open-label，two-period，fixed-sequence，multipledose study[J].Clin Drug Investig，2011，31（9）：643-653.

[22] Olurishe C，Kwanashie H，Zezi A，et al.Chronic administration of ethanol leaf extract of Moringa oleifera Lam.（Moringaceae）may compromise glycaemic efficacy of Sitagliptin with no significant effect in retinopathy in a diabetic rat model[J].J Ethnopharmacol，2016，194（3）：895-903.

[23] Kasabri V，Afifi FU，Hamdan I.In vitro and in vivo acute antihyperglycemic effects of five selected indigenous plants from Jordan used in traditional medicine[J].J Ethnopharmacol，2011，133（2）：888-896.

[24] Gao J，Shi Z，Zhu S，et al.Influences of processed rhubarbs on the activities of four CYP isozymes and the metabolism of saxagliptin in rats based on probe cocktail and pharmacokinetics approaches[J].J Ethnopharmacol，2013，145（2）：566-572.

[25] He YL，Sabo R，Sunkara G，et al.Evaluation of pharmacokinetic interactions between vildagliptin and digoxin in healthy volunteers[J].J Clin Pharmacol，2007，47（8）：998-1004.

[26] Friedrich C，Ring A，Brand T，et al.Evaluation of the pharmacokinetic interaction after multiple oral doses of linagliptin and digoxin in healthy volunteers[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2011，36（1）：17-24.

[27] Hao S，Sun J，Tian X，et al.Lansoprazole enhances the antidiabetic effect of sitagliptin in mice with diet-induced obesity and healthy human subjects[J].J Pharm Pharmacol，2014，66（8）：1133-1139.

[28] Nonogaki K，Kaji T.Mosapride，a selective serotonin 5-HT4receptor agonist，and alogliptin，a selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，exert synergic effects on plasma active GLP-1 levels and glucose tolerance in mice[J].Diabetes Res Clin Pract，2015，110（3）：e18-e21.

[29] Patel CG，Li L，Girgis S，et al.Two-way pharmacokinetic interaction studies between saxagliptin and cytochrome P450substrates or inhibitors：simvastatin，diltiazem extended-release，and ketoconazole[J].Clin Pharmacol，2011，3：13-25.

R969.2

A

1001-0408（2017）32-4601-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.36

＊碩士。研究方向：藥物分析。電話：0518-85605518。E-mail：dongjie0922@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0518-85605518。E-mail：sunzx715@163.com

2017-02-13

2017-07-15）（編輯：陶婷婷）