孟曉冬 劉 燕

(甘肅省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病診治

孟曉冬 劉 燕

(甘肅省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

高同型半胱氨酸血癥；高血壓；葉酸

1969 年Mccully〔1〕在遺傳性同型半胱氨酸血癥死亡兒童尸檢中發(fā)現(xiàn)廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化(AS)，首次提出高同型半胱氨酸血癥(HHcy)可導(dǎo)致AS性血管疾病的假說。Hcy通過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài)，引起血管平滑肌細胞增殖和膠原合成，加速AS進程。2006年美國心臟協(xié)會腦卒中指南〔2〕將HHcy作為腦卒中獨立危險因素，確定診斷標(biāo)準(zhǔn)為Hcy水平>10 μmol/L，我國腦卒中患病率遠高于美國，2008年公布的全國第3次死因調(diào)查第一位就是腦卒中，中國高血壓防治指南〔3〕2010版將空腹血漿Hcy水平>10 μmol/L定義為HHcy。目前我國HHcy患病率為27.5%，北方地區(qū)較南部地區(qū)高，內(nèi)陸地區(qū)較沿海地區(qū)高，農(nóng)村居民較城市居民高，患病率隨年齡增加增長，男性明顯高于女性〔4〕。本文就HHcy代謝特點、致病機制、相關(guān)疾病予以綜述。

1 代謝特點

Hcy在各種酶作用下通過腺苷轉(zhuǎn)移、去甲基化、水解生成Hcy，約1/2通過甲基化代謝、另1/2轉(zhuǎn)硫化代謝。5～10亞基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，胱硫醚-β-合成酶，γ 胱硫醚酶是 Hcy甲基化、轉(zhuǎn)硫化代謝過程中的關(guān)鍵酶，B族維生素包括葉酸、B2、B6、B12是最重要的輔酶因子，遺傳基因缺陷、代謝障礙是導(dǎo)致HHcy的最主要原因。MTHFR C677T有3個基因團，CT雜合型，CC純合型，TT突變型，當(dāng)C-T基因變異，相應(yīng)氨基酸編碼改變，酶活性降低或消失，Hcy代謝受阻，TT 基因型患者 Hcy水平明顯升高，是CC/CT基因型2倍。我國漢族人群中TT基因型達19.8%，高血壓人群中達25.1%，同時中國高血壓人群CT基因型頻率為50.4%，中國TT基因型漢族人群腦卒中風(fēng)險增加55%，我國HHcy發(fā)病較高，與遺傳基因關(guān)系密切〔5〕。MTHFRC 677T多態(tài)性與血管、癌癥、神經(jīng)學(xué)、糖尿病、銀屑病等多種疾病的相關(guān)性依賴于地理和種族，CC純合型突變出現(xiàn)HHcy而CT雜合型變異輕微升高Hcy水平，Hcy是各種心血管疾病的危險因素，增加患者發(fā)病率和死亡率〔6〕。

2 致病機制

2.1內(nèi)皮功能障礙 Hcy促進氧自由基形成，降低氧化還原電位，損害血管壁細胞外基質(zhì)組成。此外，HHcy導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷，血管舒張功能障礙和影響血管壁重構(gòu)，這些變化導(dǎo)致血壓增加和目標(biāo)器官損傷〔7〕。Hcy濃度的增加使細胞凋亡率顯著增加，Hcy可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，其影響程度取決于濃度和升高時間，HHcy可以促進血管鈣化，其機制可能與脂質(zhì)過氧化作用加強有關(guān)〔8〕。

2.2慢性炎性刺激 HHcy時巨噬細胞炎性蛋白1α 和C-C型趨化因子受體1蛋白表達增強，引起血管壁炎癥，形成AS〔9〕。代謝綜合征患者Hcy水平顯著高于健康者，是由于免疫激活，促炎細胞因子和HHcy參與AS發(fā)生〔10〕。血漿腎素活性、Hcy與醛固酮往往并行代謝增加，醛固酮的促炎作用或鹽皮質(zhì)激素受體的激活導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加〔11〕。

2.3低硫化氫(H2S) H2S可抑制內(nèi)皮細胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性。HHcy抑制胱硫醚 γ 裂解酶活性，干擾轉(zhuǎn)硫化途徑，減少內(nèi)源性H2S生成，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性增強，血管收縮，血壓上升，這種由HHcy導(dǎo)致的H2S水平改變影響腦血管生理功能和腦血流動力學(xué)異常，加速腦血管疾病進程〔12〕。H2S也可通過心臟線粒體的保護參與HHcy心肌損傷衰減〔13〕。

2.4復(fù)合維生素B缺乏 復(fù)合維生素B能誘導(dǎo)主動脈蛋白定量表達，表達異常引起AS，同時出現(xiàn)細胞骨架組織、細胞分化和遷移、氧化應(yīng)激和慢性炎癥〔14〕。Mahalle等〔15〕發(fā)現(xiàn)95.3%冠狀動脈疾病患者存在HHcy，其缺乏維生素B12和葉酸的比例分別為86.7%和2.7%，進一步證實維生素B12缺乏癥和HHcy是心血管疾病的風(fēng)險因素。

3 HHcy與相關(guān)疾病關(guān)系

3.1對兒童的影響 青少年心血管疾病發(fā)病率近年有增高趨勢，在心血管疾病的風(fēng)險因素調(diào)查中發(fā)現(xiàn)兒童超重和肥胖與Hcy濃度增加有關(guān)〔16〕。兒童川崎病無論是否合并冠狀動脈病變，其Hcy水平明顯高于健康孩子，高脂質(zhì)和動脈硬化的出現(xiàn)更早〔17〕。

3.2腦梗死 通過多元邏輯回歸分析，年齡、糖化血紅蛋白、血壓、HHcy是腦梗死獨立的危險因素，可作為腦梗死的預(yù)測因子〔18〕。頸動脈超聲阻力指數(shù)是估計腦梗死風(fēng)險的變量，Okura等〔19〕一項包括261例患者多元線性回歸分析Hcy與頸動脈阻力指數(shù)和內(nèi)膜-中層厚度研究顯示，65歲以上男性Hcy與收縮壓和頸動脈阻力指數(shù)明顯相關(guān)，在多變量模型中老年男性患者Hcy是最強的預(yù)測頸動脈阻力指數(shù)的指標(biāo)。

3.3腎臟損害 HHcy是一種重要的腎小球損傷致病因子，而降低Hcy可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1表達，改善預(yù)后〔20〕。Duan等〔21〕觀察108例新診斷為免疫球蛋白(Ig)A腎病患者，發(fā)現(xiàn)HHcy與腎臟動脈病變的風(fēng)險有關(guān)聯(lián)，在終末期腎病Hcy水平增加心血管疾病風(fēng)險的發(fā)病率和死亡率，認(rèn)為HHcy可估計IgA腎病預(yù)后。

3.4血管病變 冠狀動脈疾病是發(fā)達國家死亡率的主要原因，Hcy水平和冠狀動脈疾病的程度相關(guān)，HHcy顯著增加冠狀動脈疾病的風(fēng)險〔22〕。Shamkani等〔23〕報道1例32歲的女性除肥胖沒有任何傳統(tǒng)危險因素出現(xiàn)急性前壁心肌梗死，血管造影顯示前降支臨界病變，同時存在低維生素B12、葉酸、血清鐵水平和血清Hcy水平升高，進一步表明HHcy是冠狀動脈疾病獨立關(guān)聯(lián)因素。Hcy也是一個獨立的深靜脈血栓形成危險因素〔24〕。Sule等〔25〕報道1例Hcy水平超過22 μmol/L的中年婦女反復(fù)靜脈血栓栓塞，但沒有發(fā)現(xiàn)別的復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成的危險因素。

3.5高血壓 隨Hcy水平升高患高血壓的概率增加〔26〕，在高血壓患者左心室肥大被認(rèn)為是心血管發(fā)病率和死亡率的獨立預(yù)測因子，Hcy明顯與女性左心室質(zhì)量和左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，可識別高血壓患者心力衰竭的風(fēng)險〔27〕，合并HHcy高血壓患者左心室舒張功能顯著惡化，左心室舒張功能指標(biāo)和Hcy水平顯著相關(guān)〔28〕。有關(guān)妊娠高血壓綜合征研究發(fā)現(xiàn)有妊娠高血壓史比血壓正常的妊娠Hcy水平高出4.5%，妊娠高血壓綜合征病史患者懷孕幾十年后Hcy水平仍較高，因此，妊娠高血壓綜合征病史可能提示更應(yīng)做好Hcy風(fēng)險評估和心血管疾病的一級預(yù)防〔29〕。

3.6皮膚改變 慢性炎癥在心血管疾病的發(fā)展中起著重要的作用，扁平苔癬被認(rèn)為是與脂代謝紊亂密切相關(guān)，慢性炎癥與扁平苔癬也被認(rèn)為是代謝綜合征的一個組成部分。研究〔30〕顯示，Hcy和纖維蛋白原在扁平苔癬患者明顯高于正常人，扁平苔癬患者有較高代謝和心血管危險因素，很可能是由于慢性炎癥刺激所致。Saleh等〔31〕也發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥患者血清維生素B12和葉酸減少，但Hcy水平顯著增加。

3.7精神障礙 雙相抑郁患者HHcy比例相當(dāng)大，在男性尤其明顯〔32〕。Hcy水平與葉酸、維生素B12水平和認(rèn)知能力之間呈顯著負(fù)相關(guān)，和抑郁癥呈顯著正相關(guān)〔33〕。

3.8腫瘤 HHcy也是一個癌癥的危險因素，相比健康人，患有炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病Hcy升高增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險，Hcy作為一個潛在的因素影響炎癥性腸病的預(yù)后〔34〕。

4 治 療

4.1補充復(fù)合維生素 服用葉酸15 mg，1次/d，共45 d，可明顯降低血Hcy的濃度〔35〕。1例純合突變胱硫醚β合酶基因年輕女子反復(fù)靜脈血栓伴嚴(yán)重的HHcy (111 μmol/L)，給予華法林抗凝和補充葉酸、維生素B6、維生素B12，12年的隨訪發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平保持20 μmol/L，沒有進一步血栓栓塞事件〔36〕。補充復(fù)合維生素可恢復(fù)正常血漿Hcy水平，但使用高劑量的葉酸可能導(dǎo)致誘發(fā)炎癥和促進增生〔37〕。

4.2合理飲食，治療原發(fā)病 相比雜食者，素食組血清Hcy水平更高，30%素食者Hcy>15 μmol/L比雜食者高6%〔38〕。外周動脈疾病是一種慢性炎癥，與長期營養(yǎng)攝入不平衡有關(guān)，Jiang等〔39〕倡導(dǎo)一種強化ω-3多不飽和脂肪酸、葉酸、維生素B系列和抗氧化劑飲食計劃，包括地中海飲食、低脂飲食、低碳水化合物飲食，停止高血壓飲食。MTHFR C677T基因型高脂血癥患者顯著高于基線Hcy水平，辛伐他汀治療高脂血癥同時血漿Hcy水平也顯著降低〔40〕。

4.3香菇 Yang等〔41〕在研究中發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)缺乏葉酸和維生素B12飲食管理后誘導(dǎo)致HHcy，再給予香菇喂食2 w后Hcy水平增加減少，香菇有效成分香菇嘌呤可能在小鼠體內(nèi)參與DNA甲基化相關(guān)基因而產(chǎn)生有益的影響，對血管和脂質(zhì)代謝疾病，包括高血壓、Hcy和高脂血癥有治療效果。

4.4染料木黃酮 染料木黃酮抑制內(nèi)皮細胞損傷的過程，阻止Hcy引起細胞炎癥，可能是通過減少活性氧的釋放，抑制核因子(NF)-κB激活，下調(diào)細胞因子白細胞介素(IL)-6和細胞間黏附分子(ICAM)-1的表達，避免炎癥細胞和血小板黏附，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖和凋亡的平衡〔42〕。意大利一項包括120例絕經(jīng)后婦女被隨機分配接受安慰劑或每日54 mg染料木黃酮，服用1年后Hcy從平均14.3 μmol/L降到11.7 μmol/L，收縮壓和舒張壓也減少〔43〕。

1Mccully KS.Vascular pathology of homocysteinemia：implications for the pathogenesis of arteriosclerosis〔J〕.Am J Pathol，1969；56(1)：111-28.

2Hirsch AT,Haskal ZJ,Hertzer NR,etal.ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease〔J〕.Am Coll Cardiol,2006;47:1239-312.

3中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南〔J〕.中華心血管病雜志，2011；39(7)：584-7.

4Yang B，F(xiàn)an S，Zhi X，etal.Prevalence of hyperhomocysteinemia in China：a systematic review and meta-analysi〔J〕.Nutrients，2014；7(1)：74-90.

5Qin X，Li J，Cui Y，etal.MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensive Chinese adults〔J〕.Nutr J，2012；10：11-2.

6Liew S，Gupta ED.Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism：Epidemiology，metabolism and the associated diseases〔J〕.Eur J Med Genet，2015；58(1)：1-10.

7Baszczuk A，Kopczyński Z，Thielemann A.Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia〔J〕.Postepy Hig Med Dosw (Online)，2014；30(68)：91-100.

8Fang K，Chen Z，Liu M，etal.Apoptosis and calcification of vascular endothelial cell under hyperhomocysteinemia〔J〕.Med Oncol，2015；32(1)：403-4.

9郭躍偉，楊 瑞，張哲瑩，等.高同型半胱氨酸血癥大鼠主動脈平滑肌細胞中巨噬細胞炎性蛋白1α和C-C型趨化因子受體1的表達〔J〕.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009；26(1)：4-7.

10Herman WA，Krzoska A，acka K，etal.Evaluation of the relationships between plasma homocysteine level and selected low-grade inflammation indices according to the prevalence of metabolic syndrome in men〔J〕.Pol Merkur Lekarski，2013；34(204)：320-4.

11Tzamou V，Vyssoulis G，Karpanou E，etal.Aldosterone levels and inflammatory stimulation in essential hypertensive patients〔J〕.J Hum Hypertens，2013；27(9)：535-8.

12Sen U，Mishra PK，Tyagi N，etal.Homocysteine to hydrogen sulfide or hypertension〔J〕.Cell Biochem Biophys，2010；57(2-3)：49-58.

13Wang Y，Shi S，Dong S，etal.Sodium hydrosulfide attenuates hyperhomocysteinemia rat myocardial injury through cardiac mitochondrial protection〔J〕.Mol Cell Biochem，2015；399(1-2)：189-200.

14Duthie SJ，Beattie JH，Gordon MJ，etal.Nutritional B vitamin deficiency alters the expression of key proteins associated with vascular smooth muscle cell proliferation and migration in the aorta of atherosclerotic apolipoprotein E null mice〔J〕.Genes Nutr，2015；10(1)：446.

15Mahalle N，Kulkarni MV，Garg MK，etal.Vitamin B12 deficiency and hyperhomocysteinemia as correlates of cardiovascular risk factors in Indian subjects with coronary artery disease〔J〕.J Cardiol，2013；61(4)：289-94.

16Suano de Souza FI，D′Almeida V，F(xiàn)onseca FL，etal.Lack of association of homocysteine concentrations with oxidative stress，alterations in carotid intima media thickness and endothelial reactivity in prepubertal children〔J〕.Ann Nutr Metab，2013；63(1-2)：25-31.

17Cho HJ,Yang SI,Kim KH,etal.Pediatr KJ.Cardiovascular risk factors of early atherosclerosis in school-aged children after Kawasaki disease〔J〕.Korean J Pediatr,2014；57(5)：217-21.

18An XL，Li CL.Analysis of risk factors for vascular cognitive impairment in patients with cerebral infarction〔J〕.Cell Biochem Biophys，2015；71(2)：373-7.

19Okura T，Miyoshi K，Irita J，etal.Hyperhomocysteinemia is one of the risk factors associated with cerebrovascular stiffness in hypertensive patients，especially elderly males〔J〕.Sci Rep，2014；11(4)：5663.

20Cao L，Lou X，Zou Z，etal.Folic acid attenuates hyperhomocysteinemia-induced glomerular damage in rats〔J〕.Microvasc Res，2013；89：146-52.

21Duan S，Liu S，Sun X，etal.Potential association of hyperhomocysteinemia with the progression of IgA nephropathy：a retrospective study〔J〕.Chin Med J (Engl)，2014；127(10)：1849-52.

22Schaffer A，Verdoia M，Cassetti E，etal.Relationship between homocysteine and coronary artery disease.Results from a large prospective cohort study〔J〕.Thromb Res，2014；134(2)：2882-93.

23Shamkani WA，Jafar NS，Narayanan SR，etal.Acute myocardial infarction in a young lady due to vitamin B12 deficiency induced hyperhomocysteinemia〔J〕.Heart Views，2015；16(1)：25-9.

24Khosravi A，Gharipour M，Isfahani MA，etal.Perspective on the hospital incidence rate of deep venous coagulopathy：clinical and biochemical diagnostic markers〔J〕.Adv Biomed Res，2014；3：254.

25Sule AA，Chin TJ，Khien LH.Recurrent unprovoked venous thromboembolism in a young female patient with high levels of homocysteine〔J〕.Int J Angiol，2012；21(2)：95-8.

26Kaldm?e M，Viigimaa M，Zemtsovskaja G，etal.Prevalence and determinants of hypertension in Estonian adults〔J〕.Scand J Public Health，2014；42(6)：504-10.

27Peer M，Boaz M，Zipora M，etal.Determinants of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients：identification of high-risk patients by metabolic，vascular，and inflammatory risk factors〔J〕.Int J Angiol，2013；22(4)：223-8.

28Ruhui L，Jinfa J，Jiahong X，etal.Influence of hyperhomocysteinemia on left ventricular diastolic function in Chinese patients with hypertension〔J〕.Herz，2015；40(4)：679-84.

29White WM，Turner ST，Bailey KR，etal.Hypertension in pregnancy is associated with elevated homocysteine levels later in life〔J〕.Am J Obstet Gynecol，2013；209(5)：454.

30Moghaddasi M，Mamarabadi M，Mohebi N，etal.Homocysteine，vitamin B12 and folate levels in Iranian patients with Multiple Sclerosis：a case control study〔J〕.Clin Neurol Neurosurg，2013；115(9)：1802-5.

31Saleh N，Samir N，Megahed H，etal.Homocysteine and other cardiovascular risk factors in patients with lichen planus〔J〕.J Eur Acad Dermatol Venereol，2014；28(11)：1507-13.

32Permoda-Osip A，Kisielewski J，Dorszewska J，etal.Homocysteine and cognitive functions in bipolar depression〔J〕.Psychiatr Pol，2014；48(6)：1117-26.

33Agrawal A，Ilango K，Singh PK，etal.Age dependent levels of plasma homocysteine and cognitive performance〔J〕.Behav Brain Res，2015；283：139-44.

34Keshteli AH，Baracos VE，Madsen KL.Hyperhomocysteinemia as a potential contributor of colorectal cancer development in inflammatory bowel diseases：a review〔J〕.World J Gastroenterol，2015；21(4)：1081-90.

35Baszczuk A，Kopczyński Z，Kopczyński J，etal.Impact of administration of folic acid on selected indicators of inflammation in patients with primary arterial hypertension〔J〕.Postepy Hig Med Dosw (Online)，2015；69：429-35.

36Awan Z，Aljenedil S，Rosenblatt DS，etal.Severe hyperhomocysteinemia due to cystathionine β-synthase deficiency and factor Ⅴ leiden mutation in a patient with recurrent venous thrombosis〔J〕.Thromb J，2014；12(1)：30.

37Dell′edera D，Tinelli A，Milazzo GN，etal.Effect of multivitamins on plasma homocysteine in patients with the 5，10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T homozygous state〔J〕.Mol Med Rep，2013；8(2)：609-12.

38Kapoor A，Zuberi NA，Rathore MI，etal.Serum homocysteine level in vegetarians in District Tharparker，Sindh〔J〕.Pak J Med Sci，2015；31(1)：127-30.

39Jiang S，Chen Q，Venners SA，etal.Effect of simvastatin on plasma homocysteine levels and its modification by MTHFR C677T polymorphism in Chinese patients with primary hyperlipidemia〔J〕.Cardiovasc Ther，2013；31(4)：e27-33.

40Nosova EV，Conte MS，Grenon SM.Advancing beyond the "heart-healthy diet" for peripheral arterial disease〔J〕.J Vasc Surg，2015；61(1)：265-74.

41Yang H，Hwang I，Kim S，etal.Preventive effects of Lentinus edodes on homocysteinemia in mice〔J〕.Exp Ther Med，2013；6(2)：465-8.

42Ansari R，Mahta A，Mallack E，etal.Protective effects of genistein in homocysteine-induced endothelial cell inflammatory injury〔J〕.J Clin Neurol，2015；11(1)：106.

43Squadrito F，Marini H，Bitto A，etal.Genistein in the metabolic syndrome：results of a randomized clinical trial〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2013；98(8)：3366-74.

R541.4

A

1005-9202(2017)23-5992-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.112

劉 燕(1973-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

孟曉冬(1968-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事高血壓研究。

〔2016-05-07修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)