唐穎綜述，唐躍審校

心臟粘液瘤的發(fā)生、特征和分子生物學(xué)機(jī)制

唐穎綜述，唐躍審校

粘液瘤是心臟最常見的原發(fā)性腫瘤，大部分粘液瘤為散發(fā)性，部分呈家族遺傳性。心臟粘液瘤是成年人中最為常見的原發(fā)性良性心臟腫瘤，目前一致認(rèn)為粘液瘤腫瘤細(xì)胞起源于位于卵圓窩和心內(nèi)膜處的原始多能間充質(zhì)干細(xì)胞。心臟粘液瘤的臨床表現(xiàn)不一，全身癥狀主要有嗜睡、疲勞、發(fā)熱、食欲低下、痛性紅斑、體重減輕。分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了遺傳性心臟粘液瘤即卡內(nèi)綜合征（CNC)兩個(gè)重要的突變基因即CNC1和CNC2，這兩個(gè)突變基因促進(jìn)了CNC的發(fā)生、發(fā)展。

綜述；心臟；粘液瘤；分子生物學(xué)；細(xì)胞遺傳學(xué)

心臟腫瘤較為少見，主要分為原發(fā)性腫瘤[1]和轉(zhuǎn)移性腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤[2]更多見，發(fā)生率是前者的十倍[3]。一項(xiàng)尸檢分析顯示，原發(fā)性心臟腫瘤的發(fā)生率為0.001%~0.05%[4]，其中良性腫瘤占90%，心臟粘液瘤占50%~80%[5]。其他良性原發(fā)性心臟腫瘤主要為乳頭狀彈力纖維瘤（26%）、纖維瘤（6%）、脂肪瘤（4%），其余較為罕見的如橫紋肌瘤、血管瘤及房室節(jié)腫瘤[6]。原發(fā)性心臟腫瘤的臨床表現(xiàn)差異較大，主要取決于其所在位置、大小、活動(dòng)性及與周圍組織浸潤(rùn)[7]。

1 心臟粘液瘤的發(fā)生及特點(diǎn)

心臟粘液瘤是成年人中最為常見的原發(fā)性良性心臟腫瘤[8]，女性為男性3倍，患者的平均年齡為40~50歲[9]，兒童非常罕見。粘液瘤可發(fā)生于心臟的任何位置，以左心房最為常見（60%~80%），具體位于房間隔卵圓窩處左心房側(cè)，其次為右心房（15%~28%）、右心室（8%）、左心室（3%~4%）[10]，偶有報(bào)道稱粘液瘤發(fā)生于二尖瓣、主動(dòng)脈瓣、下腔靜脈、肺血管[11]。90%的心臟粘液瘤為散發(fā)性，僅有5%~10%為家族遺傳性。家族性的粘液瘤主要表現(xiàn)為卡內(nèi)綜合征（CNC）。CNC于1985年首次提出[12]，是一種常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為心臟粘液瘤、皮膚黏膜粘液瘤、骨軟骨粘液瘤、皮膚色素沉著、乳腺導(dǎo)管腺瘤及腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、巨人癥、肢端肥大癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)亢進(jìn)的表現(xiàn)。散發(fā)性粘液瘤常見于中年女性，以左心房孤立性腫物常見[13]。

1.1心臟粘液瘤組織來源

心臟粘液瘤為良性腫瘤，目前一致認(rèn)為粘液瘤腫瘤細(xì)胞起源于位于卵圓窩和心內(nèi)膜處的原始多能間充質(zhì)干細(xì)胞，可分化為心肌原性細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。相關(guān)研究報(bào)道，心臟粘液瘤可表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記因子34（CD34）和a-肌動(dòng)蛋白，表明起源于原始早期的心肌細(xì)胞[14]。Pucci等[15]的研究指出，心臟粘液瘤可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如5.5/PP9.5、S100和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），亦可表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞分化的標(biāo)記物，如CD31、CD34和荊豆凝集素1（UEA-1）。這些研究均支持心臟粘液瘤起源于原始多能間充質(zhì)干細(xì)胞，但對(duì)于起源于原始多能間充質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，檢測(cè)某一特異性抗體僅能反應(yīng)某一方面的分化特征。

1.2心臟粘液瘤的臨床表現(xiàn)

心臟粘液瘤的臨床表現(xiàn)不一。全身癥狀主要有嗜睡、疲勞、發(fā)熱、食欲低下、痛性紅斑、體重減輕。實(shí)驗(yàn)室檢查主要有慢性溶血性貧血、紅細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞增多癥、血沉升高、C反應(yīng)蛋白和免疫球蛋白升高等非特異性表現(xiàn)。70%的心臟粘液瘤主要表現(xiàn)為因腫塊阻塞心腔而引起的癥狀，如左心或右心衰竭，并伴有呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、肝大、腹水及外周水腫等。較大的心房粘液瘤可導(dǎo)致二尖瓣或三尖瓣狹窄，從而引起眩暈、暈厥甚至猝死。右心房粘液瘤可引起肺動(dòng)脈高壓，較大的心室腫瘤可引起肺動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。

1.3心臟粘液瘤的形態(tài)學(xué)特征

約2/3的心臟粘液瘤為圓形或卵圓形，個(gè)體差異較大，直徑由數(shù)毫米到十?dāng)?shù)厘米不等，帶一個(gè)短蒂，附著于左心房間隔面卵圓窩對(duì)應(yīng)部分，有的粘液瘤無蒂部，與心壁彌漫粘連。腫瘤表明光滑或略粗糙，有時(shí)表面可見血栓及相連的房間隔。腫瘤切面實(shí)性、質(zhì)軟、半透明膠凍狀，可見出血壞死區(qū)域及鈣化質(zhì)硬區(qū)。另1/3的腫瘤可呈分葉狀。顯微鏡下可見典型腫瘤細(xì)胞呈不規(guī)則形或星芒狀，周圍可見空暈、散在或多個(gè)腺體、骨小梁等。瘤蒂部與心壁間有彈力纖維分隔，彈力纖維層可作為腫瘤是否可完全切除和浸潤(rùn)的標(biāo)志。

2 心臟粘液瘤的生物學(xué)機(jī)制

2.1心臟粘液瘤的分子機(jī)制

據(jù)報(bào)道，有34種蛋白質(zhì)參與了粘液瘤的發(fā)生、發(fā)展[16]。某些基因表達(dá)蛋白產(chǎn)物如S-100、人鈣結(jié)合蛋白2（CALB-2）、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（THBD）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、成纖維生長(zhǎng)因子受體2（FGFR1）、轉(zhuǎn)錄因子9（SOX9）、跨膜受體蛋白1（NOTCH1）等在心臟粘液瘤中呈現(xiàn)過量表達(dá)[17]。而某些蛋白質(zhì)的表達(dá)具有相對(duì)特異性，如黑色素瘤抑制活性蛋白（MIA）、多型性蛋白基因樣蛋白（PLA2G2A）和人磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-2和MMP-9在乳頭狀粘液瘤中呈過量表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解和腫瘤栓塞的形成[18]。有學(xué)者報(bào)道，癌基因星性細(xì)胞上調(diào)基因（AEG-1）在心臟粘液瘤的增殖和凋亡過程中起了重要作用[19]。胚胎成纖維細(xì)胞蛋白（MEF2D）作為轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤的發(fā)展中起了重要作用，有研究報(bào)道，MEF2D與粘液瘤的增殖、浸潤(rùn)及腫瘤大小都有一定關(guān)系[20]。

關(guān)于散發(fā)性粘液瘤的報(bào)道中，MIA和S100呈現(xiàn)過量表達(dá)，而這兩種蛋白質(zhì)是惡性腫瘤預(yù)后差的重要標(biāo)志物[21]。而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，許多蛋白質(zhì)與腫瘤的增殖、血管形成和惡性轉(zhuǎn)移都有一定關(guān)系，尤其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGFb）蛋白質(zhì)。

2.2心臟粘液瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)

DNA序列分析發(fā)現(xiàn)，在CNC中有兩個(gè)重要突變基因。第一個(gè)突變基因稱為CNC1，即PPKAR1A基因，是一種腫瘤抑制基因，定位于17q22-24，80%的CNC患者中可檢測(cè)到突變，編碼蛋白激酶A信號(hào)通路上的R1a亞單位[22]。目前研究發(fā)現(xiàn)，在PKAR1A上有117多種基因突變，其突變導(dǎo)致其編碼蛋白質(zhì)減少，誘發(fā)腫瘤發(fā)生[23]。Bertherat等[24]發(fā)現(xiàn)粘液瘤中一個(gè)重要的突變位點(diǎn)c.491-492delTG，在家族性CNC中可檢測(cè)到此位點(diǎn)突變，而且研究發(fā)現(xiàn)基因突變可通過相關(guān)信號(hào)通路引起下游分子信號(hào)傳遞，較多報(bào)道通路有磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K/AKTT）通路、氨基末端激酶-應(yīng)激激活性蛋白激酶（JUN/MAPK）通路。另一可疑基因稱為CNC2，位于2p16，只有少數(shù)家族性CNC中發(fā)現(xiàn)此基因突變，關(guān)于此基因的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。散發(fā)性粘液瘤中尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變，但存在基因重排，主要位于12p1和17p1區(qū)域[25]，但具體作用機(jī)制尚待研究。

3 總結(jié)

粘液瘤是心臟最常見的原發(fā)性腫瘤，起源于多潛能間充質(zhì)干細(xì)胞。大部分粘液瘤為散發(fā)性，部分呈家族遺傳性，即CNC。目前發(fā)現(xiàn)至少34種蛋白質(zhì)通過信號(hào)通路在粘液瘤的發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用。檢測(cè)分子蛋白質(zhì)可以對(duì)粘液瘤與其他腫瘤的鑒別診斷起到重要作用，但其敏感性及特異性方面還有待于進(jìn)一步研究。分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)重要的突變基因，即CNC1和CNC2，這兩個(gè)突變基因促進(jìn)了CNC的發(fā)生、發(fā)展。細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展對(duì)于腫瘤的診斷和治療有重要的指導(dǎo)意義，但其臨床應(yīng)用方面還需要更多的研究基礎(chǔ)。散發(fā)性心臟粘液瘤中尚未發(fā)現(xiàn)基因突變?？傊?，心臟粘液瘤的分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

[1] 陸敏杰, 趙世華, 蔣世良. 原發(fā)性非粘液性心臟腫瘤的影像學(xué)評(píng)價(jià).中國(guó)循環(huán)雜志, 2005, 20: 371-374.

[2] 戴明麗, 丁懷玉. 表現(xiàn)為急性心肌梗死的嗜鉻細(xì)胞瘤一例. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31: 336.

[3] Yu K, Liu Y, Wang H, et al. Epidemiological and pathological characteristics of cardiac tumour: a clinical study of 242 cases. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2007, 6: 636-639.

[4] Centofanti P, Dirosa E, Cenrola L, et al. Primary cardiac neoplasms: early and late results of surgical in 91 patients. Ann Thorac Surg, 1999, 6: 1236-1241.

[5] Amano J, Kono T, Wada Y, et al. Cardiac myxomas: its origin and tumor characteristics. Ann Thorac Cardiovas Surg, 2003, 9: 215-221.

[6] Elardissi AW, Dearani JA, Daly RC, et al. Survival after resection of primary cardiac tumor: a 48-year experience. Circulation , 2008, 118: 7-15.

[7] Pinede, Luhaut P, Loire R, et al. Clinical presentation of left atrial cardiac myxoma. Medicine, 2001, 80: 159-172.

[8] Keeling M, Oberwalder P, walder P. Cardiacmyxoma: 24 years of experiences in 49 patients. Cardiothorac Surg, 2002, 22: 971-977.

[9] Yoon H, Roberts W. Sex distribution in cardiac myxomas. Am J Cardiac, 2002, 90: 563-565.

[10] Jain D, Maleszewski J. Benign cardiac tumors and tumor like conditions. Ann Diag Pathol, 2010, 14: 215-230.

[11] Ozcan AV, Evrengul H, Bir F, et al. Multiple myxomas originating from anterior and posterior mitral leaflets in the leaflets in the left ventricle leading to LV outflow tract obstruction. Circ J, 2008, 72: 1709-1711.

[12] Carney J, Gordon H, Carpenter PC. The complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Medicine, 1985, 64: 270-283.

[13] Mccarthy PM, Piehler JM, Schaff HV, et al. The significance of multiple recurrent and “complex” cardiac myxomas. J Thorac Cardiovasc Surg, 1986, 91: 389-396.

[14] Orlandi A, Ciucci A, Ferlosio A, et al. Cardiac myxoma cells exhibit embryonic endocardial sten cell features. J Pathol, 2006, 209: 231-239.

[15] Pucci A, Gagliardotto P, Zanini C, et al. Histopathological and clinical characterization of cardiac myxoma: review of 53 cases from a single institute. Am Heart J, 2000, 140: 134-138.

[16] Gosev I, Paic F, Duric Z, et al. Cardiac myxoma the great initator: comprehensive histopathological and molecular approach. Int J Cardiol, 2013, 164: 7-20.

[17] Skamrov AV, Nechaenko MA, Goryunova LE, et al. Gene expression analysis to identify mRNA markers of cardiac myxoma. J Mol Cell Cardiol, 2004, 37: 717-733.

[18] Orlandi A, Ciucci A, Ferlosio A, et al. Increased expression and activity of matrix metalloproteinases characterize embolic cardiac myxomas. Am J Pathol, 2005, 166: 1619-1628.

[19] Fang CC, Shen YW, Qi P, et al. Strocyte-elevated gene-1 mediate insulin-like growth factor 1-induced the progression of cardiac myxoma. Tumor Biol, 2015, 36: 9769-9777.

[20] Huo YF, Zhao AJ, Wang C, et al. The involvement of myocyte enchancer factor 2D in regulating tumor biology of cardiac myxoma. Tumor Biol, 2015, 12: 35-45.

[21] Bosserhoff AK, Buettner R. Expression function and clinical relevance of MIA(melanoma inhibitory antivity). Histopathol, 2002, 17: 289-300.

[22] Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA, et al. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86: 4041-4046.

[23] Stratakis CA. Mution of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex. Ann N Y Acad Sci, 2002, 968: 3-21.

[24] Bertherat J, Horvath A, Groussin L, et al. Mutations in the regulation subunit type1A of cyclic adenosine 5-monephosphate-dependent protein kinase(PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94: 2085-2091.

[25] Fogt F, Zimmerman RL, Hartmann CJ, et al. Geneic alterration of carney complex are not present in sporadic myxomas.Int J Mol Med, 2002, 9, 59-60.

2017-02-14）

（編輯：朱柳媛）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心

唐穎 碩士研究生 研究方向?yàn)樾难懿?Email: tangyingw@163.com 通訊作者：唐躍 Email: jianfhuang@sina.com

R54

A

1000-3614（2017）07-0719-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.027