郎志峰

急性腦梗死病人外周血GDF- 15的動態(tài)觀察及其與腦梗死關(guān)系的研究

郎志峰

目的 探討血漿生長分化因子15(GDF-15)與急性腦梗死病人之間的關(guān)系。方法 選擇60例入住我院神經(jīng)內(nèi)科的急性腦梗死病人，發(fā)病1 d、7 d、14 d內(nèi)分別抽取血液標(biāo)本，用放免法測定GDF-15。入院后給予頭顱TCD檢查并記錄阻力指數(shù)(PI)、血流速度(Vm)值，行頭顱CT或磁共振檢查，根據(jù)公式計算梗死容積并分組進(jìn)行比較。結(jié)果 發(fā)病后血清GDF-15濃度明顯升高，呈動態(tài)性改變，且與梗死容積相關(guān)，與PI呈正相關(guān)，與Vm呈負(fù)相關(guān)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 血清GDF-15水平呈動態(tài)變化，可反映腦血管病的發(fā)生、發(fā)展，同時與梗死容積相關(guān)，反應(yīng)腦損傷的嚴(yán)重程度，與血流動力學(xué)相關(guān)，推斷其在腦血管中起到保護(hù)性作用，但其特異性有待進(jìn)一步研究。

急性腦梗死；血清生長分化因子15；阻力指數(shù)；血流速度

目前隨著人們生活水平的提高，腦血管病的患病率逐年升高，具有發(fā)病率、死亡率、致殘率高等特點(diǎn)，隨著影像技術(shù)的發(fā)展(如頭顱磁共振、頭顱CT)，為缺血性腦血管病的診斷提供了較為確切的依據(jù)，而對于腦梗死的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究仍不是十分確切。近年大量與腦梗死相關(guān)的炎癥因子逐漸受到人們的重視，尤其在腦梗后一些炎性因子表達(dá)會明顯增多，為腦血管病的診斷提供了依據(jù)，同時有研究表明血清生長分化因子15(GDF-15)作為一種新的應(yīng)激蛋白，與腦梗死有一定關(guān)系，尤其在各種應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮著重要作用，為腦血管病等的診斷提供依據(jù)，以及對疾病的危險分層及預(yù)后均起到了重要作用。本研究通過動態(tài)觀察急性期腦梗死病人血清GDF-15的水平、頭顱TCD所測血流速度(Vm)及阻力指數(shù)(PI)及與梗死容積三者之間的比較，探討腦梗死不同時期、梗死容積不同時血清GDF-15的變化，及與血流動力學(xué)之間的相關(guān)性，為腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及病變的嚴(yán)重程度提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 入選2015年10月— 2016年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死病人60例，男性37例，女性23例，年齡50歲～78歲(62.5歲±8.2歲)。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)(頭顱CT或磁共振)證實(shí)；首次發(fā)?。辉诎l(fā)病 24 h 內(nèi)到我院就診的住院病人；發(fā)病前生活能自理；未合并冠心病、腫瘤等嚴(yán)重疾病。選擇同期在我院體檢的正常人30名作為對照組，其性別、年齡與病例組之間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 標(biāo)本采集與檢測 采集血標(biāo)本，試驗(yàn)組為入院后次日及住院第7天、第14天晨起空腹肘靜脈血。對照組為門診健康體檢病人，空腹肘靜脈血于普通干燥管。自然靜置 1 h后，3 000 r/min離心15 min，收集血清置于-70℃冰箱保存。 用ELISA法檢測標(biāo)本中GDF-15的血清濃度值及血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，后分析hs-CRP與GDF-15之間的關(guān)系。試劑盒由北京正四柏科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書操作。對入組病人入院后均行頭顱TCD檢查，記錄PI及Vm值。

1.3 分組 對入組病人參照梗死體積大小分組，輕度：梗死體積≤4 cm3，中度：梗死體積(5～10)cm3，重度：梗死體積≥10 cm3。

2 結(jié) 果

2.1 血清GDF-15濃度比較 在不同病例組間，血清GDF-15水平值呈升高趨勢，3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 GDF-15濃度值在各組間不同的時段相比，在1 d、7 d、14 d時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

pg/mL

2.2 各組PI、Vm比較(見表2)

表2 各組TCD檢測PI、Vm結(jié)果比較(±s)

3 討 論

血清生長分化因子15是在1997被Bootcov等[1]第一次從U937cDNA文庫中提取出來的一種分泌型蛋白，是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的超家族成員之一，故其蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與轉(zhuǎn)化生長因子β家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相似，開始被命名為巨噬細(xì)胞抑制因子-1(MIC-1)，現(xiàn)統(tǒng)一稱其為GDF-15。GDF-15具有較高的特異性，在正常情況下在前列腺、胎盤中屬于高表達(dá)，而在心臟以及一些外周器官中，如唾液腺、呼吸道上皮、消化道上皮中少量表達(dá)，甚至不表達(dá)。但在較多的應(yīng)激情況或病理情況下：如癌癥(包括結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等)、心臟負(fù)荷增大、急性心功能不全或因缺血、缺氧以及手術(shù)等所致的嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器損傷時，病灶處GDF-15敏感性增大，表達(dá)顯著[2-3]。在缺血性腦血管病的急性期血清GDF-15明顯升高，通過抗炎、抗動脈粥樣硬化對心腦血管起到保護(hù)作用[4]。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)將ACI病人分為輕度、 中度和重度三亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度血漿 GDF-15 升高的程度最明顯，輕型組血清GDF-15濃度值升高的程度最低，但較對照組均有升高[5-6]，說明血清 GDF-15 的水平是急性腦血管病的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素，反映缺血性腦血管病的嚴(yán)重程度。而在國外的一項(xiàng)試驗(yàn)中，阻斷小鼠一側(cè)大腦中動脈后，在不同時間分別測定血清GDF-15水平發(fā)現(xiàn)，GDF-15 在腦梗死后迅速升高，參與了梗死后的機(jī)體反應(yīng)[7]。Worthmann等[8]通過試驗(yàn)得出了GDF-15在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮作用，并與梗死的程度相關(guān)。在本研究中顯示急性腦梗死病人血清 GDF-15 的水平明顯升高，且均在正常對照組之上，提示血清 GDF-15 水平與 ACI密切相關(guān)。根據(jù)其動態(tài)性的演變，提示其可判斷病程的發(fā)生、發(fā)展。同時急性腦梗死病人入組后給予行頭顱CT或磁共振檢查，根據(jù)公式計算梗死容積并分組，通過比較梗死容積與血清GDF-15之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)梗死容積越大，血清GDF-15水平值越高，由此可以推測作為一種應(yīng)急反應(yīng)蛋白，血清GDF-15可能與腦梗死后腦損傷的程度有關(guān)，反應(yīng)腦梗死的嚴(yán)重程度。

頭顱TCD具有可重復(fù)操作，簡便易行等優(yōu)點(diǎn)，對于急性缺血性腦血管病血管閉塞的情況能夠做出初步判斷，通過探測到的各個參數(shù)，如：血流方向、血流速度、頻譜形態(tài)等客觀的反映腦血流動力學(xué)的改變，評估側(cè)支循環(huán)的代償情況[9]。當(dāng)腦血管急性閉塞時，腦血流量就會急劇減少，發(fā)生腦組織的嚴(yán)重缺血、缺氧，此時顱內(nèi)壓隨之升高，隨著高顱壓的逐漸出現(xiàn)，腦內(nèi)灌注壓逐漸下降，通過腦內(nèi)的小血管逐漸擴(kuò)張來降低血管的阻力，在腦灌注壓下降時能夠起到代償性作用[10-13]，腦組織的血流量不會顯著下降。隨著高顱壓的進(jìn)一步加重，此時發(fā)生失代償，血管的阻力明顯增加，血流速度下降明顯，腦組織的血流量明顯減少，導(dǎo)致缺血、缺氧、再灌注損傷，此時顱內(nèi)順應(yīng)性下降，而隨著順應(yīng)性的下降，舒張期血流速度下降明顯，而收縮期的血流受顱內(nèi)壓影響不明顯，故下降速度慢，最終導(dǎo)致差值增大，此時PI升高，Vm下降。在國外的一項(xiàng)離體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[14]，在缺血、再灌注損傷時，GDF-15在NO-過氧硝酸鹽依賴的信號通路下敏感度增高，分泌為多肽后釋放到細(xì)胞外，故認(rèn)為GDF-15的基因誘導(dǎo)表達(dá)在心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷中起到了保護(hù)性的作用，本試驗(yàn)通過對急性期腦梗死病人的血清GDF-15與通過TCD檢測到的Vm及PI值進(jìn)行相關(guān)分析顯示：在缺血性腦血管病的急性期GDF-15與Vm、PI均具有相關(guān)性，其與PI指數(shù)呈正相關(guān)，與Vm呈負(fù)相關(guān)，而隨著腦血管的急性閉塞，血流動力學(xué)發(fā)生改變，若梗死的容積越大，腦損傷程度越重，GDF-15水平就會越高，缺血、再灌注損傷越明顯，PI及Vm改變越明顯，故認(rèn)為在急性缺血性腦血管疾病中，GDF-15可能在腦梗死中起到保護(hù)性作用，但其特異性還需進(jìn)一步研究。

在腦梗死急性期，血清GDF-15升高且呈動態(tài)性改變，與梗死體積相關(guān)，與PI呈正相關(guān)，與Vm呈負(fù)相關(guān)，推測其可反映腦梗死的嚴(yán)重程度，與腦血管的血流動力學(xué)相關(guān)，認(rèn)為其在腦梗死中起到一定的保護(hù)性作用，但本試驗(yàn)由于條件有限，入組病例數(shù)較少，因此還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步證實(shí)。

[1] Bootcov MR，Bauskin AR，Valenzuela SM，et al.MIC- 1，a novel macrophage inhibitory cytokine，is a divergent member of the TGF- beta super family[J].Proc Nat l Acad Sci USA，1997，94：11514- 11519.

[2] Zimmers TA，Jin X，Hstao EC，et al．Growth differentiation factor-15 / macrophage inhibitors cytokine -1 induction after kidney and lung injury [J].Stroke，2005，23(6)：543-548.

[3] Cheung PK，Woolcook B，Adomat H，et al .Protein profiting of micro dissected prostate tissue links growth differentiation factor -15 to prostate carcino- genesis [J].Cancer Res，2004，64：5929 -5933 .

[4] Bonaterra GA，Zügel S，Thogersen J，et al.Growth differentiation factor-15 deficiency inhibits atherosclerosis progression by regu-lating interleukin-6-dependent inflammatory response to vascularinjury[J].J Am Heart Assoc，2012，1(6)：e002550.

[5] 何改平，張彬，張寶文，等.急性腦梗死病人外周血 GDF-15、CRP 水平及相關(guān)性研究 [J].生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2014，18(1)： 60-63.

[6] 陳清棠.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn) 1995 [J].中華神經(jīng)科雜志，1996，25(6)： 381-383.

[7] Dominguez-Rodriguez A，Abreu-Gonzalez P，Avanzas P.Relation of growth-differentiation factor 15 to left ventricular remodeling in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2011，108(7)： 955-958.

[8] Worthmann H，Kempf T，Widera C，et al.Growth differentiation factor 15 plasma levels and outcome after ische mic stroke [J].Cerebrovasc Dis，2011，32：72-78.

[9] 焦明德.實(shí)用經(jīng)顱多普勒學(xué)[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1995：108-116.

[10] Aaslid R，Lindegaar KF，Sorteberg W，et al.Cerebral auto regulation dynamics in humans[J].Stroke，1989，20(1)： 45-52.

[11] Paulson OB，Strandgaard S，Edvinsson L.Cerebral autoregu-lation[J].Cerebrovasc Brain Metab Rev，1990，2(2)： 161-192.

[12] Czosnyka M，Richards HK，Whitehouse HE，et al.Relation-ship between transcranial Doppler-determined pulsatility index and cerebrovascular resistance： an experimental study[J].JNeurosurg，1996，84(1)： 79-84.

[13] Nelson RJ，Czosnyka M，Pickard JD，et al.Experimental as-pects of cerebrospinalhemodynamics： the relationship between blood flow velocity wave form and cerebral autoregulation[J].Neurosurgery，1992，31(4)： 705-709.

[14] Kempf T，Eden M，Strelau J，et al .The transforming growth factor-superfamily member growth differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury[J].Circ Res，2006，98(3)： 351-360.

(本文編輯王雅潔)

山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)，E-mail：3365408186@qq.com mhjlzf@163.com

引用信息：郎志峰.急性腦梗死病人外周血GDF- 15的動態(tài)觀察及其與腦梗死關(guān)系的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(24)：2959-2961.

R743.3 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.037

1672-1349(2016)24-2959-03

2016-02-16)