李 晶，陳 宇，沈畏文，唐 萍，王麗萍

(嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000)

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ICSI子代與自然妊娠兒童學齡前期體格及智力發(fā)育比較分析

李 晶，陳 宇，沈畏文，唐 萍，王麗萍

(嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000)

目的 了解卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)技術對子代學齡前期體格及智力發(fā)育的影響。方法 使用1:1病例對照研究方法，回顧性隨訪收集嘉興市婦幼保健院生殖醫(yī)學中心行ICSI技術懷孕成功，并在2009年1月至2010年12月間分娩的兒童病例信息，用電話召回，將愿意參加研究的家庭作為ICSI組。在同期本院出生自然懷孕兒童作為對照組。隨訪家庭一般情況，出生信息，學齡前期體格發(fā)育情況，同時進行韋氏學齡前智力測試。結果 ICSI組及對照組各收集到30例。兩組均為男16人，女14人，其中ICSI組雙胎3對，對照組無。母親生育年齡，母親文化程度，父親生育年齡，父親文化程度，均未見顯著性差異(均P>0.05)。兩組分娩方式，出生體重均值，4～6歲身高與體重均與對照組無顯著性差異(均P>0.05)。僅出生孕周均值ICSI組低于對照組(37.27±2.392 vs 38.80±1.349)，χ2=3.058，P=0.003。韋氏學齡前智力測試結果比較，僅言語商中的圖片概括得分ICSI組顯著低于對照組(11.00±3.283 vs 13.92±3.283)，χ2=2.893，P=0.006。其余各項得分和總智商兩組間均無顯著性差異(均P>0.05)。結論 隨訪至學齡前期，ICSI子代的體格發(fā)育和智力發(fā)育情況在正常范圍，與自然妊娠兒童發(fā)育情況接近。

ICSI技術；子代；體格發(fā)育；智力發(fā)育；輔助生殖技術

卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplastic sperm injection，ICSI)，是在體外受精-胚胎移植基礎上發(fā)展起來的顯微受精技術，通過直接將精子注射入卵母細胞胞漿內(nèi)，來達到助孕目的。由于ICSI技術避開了人類生殖的自然選擇過程，可能會增加出生缺陷的患病率。因此，目前對于ICSI技術的后代狀況有爭議。

國外對兒童隨訪的研究較多，從胚胎到學齡期均有，但是各項研究方法不同，研究結果也不一致。國內(nèi)對輔助生殖技術出生兒童隨訪資料較少。為了解ICSI技術對子代學齡前期體格及智力發(fā)育的影響，于2014年1月至2015年12月間對本院生殖中心助孕出生兒童進行了隨訪。

1對象和方法

1.1研究對象

使用1:1病例對照研究方法，回顧性隨訪兒童的情況。收集嘉興市婦幼保健院生殖醫(yī)學中心行ICSI技術懷孕成功，并在2009年1月至2010年12月間分娩的兒童病例信息，通過電話召回，將愿意參加研究的家庭作為ICSI組。對照組入選標準：同期本院出生自然懷孕兒童(包括相應雙胎數(shù))，與ICSI組兒童年齡在±2月(ICSI組兒童有無早產(chǎn)兒)、同性別，要求對照組兒童無影響生長及智力發(fā)育的特殊疾病。

1.2方法

1.2.1基本情況

記錄兩組兒童基本情況：包括父親、母親的生育年齡，父親及母親文化程度。年齡分為20～30歲組，31～35歲組，35歲以上組。文化程度分為初中以下，高中，大專及本科以上。兒童出生情況包括：性別，出生體重，孕周，出生方式，出生缺陷發(fā)生情況。

1.2.2體格及智力發(fā)育

在2014年1月至2015年12月間對召回的兒童均進行了體格和智力的檢測，體格發(fā)育方面：每例兒童均測量體重，身高及體格檢查，包括心肺、外陰，骨骼檢查，缺陷檢查等。并記錄慢性病及手術史。

智力發(fā)育的評估使用韋氏學前兒童智能量表(WPPSI)，適用于4～6.5歲兒童，測試兒童的一般智力水平。測試包括言語類及操作類兩部分，言語類包括知識、圖片詞匯、算術測驗、圖片概括、領悟5個分測驗；操作部分含動物房、圖畫補缺、迷宮、幾何圖案和木塊拼圖等5個分測驗。該測試可以得出語言商，操作商和總智商,是一個普遍用于全世界而廣受重視的評估方法。本次使用的版本是1992年由龔耀先、戴曉陽標化的城市使用版本。

1.2.3隨訪人員

由發(fā)育行為兒科專業(yè)的醫(yī)生對兒童的發(fā)育情況進行評估。參與人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓，測試人員不了解分組情況。智力測試人員要求經(jīng)過相關培訓獲得證書的人員操作。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標準差表示，進行t檢驗，分類資料進行卡方檢驗，P<0.05為具有顯著性差異。

2結果

2.1基本情況

ICSI組及對照組各收集到30例。兩組均為男16人，女14人，其中ICSI組雙胎3對，對照組無雙胎。ICSI組隨訪月齡為57.32±7.165月，月齡跨度為50月齡至68月齡，對照組60.35±6.603月，月齡跨度為48月齡至72月齡。經(jīng)比較母親生育年齡、母親文化程度、父親生育年齡、父親文化程度，均未見顯著性差異(均P>0.05)，見表1。

2.2體格發(fā)育比較

比較兩組出生情況，如：分娩方式、孕周、出生體重、學齡前期兒童身高、體重等差異。ICSI組隨訪兒童中孕周32～40周之間，對照組36～41周，兩組分娩方式、出生體重均值、隨訪時身高與體重均與對照組無顯著性差異(均P>0.05)。僅出生孕周均值ICSI組低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 5歲時智力發(fā)育比較

比較了兩組兒童韋氏測試總智商、言語商、操作商的差異，并對分測驗進行了比較，包括10個分測驗。其中僅言語發(fā)育分測驗的圖片概括ICSI組與對照組比較有顯著性差異(P<0.05)，即低于對照組得分。其余總智商、言語商、操作商及各分測驗比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表3。

表1 ICSI組與對照組一般情況比較[n(%)]

Table 1 Comparison of general conditions between ICSI group and control group [n(%)]

組別ICSI組(n=30)對照組(n=30)χ2/tP分娩方式2．4000．121 順產(chǎn)12(40．0)18(60．0) 剖宮產(chǎn)18(60．0)12(40．0)出生孕周(w)37．27±2．39238．80±1．3493．0580．003出生體重(g)3015．80±609．7723273．33±484．5361．8110．075隨訪時體重(kg)17．746±2．34118．548±2．9281．1060．274隨訪時身高(cm)106．63±7．915110．20±7．9501．7150．092

Table 3 Comparison of intellectual development between ICSI group and control group ±S)

3討論

目前隨著輔助生殖技術(以下簡寫為IVF)的成熟及廣泛應用，以此技術孕育分娩的兒童越來越多，借助輔助生殖技術出生的兒童在世界上已經(jīng)有十余萬例，他們的生長發(fā)育與自然受孕出生的兒童是否存在差異，這些兒童的健康日漸成為國家和社會關心的問題。因此對這一技術對兒童健康安全性的隨訪十分必要。

3.1生長發(fā)育方面

最近荷蘭的研究顯示，雖然在孕周大于37周出生時ICSI兒童體重較自然妊娠兒童低，在4歲前這種差異消失[1]。不同于以上發(fā)現(xiàn)，Kiovurova等2003年的研究顯示，直到3歲時，體外受精兒童體重還是較正常兒童輕。國內(nèi)許小艷等[2]2015年的研究顯示，IVF/ICSI單胎出生體重、身高、低出生體重發(fā)生率與自然受孕單胎比較均無統(tǒng)計學差異，且在0～2歲內(nèi)的生長發(fā)育過程中，兩組兒童的身高和體重均沒有明顯差別。陳小豹等[3]隨訪4～84月齡ICSI受孕出生兒童絕大部分體重和身高均達到同齡兒童標準范圍。本次隨訪的兒童也得到相同結果，在4～6歲ICSI組兒童體重和身高與自然受孕組兒童無顯著性差異。

造成隨訪結果差異的原因在于，隨訪對象差異較大，雙胎和單胎，是否早產(chǎn)等，是否合并一些出生缺陷兒童，或有慢性疾病的兒童。本次隨訪的兒童以單胎為主，平均孕周為37周以上，出生時孕周略低于對照組，但是平均出生體重在3 000克以上，與對照組相比，出生體重無顯著性差異，隨訪至學齡前期也無顯著性差異。

3.2智力發(fā)育方面

Carson等[4]認為人工輔助生殖技術受孕出生兒童3歲時的認知發(fā)展不比自然受孕兒童差。Sanchez-Albisua等[5]研究認為ICSI兒童在5歲時健康和神經(jīng)發(fā)育與普通人群相似，ICSI兒童在體格和認知發(fā)育方面和常規(guī)IVF一樣安全。但Goldbeck等[6]卻認為經(jīng)ICSI技術誕生的試管嬰兒存在認知發(fā)育遲緩的風險。國內(nèi)陳小豹等[3]研究與本隨訪均采用了韋氏智力測試方法，研究學齡前兒童組中嚴重男性不育癥ICSI子代的智力評分與較好精子或正常精子ICSI/IVF子代相比，無統(tǒng)計學差異。本次隨訪的兒童在總智商、言語商和操作商也與對照組無顯著性差異。洪琴等[7]完成的ICSI子代4歲時智能發(fā)育情況顯示：ICSI組兒童智能發(fā)育在正常范圍，但是低于自然受孕組，且在圖畫填充項目量表中得分低于對照組。造成不同結果的原因可能是隨訪病例數(shù)偏少。Leslie等[8]認為，對于ICSI技術來說，基因的遺傳和后天的教育更能影響到孩子的認知發(fā)育。本次隨訪的ICSI組兒童母親、父親的年齡，文化程度均與對照組無顯著性差異，在育兒能力上二者具有可比性，而且ICSI組兒童父母及撫養(yǎng)人會更加重視兒童發(fā)育狀況，在養(yǎng)育中創(chuàng)造更好的環(huán)境促進兒童發(fā)展。而且對于那些有嚴重合并癥的兒童容易在早期夭折或拒絕隨訪，也是造成隨著隨訪時間延長，兩組差異無顯著性的原因之一。

但是本次隨訪對韋氏測試的分測驗也進行了對比分析，發(fā)現(xiàn)語言發(fā)育中的圖片概括能力，ICSI組低于對照組。此測驗涉及較高的智力能力，如推理能力、語文概念形成和邏輯思維能力、抽象思維能力，此能力要求能夠把物體或事件作出有意義的歸類。受試者在本測驗的表現(xiàn)與文化經(jīng)驗、興趣、記憶能力有關，是綜合能力的一項檢測，是一個人一般因素的很好測量指標。這種差異的存在是否會持續(xù)至學齡期，有待于以后隨訪研究。如果該問題持續(xù)存在至學齡期，有可能會造成兒童學習問題，影響學業(yè)成績。

通過本次隨訪認為ICSI技術相對安全，ICSI子代的生長和智力發(fā)育情況良好。但是由于樣本量小，研究的時間較短，結果有一定的局限性。對IVF /ICSI 出生兒童的長期隨訪是一項艱巨而重要的任務，希望以后跟蹤隨訪至學齡期，擴大樣本量，從而為患者提供更為完善的ICSI術前相關咨詢信息。

[1]Woldringh G H, Hendriks J C, van Klingeren J,etal. Weight of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection singletons in early childhood[J].Fertil Steril, 2011, 95(8):2775-2777.

[2]許小艷, 姜艷, 楊景暉,等. 0～2歲試管嬰兒體格及精神運動發(fā)育情況分析[J]. 中國婦幼保健, 2015, 30(32):5566-5570.

[3]陳小豹,張樹成,趙磊文,等.嚴重男性不育癥ICSI子代與其他ICSI/IVF子代生長和智力發(fā)育的比較研究[J].生殖與避孕,2014,34(11):908-913.

[4]Carson C, Kurinczuk J J, Sacker A,etal. Cognitive development following ART: effect of choice of comparison group, confounding and mediating factors[J].Hum Reprod,2010,25(1):244-252.

[5]Sanchez-Albisua I, Lidzba K, Borell-Kost S,etal.Medical, psychological and intellectual development of 5-year-old children born after intracytoplasmic sperm injection[J]. Neuropediatrics,2011,42(3):104-109.

[6]Goldbeck L, Gagsteiger F, Mindermann I,etal.Cognitive development of singletons conceived by intracytoplasmic sperm injection or in vitro fertilization at age 5 and 10 years[J].J Pediatr Psychol, 2009, 34(7):774-781.

[7]洪琴,池霞,楊蕾,等.卵胞漿內(nèi)單精子注射子代4歲齡智能發(fā)育情況分析[J].中國兒童保健雜志,2016,24(3):235-237,241.

[8]Leslie G I, Gibson F L, McMahon C,etal. Children conceived using ICSI do not have an increased risk of delayed mental development at 5 years of age[J].Hum Reprod, 2003, 18(10):2067-2072.

[專業(yè)責任編輯：史曉薇]

Comparison of physical and intellectual development at pre-school age between intracytoplasmic sperm injection offsprings and natural conception children

LI Jing, CHEN Yu, SHEN Wei-wen, TANG Ping, WANG Li-ping

(Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital, Zhejiang Jiaxing 314000, China)

Objective To study the influence of intracytoplasmic sperm injection (ICSI) on physical and intellectual development of children at pre-school stage. Methods A 1：1 matched case control study was conducted. The information of children conceived by ICSI technology in reproductive medical center of Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital and born during January 2009 to December 2010 were collected retrospectively. Families willing to participate in this research were enrolled as ICSI group. The children born during the same period in the hospital were recruited as natural conception group (NC group). Family general conditions, birth information and preschool physical conditions were collected in both groups. Intellectual development was assessed with Chinese-Wechsler preschool and primary scale of intelligence (C-WPPSI). Results Totally 30 children were enrolled in each group, 16 males and 14 females. There were 3 twins in ICSI group while no twin was in NC group. There was no significant difference in the childbearing age and educational status of parents between two groups (bothP>0.05). There was no significant difference in mode of delivery, mean birth weight, height and weight of 4-6 years old between two groups (allP>0.05). But the mean gestational age of ICSI group was lower than that of NC group (37.27±2.392 vs 38.80±1.349) (χ2=3.058,P=0.003). Comparison of Wechsler preschool intelligence test results showed that only the picture generalization scores in speech quotient of ICSI group were lower than those of NC group (11.00±3.283 vs 13.92±3.283) (χ2=2.893,P=0.006). There was no significant difference between the other scores and the total IQ level between two groups (allP>0.05).Conclusion Follow-up to preschool age reveals that physical and intellectual development of ICSI offsprings are in the normal range, which is similar to that of natural pregnant children.

intracytoplasmic sperm injection (ICSI) technology; offspring; physical development; intellectual development; assisted reproductive technology

2016-05-06

李 晶(1975-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事高危兒篩查隨訪及發(fā)育行為方面的臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.031

R179

A

1673-5293(2016)12-1523-03