我國(guó)育齡夫婦G6PD缺乏癥的篩查現(xiàn)狀

張 序綜述 趙 君 審校

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(100730)；2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所

·綜 述·

我國(guó)育齡夫婦G6PD缺乏癥的篩查現(xiàn)狀

張 序1,2綜述 趙 君2*審校

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(100730)；2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥是人類(lèi)最常見(jiàn)的紅細(xì)胞酶病之一，全球超過(guò)4億人患病。近年來(lái)，我國(guó)部分省市已開(kāi)始對(duì)育齡夫婦G6PD缺乏癥進(jìn)行篩查。本文綜述我國(guó)育齡夫婦G6PD缺乏癥篩查現(xiàn)狀及存在問(wèn)題，為我國(guó)育齡夫婦G6PD缺乏癥篩查的進(jìn)一步開(kāi)展提供參考。

1 G6PD缺乏癥概述

G6PD缺乏癥為X連鎖不完全顯性遺傳，致病基因定位于染色體Xq28，該基因于1986年首次被克隆，并證明由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，相關(guān)基因參與人體內(nèi)515種氨基酸的編碼[1]。G6PD是磷酸戊糖途徑中的關(guān)鍵酶之一，該酶參與調(diào)控人體內(nèi)的氧化還原過(guò)程，與人體最重要的還原性物質(zhì)還原型輔酶Ⅱ的產(chǎn)生有關(guān)，綜合參與人體氧化還原反應(yīng)的調(diào)控。還原型輔酶II為體內(nèi)眾多生化反應(yīng)中的供氫體，保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化損傷。若缺乏該酶，則可能在氧化誘導(dǎo)因素的作用下破壞紅細(xì)胞膜，造成溶血性疾病的發(fā)生。G6PD缺乏癥可導(dǎo)致新生兒溶血，并可由外源性氧化物誘導(dǎo)產(chǎn)生急性溶血性貧血，出現(xiàn)黃疸、精神不佳等癥狀。某些G6PD相關(guān)的基因突變可以引起慢性溶血，導(dǎo)致遺傳性非球形紅細(xì)胞貧血的發(fā)生。G6PD缺乏癥攜帶者嚴(yán)重時(shí)可有呼吸急速、心臟衰竭、休克等癥狀，威脅患者生命。

2 G6PD缺乏癥人群風(fēng)險(xiǎn)

2.1生育風(fēng)險(xiǎn)

患有G6PD缺乏癥的育齡夫婦，近期生育風(fēng)險(xiǎn)與遠(yuǎn)期患相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)較正常群體高。不僅給家庭造成嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給我國(guó)優(yōu)生優(yōu)育帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。G6PD缺乏癥會(huì)增加患病孕婦自然流產(chǎn)率。Toncheva等[2]報(bào)道，追蹤258例G6PD缺乏癥雜合子的孕婦及678例對(duì)照組孕婦，發(fā)現(xiàn)G6PD缺乏癥患者自然流產(chǎn)率為21.7%，比對(duì)照組人群的9.3%明顯增高，且G6PD缺乏癥的子代為低出生體重兒的可能性更大。G6PD缺乏癥還是新生兒黃疸的危險(xiǎn)因素之一，患G6PD缺乏癥的新生兒中，核黃疸發(fā)生率較正常兒童增高，若救治不當(dāng)，可能導(dǎo)致新生兒終生智力殘疾。鐘永紅等[3]報(bào)道，粵北地區(qū)篩查的740例新生兒中，G6PD缺乏癥篩查陽(yáng)性率為4.46%，G6PD缺乏癥的新生兒病理性黃疸發(fā)生率為33.3%，是正常新生兒的3.8倍。還有部分學(xué)者認(rèn)為，G6PD缺乏癥可能與孕婦子癇，兒童多動(dòng)癥有關(guān)，但是機(jī)制尚不明確[4-6]。

2.2遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)

3 G6PD缺乏癥的分布及篩查情況

3.1分布特點(diǎn)

G6PD缺乏癥在世界范圍內(nèi)有4億人受累，主要分布以熱帶、亞熱帶國(guó)家，以及地中海沿岸國(guó)家為主[14-15]。我國(guó)G6PD缺乏癥患者主要分布在黃河流域以南的省份，特別是云南、廣東、廣西、海南、四川、貴州等地區(qū)，而北方地區(qū)較少見(jiàn)[16]。Rosalind等[17]綜合了世界各國(guó)有G6PD缺乏癥患病率的1734個(gè)不同研究地點(diǎn)的數(shù)據(jù)，其中中國(guó)南方部分地區(qū)G6PD缺乏癥等位基因攜帶率估計(jì)超過(guò)10%。在我國(guó)南方某些區(qū)域，患病情況更加嚴(yán)重，有學(xué)者通過(guò)對(duì)中緬邊境1770名境內(nèi)少數(shù)民族人群進(jìn)行G6PD缺乏癥熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)篩查，得出該人群陽(yáng)性率高達(dá)29.6%[18]?？梢?jiàn)， G6PD缺乏癥在我國(guó)高發(fā)地區(qū)有很高的患病率，需要引起足夠的重視。

3.2篩查方法

G6PD缺乏癥篩查方法中，較為常見(jiàn)的高鐵血紅蛋白還原法、熒光斑點(diǎn)法等為定性方法。近年來(lái)，隨著檢驗(yàn)儀器自動(dòng)化，定量方法如G6PD/6PGD活性直接比值法、WHO推薦的改良Zinkham法、國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)推薦的Glock與McLean法、Chapman與Dern法、硝基四氮唑定量法(NBT法)，由于操作簡(jiǎn)單，且適合于大批量樣本操作，已逐漸替代高鐵血紅蛋白還原法及熒光斑點(diǎn)法，成為主流方法[19]。

此外，由于G6PD缺乏癥致病基因，雜合子攜帶者表型特點(diǎn)可能為G6PD酶活性正常、中度缺乏或顯著缺乏，與基因型不完全相符。而酶學(xué)檢測(cè)方法僅能對(duì)表型特點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，無(wú)法有效檢出雜合子，而部分無(wú)癥狀的致病基因雜合子攜帶者也可能因接觸誘因而發(fā)展為G6PD缺乏癥患者。為此，各類(lèi)基因檢測(cè)方法逐漸用于G6PD缺乏癥的確診和研究，比如限制性片段多態(tài)性分析(RFLP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性檢驗(yàn)(SSCP)、突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(ARMS)[20]、高通量測(cè)序技術(shù)等，這些方法有效地?cái)U(kuò)充了檢測(cè)方法可選擇的種類(lèi)，為我國(guó)G6PD缺乏癥篩查項(xiàng)目的開(kāi)展提供了技術(shù)支持。

3.3篩查結(jié)果

通過(guò)檢索萬(wàn)方、CNKI、百度、Google及各省政府門(mén)戶(hù)網(wǎng)站，筆者發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段僅廣東省對(duì)育齡夫婦開(kāi)展免費(fèi)的G6PD缺乏癥篩查服務(wù)，而其他省份，如云南、重慶、廣西、福建等只在部分醫(yī)院有收費(fèi)的G6PD缺乏癥篩查項(xiàng)目，或有一些研究項(xiàng)目對(duì)少部分育齡人群進(jìn)行了小范圍的研究性篩查。

在已有報(bào)道中，廣東省育齡人群G6PD缺乏癥篩查覆蓋人群最多，相關(guān)研究也較為全面和深入。何天文等[21]報(bào)道，2012～2014年廣東省婦幼保健院進(jìn)行婚前檢查的72921例育齡人群中，人群篩查陽(yáng)性率為4.28%，其中男性為8.98%，女性為3.44%，總體為4.28%。鐘鳴等[22]報(bào)道，在東莞地區(qū)33084對(duì)育齡夫婦中，G6PD缺乏癥男性篩查陽(yáng)性率為6.30%，女性為2.87%。張秀峰等[23]報(bào)道，在深圳市2005年-2008年3586例育齡夫婦中，檢出G6PD缺乏癥女性42例，男性63例，通過(guò)篩查對(duì)象的籍貫進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)廣東省籍貫檢出率最高，為7.32%，廣西壯族自治區(qū)其次，為6.45%，福建省為3.70%，江西省為2.75%，湖南省為2.12%，四川省為2.26%，湖北省為1.19%，河北省為0.65%，陜西省為0.55%，江浙、安徽、山東、河北籍貫人群未檢出。由于深圳地區(qū)外來(lái)人口占75%左右，因此可以推測(cè)，廣東、廣西兩地區(qū)G6PD缺乏癥患病率高。G6PD缺乏癥患病率南北差異性較大，而且男性患病率高于女性。

其他省份G6PD缺乏癥篩查開(kāi)展情況相對(duì)局限，覆蓋人群也較少。蔡中才[24]通過(guò)分析重慶市第二人民醫(yī)院比值法檢測(cè)的1500對(duì)孕婦夫婦資料，發(fā)現(xiàn)G6PD缺乏癥男性篩查陽(yáng)性率為4.27%，女性為3.77%。蘇躍清等[25]報(bào)道，通過(guò)在福建省隨機(jī)抽取孕婦、備孕婦女及嬰兒中進(jìn)行G6PD酶活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在1256例孕婦、1632例備孕婦女、2510例嬰幼兒篩查中陽(yáng)性率分別為1.03%、2.02%、3.35%。羅蘭等[26]通過(guò)分析昆明地區(qū)某醫(yī)院就診的1697對(duì)孕婦及其丈夫的G6PD缺乏癥篩查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)男性篩查陽(yáng)性率為3.48%，女性為5.30%。蔡稔等[27]對(duì)柳州市婚檢的3076人中進(jìn)行G6PD缺乏癥篩查，發(fā)現(xiàn)男性篩查陽(yáng)性率為7.15%，女性為8.32%。

綜上可見(jiàn)，廣東省G6PD缺乏癥篩查覆蓋面廣，篩查數(shù)量多，對(duì)象代表性較好，而其他省份的研究與廣東省相比，大多存在樣本量較小或代表性不佳的問(wèn)題。另外，從上述數(shù)據(jù)中不難看出廣東省和廣西壯族自治區(qū)為我國(guó)G6PD缺乏癥高發(fā)地區(qū)，重慶、云南、福建等省份患病率也相對(duì)較高，相比于我國(guó)北方地區(qū)篩查陽(yáng)性率幾乎為零的情況，依然不容小覷。

4 存在的問(wèn)題及對(duì)策

4.1篩查范圍局限

現(xiàn)階段我國(guó)育齡夫婦G6PD缺乏癥篩查覆蓋范圍還較為局限。G6PD缺乏癥為單基因遺傳病，致病基因突變位點(diǎn)相對(duì)明確，流行特征明顯，集中精力在流行地區(qū)做好G6PD缺乏癥的一級(jí)預(yù)防，對(duì)育齡夫婦進(jìn)行孕前檢查，可讓備孕夫婦提前知曉生育風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)更有針對(duì)性地進(jìn)行孕期檢查，提早對(duì)G6PD缺乏癥導(dǎo)致的新生兒黃疸進(jìn)行干預(yù)，防止由于救治不當(dāng)造成新生兒病情遷延，影響患兒生存質(zhì)量。而且在備孕夫婦中開(kāi)展G6PD缺乏癥篩查，其優(yōu)勢(shì)相較于新生兒篩查更為經(jīng)濟(jì)有效。此外，建議除廣東省以外的其他G6PD缺乏癥高發(fā)地區(qū)，也要加大財(cái)政投入，盡早開(kāi)展備孕夫婦G6PD缺乏癥篩查與干預(yù)。

4.2干預(yù)服務(wù)的知曉與利用情況較差

雖然G6PD缺乏癥在廣東省高發(fā)，但育齡夫婦對(duì)該病認(rèn)知程度依然較差。陳少珍等[28]通過(guò)電話(huà)回訪(fǎng)1150例育齡夫婦中篩查陽(yáng)性的45例G6PD缺乏癥患者，發(fā)現(xiàn)這些篩查陽(yáng)性的家庭對(duì)G6PD缺乏癥的知曉不夠，并且篩查陽(yáng)性結(jié)果造成了部分家庭的恐慌。G6PD缺乏癥篩查陽(yáng)性對(duì)象對(duì)疾病缺乏了解是科普宣傳不到位的問(wèn)題，若能夠?qū)6PD缺乏癥患者組織起來(lái)納入社區(qū)管理，或者借助網(wǎng)絡(luò)化的手段進(jìn)行管理，或?qū)⒂兄趪?guó)家有針對(duì)性地開(kāi)展幫扶與宣傳教育，提高公共衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量。

4.3公共衛(wèi)生服務(wù)的對(duì)接和整合

婚檢、孕前優(yōu)生健康檢查、新生兒篩查均為國(guó)家公共衛(wèi)生項(xiàng)目，且這幾個(gè)項(xiàng)目在廣東省等高發(fā)地區(qū)中均包含了G6PD缺乏癥篩查項(xiàng)目，但這些項(xiàng)目并沒(méi)有很好地整合，存在重復(fù)檢查的情況。若能夠?qū)6PD缺乏癥相關(guān)服務(wù)數(shù)據(jù)規(guī)范化整理整合，信息系統(tǒng)或平臺(tái)通過(guò)規(guī)范的數(shù)據(jù)接口進(jìn)行有效對(duì)接，便可將服務(wù)有效銜接起來(lái)，同時(shí)提高數(shù)據(jù)利用效率，為科學(xué)研究、決策管理、創(chuàng)新應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持，將對(duì)國(guó)家防控G6PD缺乏癥產(chǎn)生更多的效益。

[1] 賀林,馬瑞,段濤.臨床遺傳學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2013：364-372.

[2] Toncheva D,Tzoneva M.Prenatal selection and fetal development disturbances occurring in carriers of G6PD deficiency[J].Hum Genet,1985,69(1):88.

[3] 鐘永紅,吳聰海,陳桂蘭,等.粵北地區(qū)新生兒G6PD缺乏癥與病理性黃疸的相關(guān)性分析[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2016,(7):73-74.

[4] Zekavat OR,Eskandary M,Jahromi B N,et al.Possible association between glucose-6- phosphate dehydrogenase deficiency and the development of preeclampsia[J].Iranian Journal of Medical Sciences,2010,35(4)：323-326.

[5] Afzal-Ahmed I,Mann G E,Shennan A H,et al.Preeclampsia inactivates glucose-6-phosphate dehydrogenase and impairs the redox status of erythrocytes and fetal endothelial cells[J].Free Radic Biol Med,2007,42(12):1781-1790.

[6] Ghanizadeh A,Namazi M R,Davami M H.G6PD Deficiency as a predisposing factor for attention deficit/hyperactivity disorder: a hypothesis[J].Archives of Medical Research,2010,41(5):391-391.

[7] Santana M S,Monteiro W M,Costa M R,et al.High Frequency of Diabetes and Impaired Fasting Glucose in Patients with Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency in the Western Brazilian Amazon[J].American Journal of Tropical Medicine amp; Hygiene,2014,91(1):74-76.

[8] 闞麗娟,李晶晶,張秀明,等.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏與2型糖尿病的關(guān)系[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,(16):2297-2300.

[9] WuYH,Chiu D T-Y,Lin H-R,et al.Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Enhances Anti-viral Response through Downregulation of NADPH Sensor HSCARG and Upregulation of NF-κB Signaling[J].Viruses,2015,7(12):6689-6706.

[10] 陳中偉,關(guān)玉華,馬麗娜,等.6-磷酸葡萄糖脫氫酶在乙型肝炎病毒復(fù)制中的作用及其機(jī)制[J].中華肝臟病雜志,2016,24(5):347-351.

[11] Cocco P,Todde P,Fornera S,et al.Mortality in a Cohort of Men Expressing the Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency[J].Blood,1998,91(2):706-709.

[12] Cheng A J,Chiu D T,See L C,et al.Poor prognosis in nasopharyngeal cancer patients with low glucose-6-phosphate-dehydrogenase activity[J].Jpn J Cancer Res,2001,92(5):576-81.

[13] 張正,蔡天池,王艷玲,等.G6PD缺陷誘發(fā)人黑色素瘤A375細(xì)胞凋亡機(jī)制研究[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(14):1054-1058.

[14] Lin M,Yang L Y,Xie D D,et al.G6PD Deficiency and Hemoglobinopathies: Molecular Epidemiological Characteristics and Healthy Effects on Malaria Endemic Bioko Island, Equatorial Guinea[J].PLoS One,2015,10(4):e0123991.

[15] World Health Organization.Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. WHO Working Group[J].Bulletin of the World Health Organization,1989,67(6):601-611.

[16] 章印紅,李利,朱寶生,等.云南省新生兒G6PD缺乏癥篩查的現(xiàn)狀及對(duì)策研究[J].中國(guó)婦幼保健,2014,29(35):5744-5748.

[17] Howes R E,Piel F B,Patil AP,et al.G6PD Deficiency Prevalence and Estimates of Affected Populations in Malaria Endemic Countries: A Geostatistical Model-Based Map[J].PLoS Medicine, 2012,9(11):e1001339.

[18] Li Q,Yang F,Liu R,et al.Prevalence and Molecular Characterization of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency at the China-Myanmar Border[J].PLoS One,2015,10(7):1-11.

[19] 舒慧英,于潔,李曉靜.新生兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的篩查現(xiàn)狀[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志,2013,9(5):600-604.

[20] 蔣明,候家興,陳丕績(jī),等.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的分子機(jī)制及診斷方法研究進(jìn)展[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(23):2894-2896.

[21] 何天文,鐘志成,黃濱梅,等.廣東地區(qū)育齡人群葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥篩查結(jié)果分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016,37(1):103-104.

[22] 鐘鳴,姜碧,姚倩瑜,等.東莞地區(qū)33084對(duì)育齡夫婦G6PD篩查結(jié)果分析[J].醫(yī)學(xué)信息,2015,(11):30-30.

[23] 張秀峰,錢(qián)玲惠,高瑋,等.深圳市戶(hù)籍育齡人群G6PD缺乏癥篩查結(jié)果分析[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2009,(4):133-134.

[24] 蔡中才.重慶地區(qū)G6PD缺乏癥的產(chǎn)前篩查結(jié)果分析[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2010,(7):53-53.

[25] 蘇躍青,朱文斌,王旌,等.福建省G6PD缺乏癥調(diào)查結(jié)果分析[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議,2009.

[26] 羅蘭,郭知,馮玉昆,等.昆明地區(qū)孕婦夫婦G6PD缺乏癥的篩查研究[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2002,10(5):27-27.

[27] 蔡稔,潘莉珍.柳州市婚前體檢人群紅細(xì)胞G6PD缺陷的基因頻率調(diào)查[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,1997,(6):32-33.

[28] 陳少珍,代巧云,趙君,等.葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥孕前優(yōu)生咨詢(xún)服務(wù)狀況調(diào)查[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志,2015,23(4):225-228.

[責(zé)任編輯：張 璐]

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.08.018

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFC1000307)；國(guó)家人口與生殖健康科學(xué)數(shù)據(jù)中心(2005DKA32408)

2017-02-24

2017-07-10

*通訊作者：zj@e-health.org.cm