錢燕，汪瑞，汪思應(yīng)

(1安慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校生理病理教研室，安慶246052；2安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，合肥 230032)

教學(xué)研究

鎘在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療中的作用機(jī)制

錢燕1，汪瑞1，汪思應(yīng)2*

(1安慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校生理病理教研室，安慶246052；2安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，合肥 230032)

目前，世界范圍內(nèi)均存在嚴(yán)重的重金屬及其化合物污染。鎘是最常見的一種重金屬污染物，具有很強(qiáng)的毒性和致癌性，嚴(yán)重危害人類健康。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，慢性鎘暴露可以引起多種疾病，甚至癌癥的發(fā)生。各國科學(xué)家圍繞鎘的致癌機(jī)制展開了大量的研究，取得了一定的成果，但關(guān)于鎘對(duì)腫瘤的惡性進(jìn)展及其機(jī)制的研究較少。本文就鎘及其化合物對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展影響的一些熱點(diǎn)問題進(jìn)行綜述。

鎘；腫瘤；DNA損傷與修復(fù)；氧化應(yīng)激

鎘（cadmium）是一種自然界廣泛分布的重金屬污染物，主要來自工業(yè)產(chǎn)品（鎳鎘電池、核反應(yīng)堆、控制棒及電鍍涂層等）[1]。含鎘工業(yè)廢物排放后，鎘化合物可進(jìn)入大氣、土壤和水，被植物、動(dòng)物和人攝取。此外，日常生活中的室內(nèi)灰塵和香煙煙霧的鎘含量也很高[2]。因鎘半衰期長(zhǎng)，易在機(jī)體內(nèi)累積毒性，可對(duì)人們健康造成不良影響，甚至引起腫瘤。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer, IARC）早在1993年就將鎘及其化合物列為人類的I類致癌物，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3]。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期暴露于鎘會(huì)增加人類患前列腺癌、腎癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。Emre等人提出鎘等有毒的微量元素，構(gòu)成結(jié)直腸癌發(fā)生的重要因素[7]。一些人體研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了鎘暴露與癌癥高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[8-9]。

1 鎘的致癌機(jī)制

各國學(xué)者的研究結(jié)果顯示，鎘及其化合物的致癌機(jī)制多種多樣：鎘可通過促DNA異常甲基化、抑制DNA修復(fù)、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、影響細(xì)胞周期調(diào)控、抑制細(xì)胞凋亡等多個(gè)方面導(dǎo)致腫瘤[10]。

1.1 鎘引起DNA異常甲基化

DNA異常甲基化是鎘導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。Hossain等[11]發(fā)現(xiàn)LINE-1基因在長(zhǎng)期低劑量鎘暴露后可出現(xiàn)低甲基化，引起基因不穩(wěn)定（染色體斷裂、缺失、擴(kuò)增等），從而引起腫瘤的發(fā)生。Yuan等[12]發(fā)現(xiàn)鎘暴露會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1、DNMT 3b）增加，引起抑癌基因P16超甲基化，表達(dá)量下降，而用脫甲基試劑后，P16表達(dá)增加。Takiguchi M等[13]的研究表明鎘暴露時(shí)間的不同也會(huì)引起DNA甲基化的異常（長(zhǎng)期暴露于鎘會(huì)引起原癌基因的超甲基化，相反，短期暴露于鎘則出現(xiàn)原癌基因的甲基化減少），這些變化可能與DNMT的活性有關(guān)，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1.2 鎘抑制DNA損傷的修復(fù)

生物體遺傳和基因組穩(wěn)定的維持都有賴于DNA損傷的修復(fù)，當(dāng)DNA損傷修復(fù)功能發(fā)生障礙，就可能引起腫瘤的發(fā)生。有研究[14-15]證實(shí)鎘可通過多途徑抑制DNA損傷的修復(fù)：鎘通過替代鋅指蛋白中的Zn，使DNA修復(fù)酶Fpg、XpA的活性受到影響，抑制核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair,NER）；Bravard等研究表明，鎘暴露與8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶（hOGG1）的活性抑制呈現(xiàn)劑量及時(shí)間依賴性[14]。Youn等的研究[16]也提出低劑量鎘暴露能抑制hOGG1的表達(dá)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物8-oxoG的GT易位的堿基修復(fù)受到影響，導(dǎo)致基因突變?？梢姡k可通過抑制核苷酸切除修復(fù)、抑制堿基切除修復(fù)等途徑阻礙DNA損傷的修復(fù)，引起腫瘤的發(fā)生。

1.3 鎘誘導(dǎo)氧化應(yīng)激

鎘可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生氧化損傷，產(chǎn)生ROS，是鎘及其他重金屬污染物致癌的一個(gè)重要機(jī)制[17-20]。在多種體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中，鎘誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用都與ROS有關(guān)聯(lián)，并會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙、脂質(zhì)過氧化、呼吸抑制和氧化應(yīng)激[21]。鎘通過誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、DNA鏈斷裂和染色體的畸變引起氧化細(xì)胞損傷。尤其是谷胱甘肽和蛋白質(zhì)結(jié)合巰基的消耗[22]，可破壞細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制，增加脂質(zhì)過氧化和DNA損傷[23]，改變細(xì)胞的氧化還原的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。大量ROS作用于不飽和脂肪酸，形成很多自由基和其他的產(chǎn)物，致DNA損傷，引起基因突變。這些變化對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到一定的促進(jìn)作用[24]。進(jìn)一步觀察鎘暴露引起的氧化應(yīng)激，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)發(fā)生改變，出現(xiàn)不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，及細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)的異常，這些都與重金屬誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生相關(guān)[20]。

由此可見，低劑量的鎘暴露雖不直接引起DNA損傷，但其誘導(dǎo)ROS的形成增加，進(jìn)而可引起DNA損傷，并干擾細(xì)胞信號(hào)通路。更重要的是它還可能與DNA修復(fù)機(jī)制，細(xì)胞周期和凋亡有關(guān)聯(lián)，并與基因表達(dá)控制的表觀遺傳機(jī)制相互作用。DNA修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞凋亡的抑制導(dǎo)致與未能及時(shí)修復(fù)DNA的損傷，這反過來又增加了基因的突變率，從而基因組的不穩(wěn)定性增加。這不僅能增加與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的其它疾病的概率，同時(shí)也提高致癌的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

1.4 鎘對(duì)細(xì)胞周期的影響

細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過程，其調(diào)控異常時(shí)，會(huì)引發(fā)腫瘤，但目前關(guān)于鎘影響細(xì)胞周期的研究較少。Zheng[26]等人研究發(fā)現(xiàn)，亞微摩爾濃度的鎘可通過增加細(xì)胞周期蛋白CyclinA。CyclinB、CyclinE以及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK1和CDK2的水平來實(shí)現(xiàn)對(duì)三陰性乳腺癌（雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體均陰性的一種特殊類型的乳腺癌）細(xì)胞HCC1937細(xì)胞周期的加速，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，EGFR在這個(gè)過程中起著關(guān)鍵的作用。周志衡等[27]研究結(jié)果顯示經(jīng)鎘惡性轉(zhuǎn)化的人支氣管上皮細(xì)胞16HBE的細(xì)胞周期隨著鎘惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞代數(shù)增加出現(xiàn)G0/G1期增大、S和G2/M期減小，細(xì)胞周期蛋白CyclinD1的表達(dá)上調(diào)。其改變可能與DNA甲基化相關(guān)。

1.5 鎘影響腫瘤細(xì)胞的凋亡

鎘與腫瘤細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞維持正常功能有重要作用，毛偉平等人[28]發(fā)現(xiàn)鎘會(huì)干擾HEK293細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)，其機(jī)制可能與鎘引起IP3R活化，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，并導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流有關(guān)。同時(shí)，通過上調(diào)細(xì)胞中鈣調(diào)磷酸酶等的活性，促進(jìn)凋亡的發(fā)生。而Son等人[29]卻發(fā)現(xiàn)鎘誘導(dǎo)后的細(xì)胞中P62、Nrf2基因和抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL等）高表達(dá)，阻礙腫瘤細(xì)胞的凋亡。

此外，F(xiàn)reitas等[30]發(fā)現(xiàn)鎘等重金屬可以激活NF-κB通路，產(chǎn)生炎癥因子，可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展；Humphries B等[31]指出長(zhǎng)期暴露于重金屬致癌物砷、鎘等會(huì)引起miRNAs的失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化?？梢?，鎘的致癌機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜、多因素的作用過程。

2 鎘對(duì)腫瘤發(fā)展的影響

目前，關(guān)于鎘對(duì)腫瘤發(fā)展影響的報(bào)道極少。有研究[23]指出鎘誘導(dǎo)會(huì)破壞E-cadherin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞之間的連接，引起腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，這讓我們對(duì)鎘促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展的機(jī)制逐漸清晰。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial- Mesenchymal Transition，EMT）在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。發(fā)生EMT的上皮細(xì)胞失去上皮表型（細(xì)胞極性、與基底膜的連接等），而獲得較高的間質(zhì)表型（遷移與侵襲、抗凋亡、降解細(xì)胞外基質(zhì)等）。EMT是腫瘤惡性進(jìn)展的重要過程[32]。本課題組前期曾報(bào)道重金屬污染物砷慢性暴露可以通過EMT機(jī)制促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29的生長(zhǎng)、侵襲和遷移[33]。Sánchez-Tilló等人[34]研究指出結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生EMT的關(guān)鍵因素是在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用的細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子—E盒結(jié)合鋅指蛋白-1（zinc finger E-box binding homeobox，ZEB1），其通過經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路提高腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。此外，一些學(xué)者對(duì)miRNA在重金屬污染與腫瘤的作用中進(jìn)行了積極的探索，越來越多的證據(jù)表明miRNA在重金屬污染物誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和引起腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化發(fā)揮重要的作用。當(dāng)然，它也可為腫瘤的診斷、發(fā)展、預(yù)后分析提供新的標(biāo)志物[35]。

3 鎘在腫瘤治療中的應(yīng)用

以往的研究表明，細(xì)胞能量代謝的主要場(chǎng)所線粒體是鎘毒性作用的主要靶器官，鎘可破壞線粒體膜完整性，引起線粒體腫脹[36]。徐艷玲等[37]研究發(fā)現(xiàn)CdCl2可能干擾線粒體能量代謝，降低LDH活性，提高ATP酶活性，導(dǎo)致線粒體代謝途徑紊亂，抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。張立富[38]課題組通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CdCl2能明顯的抑制人乳腺癌細(xì)胞株、肝癌細(xì)胞株、胃癌細(xì)胞株等腫瘤細(xì)胞的增殖。該課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CdCl2(IC50＞9.8μM)對(duì)PEER、MOLT-4、HUT78、HL-60等多種白血病細(xì)胞的增殖均具有明顯的抑制作用，且隨CdCl2的劑量增加、作用時(shí)間增加，CdCl2抑制腫瘤增殖的作用增強(qiáng)。Xiaoping Zhou[39]等的小鼠異種種植模型提示細(xì)胞毒性較小的鎘化合物TC4ATS-Cd(13 mg/kg)顯著抑制了小鼠體內(nèi)人類T細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些研究表明CdCl2及其他鎘化合物作為抗腫瘤的靶向藥物具有相當(dāng)大的治療潛力，但需控制好使用劑量。同時(shí)，可考慮使用鋅作為保護(hù)劑通過誘導(dǎo)金屬硫蛋白的表達(dá)拮抗鎘的部分毒性作用[40]。

4 總結(jié)與展望

環(huán)境污染是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要因素，其中重金屬污染物鎘與多種腫瘤發(fā)生的相關(guān)性已被證實(shí)。各國學(xué)者逐步揭示出重金屬污染物鎘及其化合物的致癌機(jī)制，他們提出多種可能的機(jī)制，包括文中的觀點(diǎn)。此外，鎘還能通過干擾多種基因的表達(dá)，影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。以上這些機(jī)制構(gòu)成錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，相互影響。這為人類更深入的了解重金屬污染物對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響、預(yù)防和控制重金屬致癌、引起腫瘤的惡性進(jìn)展等提供理論依據(jù)，也為腫瘤的防治提供新思路。當(dāng)然，鎘對(duì)腫瘤惡性進(jìn)展的影響及機(jī)制的探究仍然需要科研人員深入進(jìn)行。而EMT機(jī)制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著積極作用，所以，鎘誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT的分子機(jī)制值得我們進(jìn)一步探究。

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Mechanisms of cadmium in the occurrence, progression and treatment of tumor

Yan Qian1, Wang Rui1, Wang Siying2*(1Department of Pathophysiology, Anqing Medical College, Anqing 246052, China; 2Department of Pathophysiology, Anhui Medical University, Hefei 230032, China)

With rapid economic growth, environmental pollution has become an urgent issue to be solved around the world, for instance contamination from heavy metals and their derivatives. Cadmium, one of the most common heavy metal pollutants, is highly toxic and carcinogenic, therefore can seriously impact on human health. Epidemiological data show that chronic cadmium exposure can cause a variety of diseases including cancer. Over years scientists have made progress on understanding the carcinogenic mechanism of cadmium. However there are more to be done to identify the mechanisms of how it accelarates tumor progression. This review summarized current issues of how cadmium and its derivatives affect tumorigenesis and tumor progression.

Cadmium; cancer; DNA damage and repair; oxidative stress

R730.2

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 012

2017-08-11

2017-11-27

錢燕，女（1982年），漢族，講師

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：sywang@ ahmu.edu.cn