劉洋，王麗萍，劉清峰

(上海健康醫(yī)學(xué)院健康信息技術(shù)管理學(xué)院，上海 201318)

發(fā)達國家醫(yī)療器械第三方技術(shù)審評綜述

劉洋，王麗萍，劉清峰

(上海健康醫(yī)學(xué)院健康信息技術(shù)管理學(xué)院，上海 201318)

為給我國醫(yī)療器械第三方審評提供支撐，運用文獻分析法綜述了發(fā)達國家的醫(yī)療器械第三方審評的做法；分析了美國、歐盟、日本、澳大利亞和加拿大的醫(yī)療器械產(chǎn)品類別和風(fēng)險,結(jié)論表明發(fā)達國家醫(yī)療器械第三方審評監(jiān)管在審評權(quán)限、范圍、管理、法律地位和上市后的安全措施等方面有所不同。

醫(yī)療器械；第三方審評；技術(shù)

1 發(fā)達國家第三方技術(shù)審評概況

1.1 美國

美國是最早設(shè)計醫(yī)療器械市場準(zhǔn)入制度的國家，其審評制度的設(shè)計也最有典型性。1996年以前，根據(jù)美國法律，企業(yè)必須向美國食品藥品監(jiān)督管理局（簡稱FDA）遞交醫(yī)療器械技術(shù)資料，證明擬上市醫(yī)療器械是安全、有效的方可在美國境內(nèi)上市，即所謂的上市前通告。FDA在審核資料時，由美國政府FDA官員直接審評并做出判斷。政府直接審評資料的缺陷就是審評速度慢、效率低，一旦獲準(zhǔn)上市醫(yī)療器械出現(xiàn)了質(zhì)量問題，政府還要承擔(dān)審評把關(guān)不準(zhǔn)的責(zé)任。

1996年，美國國會通過了《醫(yī)療器械現(xiàn)代化法案》，授權(quán)FDA引入第三方技術(shù)機構(gòu)開展醫(yī)療器械技術(shù)資料審評工作，加快醫(yī)療器械審評上市速度。FDA授權(quán)給第三方機構(gòu)審核不屬于植入式醫(yī)療器械、支持或維護生命設(shè)備且不需要進行人體臨床研究的部分產(chǎn)品（I類和II類需要完成510(K)申報方能進入美國市場）。FDA引入第三方審核試點至今已經(jīng)過20年的時間，第三方審核工作也逐漸成熟。第三方審核的醫(yī)療器械種類不斷增加。第三方審核的種類從1996年試點15種，到2013年12月增加到670多種?；具_到了美國國會設(shè)立第三方審核方式的預(yù)定目的[1]。

1.2 歐盟

歐洲委員會（European Commission）于1988年開始討論制定統(tǒng)一的醫(yī)療器械管理法規(guī)，適應(yīng)歐盟統(tǒng)一大市場的需要，對醫(yī)療器械實行統(tǒng)一的市場準(zhǔn)入管理。歐盟在1990年、1993年、1998年先后發(fā)布了三個醫(yī)療器械指令（Directive），第一，《有源植入醫(yī)療器械指令》(AIMDD，Council Directive 90/385/EEC)。自1990年6月開始申報有源植入醫(yī)療器械上市前審批，取得允許使用CE標(biāo)志的證書。第二，《醫(yī)療器械指令》 (MDD，Council Directive93/42/ EEC)。自1993年申報除有源植入醫(yī)療器械以外的第二、第三類醫(yī)療器械的上市前審批，取得允許使用CE標(biāo)志的證書。第三，《體外診斷醫(yī)療器械指令》(IVDD，Council Directive 98/79/ EEC) 。自1998年開始申報第二、第三類體外診斷試劑和儀器的上市前審批，取得允許使用CE標(biāo)志的證書。要求歐盟各成員國將這三個指令轉(zhuǎn)化為各國自己的法律，遵照執(zhí)行[2]。

歐盟利用三個醫(yī)療器械指令監(jiān)督管理醫(yī)療器械。指令對醫(yī)療器械的市場準(zhǔn)入和上市后監(jiān)督完全交由社會第三方認證機構(gòu)（稱作“公告機構(gòu)”）實施。歐盟各成員國按照標(biāo)準(zhǔn)委任公告機構(gòu)，并根據(jù)認證機構(gòu)認證的能力確定其認證的范圍。歐盟委員會在歐共體公報上公布這些機構(gòu)的名單，如挪威的DNV、德國的TüV、瑞士SGS、英國INTERTEK、BSI及法國BVQI等認證機構(gòu)。當(dāng)認定所評估的醫(yī)療器械符合指令要求時，該醫(yī)療器械產(chǎn)品方可批準(zhǔn)CE標(biāo)志，并開始在歐盟市場中流通和使用。

1.3 日本

日本于2005年4月正式實施《藥事法》。該法將日本市場上的醫(yī)療器械分為三類：一般醫(yī)療器械、控制類醫(yī)療器械和嚴格控制類醫(yī)療器械。醫(yī)療器械的審批、監(jiān)督管理由厚生?。∕HLW）負責(zé)。厚生省不僅要批準(zhǔn)產(chǎn)品的生產(chǎn)，還要批準(zhǔn)產(chǎn)品入市銷售，獲得認證機構(gòu)認證的醫(yī)療器械才可以在日本上市銷售。對于一般醫(yī)療器械危險極低不要求入市批準(zhǔn)；對嚴格控制類醫(yī)療器械要求入市批準(zhǔn)；對“控制類醫(yī)療器械”產(chǎn)品采用市場準(zhǔn)入制，引入第三方認證。擁有入市批準(zhǔn)的公司直接向第三方機構(gòu)申請入市銷售許可，第三方機構(gòu)通過審查生產(chǎn)廠提交的文件或?qū)ιa(chǎn)場所進行實地調(diào)查來確定所申報的醫(yī)療器械是否符合厚生省所頒布的認證標(biāo)準(zhǔn)，比如，ISO13485質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，如果證實是符合的，生產(chǎn)廠或者進口者就可以銷售已經(jīng)獲準(zhǔn)許的醫(yī)療器械產(chǎn)品。此外，在認證后，第三方機構(gòu)要定期審驗生產(chǎn)廠質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的情況[3]。

1.4 加拿大

加拿大于1985 年通過《食品藥品法》，對食品、藥品、醫(yī)療器械、化妝品和天然健康產(chǎn)品實施管理。1998 年7 月1日實施《醫(yī)療器械管理條例》，將醫(yī)療器械進行分類管理，分為I、II、III、IV 四個類別，I 類器械為最低風(fēng)險，IV 類器械風(fēng)險為最高。加拿大對醫(yī)療器械管理實行產(chǎn)品注冊制度。隨著產(chǎn)品風(fēng)險的增加，產(chǎn)品注冊要求逐級增多。加拿大的醫(yī)療器械上市前審查實行注冊結(jié)合第三方質(zhì)量體系審查的方式。即第II、III、IV 類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請注冊時，需提交醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系認證證書。ISO13485醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)作為醫(yī)療器械在加拿大市場進行合法商業(yè)銷售的先決條件，該證書由加拿大醫(yī)療器械認證認可機構(gòu)（Canadian Medical Devices Conformity，CMD-CAS）認可的第三方機構(gòu)出具。2003年11月1日前生產(chǎn)的II類、III類和IV類醫(yī)療器械的企業(yè)必須建立ISO13485質(zhì)量管理體系，其產(chǎn)品才能在加拿大市場合法商業(yè)銷售。這與美國FDA產(chǎn)品注冊加上現(xiàn)場審查(GMP審查)不同，也與歐洲的第三方公告(CE認證)有所區(qū)別[4]。

1.5 澳大利亞

澳大利亞于1987 年開始管理醫(yī)療器械。1989 年通過《治療品法案》對醫(yī)療用品進行管理，為治療品的全國統(tǒng)一管理提供了法律依據(jù)。1990年正式成立治療品管理局(TGA，Therapeutic Goods Administration) 直屬聯(lián)邦衛(wèi)生和老齡部(Commonwealth Department of Health and Ageing)負責(zé)管理藥品、醫(yī)療器械以及其它治療品。2002年澳大利亞頒布了《治療品（醫(yī)療器械） 法規(guī)》。根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途、風(fēng)險級別以及對人體的侵害程度，澳大利亞政府將醫(yī)療器械按照風(fēng)險等級由低到高分為5 類： I類、 IIa類、IIb類、 II類和有源植入性醫(yī)療器械 (AIMD)（The Global Harmonization Task Force, GHTF全球協(xié)調(diào)工作組)分類中，有源植入性醫(yī)療器械為D 類）。澳大利亞上市的醫(yī)療器械分為三類管理：豁免、備案和注冊，經(jīng)過審查批準(zhǔn)的產(chǎn)品才能在市場上銷售。對列入不同目錄的產(chǎn)品實施不同的管理，低風(fēng)險企業(yè)采取自我評估、高風(fēng)險由政府審批的方式，突出了對高風(fēng)險產(chǎn)品的重點管理[5]。

2 發(fā)達國家醫(yī)療器械產(chǎn)品類別與審查形式

2.1 根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)用的風(fēng)險程度進行分類

風(fēng)險控制與管理，將醫(yī)療器械分為三類、四類或者五類。美國醫(yī)療器械分為三類：I類普通管理產(chǎn)品、II類“普通+特殊管理”產(chǎn)品和III類“上市前審查管理”產(chǎn)品。歐盟將醫(yī)療器械指令 (EC-Directive 93/42/EEC)中適用的醫(yī)療器械產(chǎn)品按其性質(zhì)、功能及預(yù)期目的不同劃分為I、IIa、IIb、III四個類別，分別屬于低風(fēng)險性(I)、中度風(fēng)險性(IIa、IIb)和高度風(fēng)險性醫(yī)療器械(III)。體外診斷醫(yī)療器械分類有所不同，分為風(fēng)險較高的列表形式在醫(yī)療器械指令的附錄文件內(nèi)、自我檢測器械和其他體外診斷器械。日本則將醫(yī)療器械分為一般醫(yī)療器械、控制醫(yī)療器械和嚴格控制醫(yī)療器械。加拿大將醫(yī)療器械進行分類管理分為I、II、III、IV 等4個類別。澳大利亞將醫(yī)療器械按照風(fēng)險等級由低到高分為5 類： I類、 IIa、IIb類、II類和有源植入性醫(yī)療器械 (AIMD)。

2.2 根據(jù)風(fēng)險高低確定審查形式

對于風(fēng)險較高的產(chǎn)品，發(fā)達國家一般采取上市前審查制度。對于美國而言，第三方認證依據(jù)的是醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，而歐盟公告機構(gòu)審查依據(jù)的是法規(guī)。美國選取部分中低風(fēng)險產(chǎn)品授權(quán)給第三方機構(gòu)進行技術(shù)審評，并不具有行政許可權(quán)。歐盟指令對醫(yī)療器械的市場準(zhǔn)入、上市后監(jiān)督完全交由第三方機構(gòu)（公告機構(gòu)）實施。歐盟CE證書是產(chǎn)品市場準(zhǔn)入法律有效文件，證明醫(yī)療器械產(chǎn)品是依據(jù)“xxx指令”審查的，符合使用CE標(biāo)志的要求。日本、加拿大的醫(yī)療器械上市前審查引入質(zhì)量體系審查。加拿大將醫(yī)療器械ISO13485；2003質(zhì)量管理體系作為在其市場進行合法商業(yè)銷售的先決條件。日本要求擁有入市批準(zhǔn)的公司直接向第三方機構(gòu)申請入市銷售許可，第三方機構(gòu)確定生產(chǎn)廠所申報的醫(yī)療器械是否符合厚生省所頒布的標(biāo)準(zhǔn)。

3 發(fā)達國家第三方技術(shù)審評模式的評價

3.1 審評權(quán)限

國際上第三方機構(gòu)所履行的職責(zé)和審評權(quán)限并不一致。以美國為代表的國家，第三機構(gòu)只有審評權(quán)，也就是第三機構(gòu)只能給出審評結(jié)論和建議，準(zhǔn)許產(chǎn)品上市與否的最終權(quán)利在政府部門。歐盟則不同，其第三方機構(gòu)不但承擔(dān)注冊資料的審評，還直接擁有決定產(chǎn)品能否上市的權(quán)利，可以直接給申報主體頒發(fā)產(chǎn)品準(zhǔn)入證明。

美國FDA將部分中等風(fēng)險的醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)審評任務(wù)授權(quán)給第三方機構(gòu)審評，增加了生產(chǎn)企業(yè)選擇審評的途徑。根據(jù)第三方的審評報告審批醫(yī)療器械,企業(yè)生產(chǎn)的醫(yī)療器械可以快速進入市場，使得美國FDA可以集中力量來審評高風(fēng)險產(chǎn)品。FDA也會對由第三方機構(gòu)的審核項目進行復(fù)審，確保第三方機構(gòu)相關(guān)審核工作符合法規(guī)要求并且記錄了過程。美國FDA也會按照《食品藥品及化妝品法案》第 704條款的規(guī)定，對發(fā)現(xiàn)第三方機構(gòu)和申報者之間存在著利益關(guān)聯(lián)啟動撤銷第三方審核機構(gòu)資格的調(diào)查程序。

與美國模式不同,歐盟監(jiān)管部門讓第三方機構(gòu)執(zhí)行醫(yī)療器械的審批權(quán)。歐盟各成員國負責(zé)指定第三方機構(gòu)，經(jīng)其所在成員國的相關(guān)認證機構(gòu)認可后成為公告機構(gòu)，可對93/42/EEC適用的醫(yī)療器械全部或部分產(chǎn)品進行審核、發(fā)證和監(jiān)管。生產(chǎn)企業(yè)自由選擇第三方機構(gòu)，通過審評的醫(yī)療器械產(chǎn)品持公告機構(gòu)的認證即可上市[6]。雖然歐盟公告機構(gòu)具有審批權(quán)自主權(quán)，但是，公告機構(gòu)的審查尺度、審查人員的專業(yè)水平的高低與公告機構(gòu)間的競爭關(guān)系會影響歐盟各成員公告機構(gòu)審查結(jié)果的一致性。

3.2 審評范圍

審評范圍指的是第三方機構(gòu)能對哪些醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊資料進行審評。美國、日本、加拿大等政府都是規(guī)定中低風(fēng)險的醫(yī)療器械交由第三方機構(gòu)審評，高風(fēng)險的醫(yī)療器械資料審評仍由政府直接審評。我國做法也是對醫(yī)療器械實行分類管理，依據(jù)風(fēng)險大小劃分為三類，一類器械實行備案制，二類器械由省級藥監(jiān)部門注冊，三類和進口器械由國家食藥監(jiān)局直接注冊。相應(yīng)審評工作也由同級審評中心承擔(dān)。

3.3 對第三方機構(gòu)的管理

在對第三方機構(gòu)管理方面，發(fā)達國家一般考慮以下幾個方面：第三方機構(gòu)的授權(quán)資質(zhì)、申請程序、退出程序；防止第三方機構(gòu)與申報主體發(fā)生利益關(guān)聯(lián)、再培訓(xùn)制度、報告制度、接受檢查制度、信息公開制度、糾錯程序制度以及懲罰制度。

3.4 法律地位

發(fā)達國家首先確立了第三方機構(gòu)擁有合法的地位，而后將第三方技術(shù)機構(gòu)引入到醫(yī)療器械技術(shù)資料審評領(lǐng)域中。美國、歐盟、日本等國家的醫(yī)療器械監(jiān)管體制大都是垂直管理模式，簡單說就是中央政府在全國范圍內(nèi)直接管理醫(yī)療器械的審評與審批工作。要么第三方審評根據(jù)評斷意見直接做出是否準(zhǔn)許該產(chǎn)品上市的結(jié)論（如歐盟），要么第三方將審評意見提交到政府藥監(jiān)部門（如美國）作為政府對該產(chǎn)品評判上市的依據(jù)[7]。

3.5 上市后的安全措施

隨著科技技術(shù)的不斷進步，公司環(huán)境處于不斷的變化，上市之后的醫(yī)療器械產(chǎn)品的缺陷和不足會逐漸暴露出來。美國、歐盟等發(fā)達國家采取質(zhì)量體系檢查、追溯制度、不良事件報告和召回制度解決這些問題。 比如，美國FDA一般每4年對I類產(chǎn)品質(zhì)量體系檢查一次，每2年對II、III類產(chǎn)品的質(zhì)量體系檢查一次。若發(fā)現(xiàn)問題，F(xiàn)DA可隨時對生產(chǎn)企業(yè)進行檢查，并采取諸如警告信、產(chǎn)品扣押與產(chǎn)品召回等處罰方式。其他發(fā)達國家也有類似的做法[8]。

[1] 劉清峰.美國FDA第三方機構(gòu)審核510(k)及啟示[J].中國科技論文在線 2014.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管模式簡介[OL]. 2008-12-11.http:// www.cmde.org.cn/CL0033/612.html?security_verify_ data=313336362c373638.

[3] 趙靜. 日本新醫(yī)療器械管理體系[J].中國醫(yī)療器械雜志, 2005,29(1):43-45.

[4] 張斯璐，徐亮，袁鵬等.關(guān)于加拿大醫(yī)療器械監(jiān)管的探討[J].中國醫(yī)療器械信息, 2013(4):20-26.

[5] 李爽, 宓現(xiàn)強. 澳大利亞醫(yī)療器械監(jiān)管概述[J].中國醫(yī)療器械信息,2009,15(6):46-48.

[6] 常永亨.歐盟的醫(yī)療器械市場準(zhǔn)入與第三方認證的區(qū)別[J].中國醫(yī)療保險, 2010,34(3):42-43.

[7] 鄢可書, 張成崗, 王蘭明.技術(shù)審評風(fēng)險及社會治理路徑探索——基于醫(yī)療器械技術(shù)審評的考察[J].中國科技論壇, 2016(8):102-108.

[8] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評三處.美國醫(yī)療器械監(jiān)管模式簡介[OL]. 2008-12-11.http:// www.cmde.org.cn/CL0033/617.html.

A Review of the Third Party Technical Review of Medical Devices in Developed Countries

LIU Yang, WANG Li-ping, LIU Qing-feng
(School of Information Technology and Management, Shanghai University of Medicine & Health Sciences, Shanghai 201318, China)

Objective In order to provide the support for the third-party review of medical devices in China, the thirdparty review of medical devices in developed countries is reviewed by literature analysis. The categories and risks of medical device products in the United States, EU, Japan, Australia and Canada are analyzed. Results The conclusion shows that the third party review and supervision of medical devices in developed countries are different in terms of review authority, scope, management, legal status and post - market security measures.

Medical equipment; third party review; technology

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.01

中國藥品監(jiān)督管理研究會資助課題（課題編號：CSDR-QXJG-2016-0003）

劉洋（1976），男，講師，博士，研究方向為醫(yī)療器械監(jiān)督管理與產(chǎn)業(yè)政策分析。