王麗萍，劉清峰，劉洋

（上海健康醫(yī)學(xué)院健康信息技術(shù)與管理學(xué)院，上海 201318）

美國對罕見病醫(yī)療器械的監(jiān)管及其啟示

王麗萍，劉清峰，劉洋

（上海健康醫(yī)學(xué)院健康信息技術(shù)與管理學(xué)院，上海 201318）

隨著社會的發(fā)展，各國都加強(qiáng)了對罕見病患者的關(guān)懷，治療罕見病的醫(yī)療器械也引起了政府的重視。美國最早立法管理醫(yī)療器械，關(guān)于罕見病醫(yī)療器械的政策法規(guī)和監(jiān)管均很完善。為了解美國罕見病醫(yī)療器械的監(jiān)管，本文采用文獻(xiàn)分析法，介紹美國人道主義器械豁免政策，分析其審批程序、監(jiān)管措施及實施效果，并對我國罕見病醫(yī)療器械監(jiān)管提出建議，如明確我國罕見病的定義和標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵企業(yè)進(jìn)行罕見病醫(yī)療器械的研發(fā)；制定并完善罕見病醫(yī)療器械優(yōu)先審批政策；改變監(jiān)管職能，增進(jìn)監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)的交流、協(xié)作與合伙；轉(zhuǎn)變監(jiān)管模式，加強(qiáng)醫(yī)療器械上市后的質(zhì)量監(jiān)管和控制；引導(dǎo)和支持生產(chǎn)企業(yè)平衡經(jīng)濟(jì)效益與社會效益。

衛(wèi)生事業(yè)管理；罕見病醫(yī)療器械；美國；監(jiān)管

0 引言

罕見病又稱“孤兒病”，是指發(fā)病率極低的疾病。WHO將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰的疾病。美國在《罕見病藥物法案》（Orphan Drug Act）中將罕見病定義為全國每年患病人數(shù)低于20萬人（或患病人數(shù)比例小于1/1500）的疾病[1]。根據(jù)疾病癥狀及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類，罕見病有10余個大類，約7000種。目前，我國尚無官方的權(quán)威定義，我國罕見病診治及藥械等受經(jīng)濟(jì)、人口、社會保障水平等條件制約，還處于起步階段[2]。1990年美國人道主義醫(yī)療器械豁免政策（Humanitarian devices exemption,HDE）出臺，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)在實踐過程中不斷的對政策進(jìn)行改進(jìn)，建立了全面、系統(tǒng)的人道主義醫(yī)療器械（英語:humanitarian use devices,HUD）審批規(guī)范，對相關(guān)利害關(guān)系人的權(quán)利義務(wù)進(jìn)行明文規(guī)定，對罕見病醫(yī)療器械的發(fā)展具有重要意義。重視罕見病及罕見病醫(yī)療器械的研究，對維護(hù)罕見病患者健康權(quán)益具有重要意義。由于各國的定義的不同，故對罕見病醫(yī)療器械并不做概念用詞上區(qū)分，本文認(rèn)為人道主義醫(yī)療器械和罕見病醫(yī)療器械為同一含義，以美國HDE政策為例進(jìn)行介紹，探討其對我國的啟示。

1 美國人道主義醫(yī)療器械評價及程序

1.1 美國人道主義醫(yī)療器械的定義

美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷814部分3條款定義的HUD是指定在治療和診斷某種疾病或者狀況時用于病患的醫(yī)療器械，這種疾病或者狀況每年在美國受到影響或出現(xiàn)癥狀的人數(shù)不足4000人。此設(shè)備制造商的研發(fā)成本可能超過其影響的罕見病患者群體的市場回報，HDE制定的目的是對研發(fā)用于治療或診斷罕見病的醫(yī)療器械企業(yè)進(jìn)行激勵[3]。

1.2 美國人道主義醫(yī)療器械豁免政策

美國食品藥品監(jiān)督管理局的下設(shè)機(jī)構(gòu)“醫(yī)療器械和放射健康中心”（Center for Devices and Radio logical Health ,CDRH）是具體負(fù)責(zé)醫(yī)療器械相關(guān)業(yè)務(wù)。1990年美國頒布了《醫(yī)療器械安全法》（Safe Medical Devices Act，SMDA）中率先提出了HDE的審批途徑，鼓勵企業(yè)研發(fā)用于治療或診斷罕見病的HUD。SMDA中提出將HUD納入快速審批途徑。

1.3 美國人道主義醫(yī)療器械注冊監(jiān)管流程

1.3.1 向食品和藥品管理局提出HUD的免責(zé)申請

美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷814部分2條，HUD在上市前向食品和藥品監(jiān)督管理局提交申請，爭取獲得免于執(zhí)行聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法第514條和515條款中闡述的效果規(guī)定。

罕用產(chǎn)品研發(fā)辦公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）負(fù)責(zé)安排HUD的資格認(rèn)定工作。生產(chǎn)商或者申請人需要提交資料到OOPD，資料中要證明人道主義醫(yī)療用途器械對病患不構(gòu)成不合理的傷害風(fēng)險，使用該器械可能帶來的益處超過使用它泰來的傷害風(fēng)險。

OOPD在收到HUD免責(zé)申請之后，主要從三個方面進(jìn)行審核：（1）器械的適應(yīng)癥，確認(rèn)該器械根據(jù)HUD定義中的范疇進(jìn)行設(shè)計，用于治療或者診斷罕見疾病或者癥狀；（2）目標(biāo)人數(shù)；（3）是否符合科學(xué)原理。OOPD對于滿足條件的申請人會在45天內(nèi)發(fā)布是否通過申請的決定，并會告知是否需要補(bǔ)充材料。

1.3.2 HDE的上市前許可

HUD資格認(rèn)定之后，為了獲得上市批準(zhǔn)，生產(chǎn)商或申請人需要向CDRH提交HDE申請。美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷814部分第2條中定義的HDE是一種上市前批準(zhǔn)的申請，爭取獲得免于執(zhí)行聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法案》第514和第515條款中闡述的效果規(guī)定。內(nèi)設(shè)的醫(yī)療器械的評價辦公室（Office of device Evaluation,ODE)，在收到豁免申請之后，對HUD作安全性、可能帶來的健康益處和是否有可替代的器械產(chǎn)品等方面的審查，最終做出是否批準(zhǔn)豁免的決定。經(jīng)食品藥品管理局批準(zhǔn)人道主義器械免除申請就是允許該人道主義器械進(jìn)入市場。

與傳統(tǒng)的上市前審批（Pre-Market Approve,PMA）程序不同，豁免政策對臨床實驗數(shù)據(jù)做出了較寬泛的要求。因為HUD所針對的罕見病人群數(shù)量有限，不可能針對這類患者做大量的隨機(jī)臨床試驗。通常在提出HDE申請是都會提供一些臨床數(shù)據(jù)，申請人可以根據(jù)已有的參考文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)證明，或只需要做小樣本、非對照試驗。

但獲得HDE上市許可后，若有同樣功效的醫(yī)療器械獲得了PMA或上市前通告（Pre-Market Notification）510(k)，F(xiàn)DA將取消該器械的HDE上市許可。

2 美國人道主義醫(yī)療器械上市后監(jiān)管

HDE途徑縮短了器械產(chǎn)品上市前的審批時間，在效率和安全并重的前提下，要加強(qiáng)器械上市后的風(fēng)險防控。根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)，美國機(jī)構(gòu)倫理審查委員會( U.S.A Institutional Review Board，IRB)對HUD實施全程監(jiān)管。

2.1 HUD的標(biāo)簽說明

FDA規(guī)定HUD產(chǎn)品上市后要確保滿足某些標(biāo)簽方面的規(guī)定。必須在顯著位置清楚地說明該器械屬于人道主義用途的醫(yī)療器械，并備注盡管使用該器械治療或者診斷某種具體的疾病或者狀況得到了聯(lián)邦法律的授權(quán)許可，但該器械僅可用于治療患有特定疾病的患者和針對特定的適應(yīng)癥，并且具體使用的效果還沒有顯示出來。

2.2 HUD的持有者責(zé)任

生產(chǎn)廠商必須向FDA定期提交記錄報告，報告內(nèi)容包括：（1）出售和運(yùn)送HUD的數(shù)量，以便于FDA判斷該器械的使用人數(shù)是否超過規(guī)定；（2）器械使用機(jī)構(gòu)的名稱和地址等可供追溯的信息，匯報器械的臨床經(jīng)驗等。（3）定期提供產(chǎn)品更新信息，以證明該HUD仍然有效，包括年度報告的形式向FDA報告安全信息。（4）HDU獲批上市后，如果已經(jīng)引起或者導(dǎo)致死亡、嚴(yán)重傷害或者發(fā)生了故障，可能會引起死亡和嚴(yán)重傷害時，生產(chǎn)廠商須將情況及時上報至FDA。

2.3 HUD的使用者責(zé)任

在獲得IRB批準(zhǔn)前，HDE持有者不得向任何機(jī)構(gòu)運(yùn)送HUD，以確保沒有用于診治病人或者植入病人體內(nèi)。所有HUD的使用都須經(jīng)過IRB的事前審查和批準(zhǔn)。醫(yī)生使用HUD前，也必須取得IRB的批準(zhǔn)，并且確保HUD一直保持IRB的持續(xù)批準(zhǔn)。特殊情況下，醫(yī)生可以不經(jīng)過IRB授權(quán)而先行使用，但須在5天內(nèi)告知IRB。

醫(yī)生必須遵守所有IRB有關(guān)使用HUD的規(guī)定，并且向病人提供HUD的信息說明。醫(yī)生必須根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)第21卷803條款有關(guān)醫(yī)療器械報告機(jī)制的規(guī)定，通報嚴(yán)重的不良事件和死亡事件。FDA建議醫(yī)生從病人那里獲得知情同意，并確保遵守合理的病人保護(hù)措施，例如制定監(jiān)護(hù)病人的時間表，考慮病人的特殊需求和有關(guān)該器械風(fēng)險和效果的有限信息。任何標(biāo)簽以外的用途，在使用以后都應(yīng)該向IRB和HDE持有者提交報告。

3 器械豁免政策帶來的效果分析

美國HUD豁免途徑對經(jīng)過豁免政策上市的罕見病器械是巨大的扶持，食品和藥品管理局可以依托政策支持，進(jìn)行全環(huán)節(jié)加快審評和審批的效率，比如可以優(yōu)先進(jìn)行技術(shù)的審評，優(yōu)先進(jìn)行行政許可的審批，縮短了罕見病器械產(chǎn)品的上市時間，保證相應(yīng)研發(fā)成果和產(chǎn)品能夠盡快應(yīng)用于臨床患者使用。

3.1 為器械企業(yè)減輕負(fù)擔(dān)，促進(jìn)了罕見病器械的臨床應(yīng)用，造福罕見病患者

罕見病器械的研發(fā)和生產(chǎn)成本與預(yù)期收益相比懸殊巨大，企業(yè)沒有研發(fā)生產(chǎn)動力，罕見病患者的治療用器得不到滿足。豁免政策相對于傳統(tǒng)器械審批程序具有優(yōu)越性，可以享受免除大額的評審費(fèi)用，可以享受臨床豁免政策，可以縮短上市周期，大大節(jié)省了企業(yè)的研發(fā)及生產(chǎn)成本，為產(chǎn)品應(yīng)用于臨床提升了效率，激勵作用效果明顯。因此，罕見病醫(yī)療器械的研發(fā)和生產(chǎn)美國一直優(yōu)于其他國家，值得我們學(xué)習(xí)借鑒。

3.2 加強(qiáng)了上市后監(jiān)管，政策配套且完善，確保了器械安全性和有效性

美國聯(lián)邦法律對醫(yī)療器械很罕見病醫(yī)療器械的審批和監(jiān)管做了嚴(yán)格的規(guī)定，食品和藥品管理局審查嚴(yán)格，且嚴(yán)格監(jiān)管人道主義器械免除批準(zhǔn)持有者的責(zé)任、醫(yī)生的責(zé)任、機(jī)構(gòu)審議委員會的責(zé)任，權(quán)責(zé)明確，監(jiān)管和責(zé)任人主體清晰，不會出現(xiàn)監(jiān)管不明，責(zé)任不清的問題。

同時， 政策中還明確規(guī)定，一旦HDE經(jīng)過了上市許可，但之后若有有和此HDE臨床作用相同的非經(jīng)HUD途徑上市，意味著經(jīng)PMA或上市前通告（Pre-Market Notification）即510（K），那么將取消該器械的HDE上市許可。

4 美國器械豁免政策及監(jiān)管對中國的啟示

4.1 明確我國罕見病的定義和標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵企業(yè)進(jìn)行罕見病醫(yī)療器械的研發(fā)

我國要盡快研究和明確罕見病的定義和標(biāo)準(zhǔn)，并據(jù)此確定我國常見罕見病醫(yī)療器械的范圍，鼓勵罕見病及罕見病相關(guān)器械的研發(fā)。開展全國或區(qū)域性的罕見病流行病學(xué)調(diào)查，為罕見病醫(yī)療器械提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐，鼓勵企業(yè)承擔(dān)社會責(zé)任，配合政府進(jìn)行罕見病的藥械的研發(fā)。

4.2 制定并完善罕見病醫(yī)療器械優(yōu)先審批政策

我國至今尚無罕見病防治的法律保障體系。原審批政策時間較長，程序較多，不利于企業(yè)投身于利潤較低的罕見病器械研發(fā)和生產(chǎn)。為了更好的激勵企業(yè)關(guān)注并研發(fā)生產(chǎn)用于罕見病的器械，我國借鑒了FDA的作法，于2017年1月1日開始實行《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》，其中規(guī)定了“對診斷或治療罕見病、惡性腫瘤且具有明顯臨床優(yōu)勢的醫(yī)療器械等進(jìn)行優(yōu)先審批”。但應(yīng)研究如何加強(qiáng)完善優(yōu)先審批的項目，加快審評審批效率等政策執(zhí)行細(xì)節(jié)問題。同時，也應(yīng)配套相應(yīng)的財政或稅收等方面給予優(yōu)惠政策。

4.3 轉(zhuǎn)變監(jiān)管模式，重視器械上市后監(jiān)管體系的完善

我國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以改變單一的監(jiān)管職，加強(qiáng)內(nèi)部合作，即監(jiān)管機(jī)構(gòu)、政府與一些私立機(jī)構(gòu)的合作。主動增進(jìn)和企業(yè)的溝通[4]，加強(qiáng)政府和企業(yè)間的聯(lián)系，更好地行使刑偵職權(quán)，服務(wù)企業(yè)的發(fā)展需要，扶持和鼓勵罕見病藥械企業(yè)的生產(chǎn)積極性。

同時，更重要的是突出強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品上市后的監(jiān)督和管理，優(yōu)先審批帶來高效率的同時也帶來了高風(fēng)險，事后監(jiān)管對于確保產(chǎn)品安全有效性至關(guān)重要，我國要探索改進(jìn)現(xiàn)行的注冊辦法，參考美國和其他國家，更加重視備案管理和上市后監(jiān)管，借鑒FDA設(shè)置的產(chǎn)品反饋環(huán)節(jié)，加強(qiáng)產(chǎn)品患者、持有者、醫(yī)生和操作者的反饋機(jī)制，更好的優(yōu)化產(chǎn)品的性能。

4.4 重視價值導(dǎo)向，引導(dǎo)和支持生產(chǎn)企業(yè)平衡經(jīng)濟(jì)效益與社會效益

我國罕見病醫(yī)療器械的研究滯后和進(jìn)展甚慢的現(xiàn)狀與以“成本效益分析”為分配基礎(chǔ)的觀念長期主導(dǎo)我國衛(wèi)生資源分配理念有關(guān)。由于忽視公正原則，在以“經(jīng)濟(jì)效益”為目標(biāo)的市場中，罕見病患者和孤兒藥械因消費(fèi)人群少、成本高、無利可圖而無人問津。在市場失靈的情況下，政府的主導(dǎo)作用又未能充分體現(xiàn)。罕見病患者作為社會中的弱勢群體應(yīng)當(dāng)給予的公正補(bǔ)償和惠顧未能實現(xiàn)。

[1] http://rarediseases.info.nih.gov.

[2] http://www.nhfpc.gov.cn.

[3] http://www.fda.gov.

[4] 李少博,常峰.美國人道主義器械豁免政策分析-基于與傳統(tǒng)醫(yī)療器械審批方式比較[J].現(xiàn)代商貿(mào)工業(yè),2015（4）184-185.

The Supervision of American Medical Devices for Rare Diseases and Enlightenment

WANG Li-ping, LIU Qing-feng, LIU Yang
(School of Health Information Technology and Management, Shanghai University of Medicine&Health Sciences, Shanghai,201318, China)

With the development of society,countries have strengthened the care of rare patients, the government, research institutions and enterprises have aroused attention to the treatment devices of rare diseases. The first legislation to manage medical devices in the United States,Policies and regulations on rare diseases of medical devices and regulation are perfect.In order to understand the regulation of medical devices in the United States,in this paper, we use literature analysis to introduces the humanitarian devices exemption policy proposed by FDA,analysis of its approval, regulatory processes and implementation results,suggestions on the supervision of rare disease medical devices in China.For example,Pay attention to rare disease research,Strengthening the research and development of medical devices for rare diseases;Improve the examination and approval procedures, promulgation the policy of rare disease medical device priority approval;change the regulatory function, enhance the communication and cooperation between regulators and manufacturers;change the supervision mode and strengthen the quality supervision and control of medical devices;Guide and support production enterprises to balance economic and social benefits.

Health management;Medical Devices for Rare Diseases;American;Supervision

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.02

中國藥品監(jiān)督管理研究會資助課題（課題編號：CSDR-QXJG-2016-0003）

王麗萍（1983），女，助理研究員，主要研究方向為社會醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生事業(yè)管理。