1 高尿酸血癥概述

高尿酸血癥（HUA）是嘌呤代謝障礙所引起的代謝性疾病，目前已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。血尿酸（SUA）80%來自體內(nèi)代謝產(chǎn)生，另外的20%來自食物。高尿酸血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝異常所致，常伴有肥胖、糖代謝紊亂、血脂異常、高血壓、動(dòng)脈硬化、冠心?。缓笳邉t由某些系統(tǒng)性疾病或者藥物引起。腎和腸道的尿酸排泄是SUA的調(diào)節(jié)中樞，約2/3尿酸經(jīng)過腎臟排泄，其余由消化道排泄。尿酸經(jīng)腎小球?yàn)V過后，由近端腎小管重吸收、分泌和再吸收，未吸收部分從尿液中排出[1]。痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙所致的一組異質(zhì)性代謝性疾病，其臨床特征是HUA及由其所引起的反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形、痛風(fēng)石、尿酸性尿路結(jié)石和間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者可引起急性腎衰竭、慢性腎衰竭。臨床上，一般僅在發(fā)生關(guān)節(jié)炎時(shí)才稱為痛風(fēng)。痛風(fēng)雖是難治的但卻是為數(shù)不多的可治愈的關(guān)節(jié)炎。

HUA的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。其原因分為尿酸生成過多和排泄減少，另外與年齡、性別、地域、民族、飲食習(xí)慣有關(guān)。環(huán)境因素會(huì)誘發(fā)HUA，且遺傳因素極為重要。HUA及痛風(fēng)的患病率隨年齡增長而增高，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，沿海高于內(nèi)陸。

高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：檢測尿酸的方法不同，其診斷標(biāo)準(zhǔn)稍有差別，尿酸酶法：正常值：男性150～380 μmol/L，女性100～300 μmol/L、更年期后接近男性。在正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸男性和絕經(jīng)期后女性＞420 μmol/L、絕經(jīng)前女性＞360 μmol/L，則診斷為高尿酸血癥。年齡＜25歲，有痛風(fēng)家族史的HUA患者需排查遺傳性嘌呤代謝異常疾病[2]。

高尿酸血癥的臨床表現(xiàn)多樣，包括急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎?。òI功能不全、尿毒癥）、尿酸性腎結(jié)石、心血管系統(tǒng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。嚴(yán)重痛風(fēng)的最新定義：單鈉尿酸鹽（MSU）晶體蓄積的極大負(fù)荷伴有關(guān)節(jié)損傷和/或痛風(fēng)頻繁甚至連續(xù)發(fā)作，寡關(guān)節(jié)/多關(guān)節(jié)發(fā)作，伴有并發(fā)癥（如CKD、HF、代謝綜合征）和/或藥物不耐受。嚴(yán)重痛風(fēng)是可以預(yù)防的，對其要進(jìn)行有效管理。

2 高尿酸血癥與腎臟病的關(guān)系

腎臟是高尿酸血癥的常見受累器官之一，并且高尿酸血癥與慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。HUA時(shí)尿酸鹽沉積在腎臟可直接引起慢性尿酸鹽腎病、急性尿酸性腎病和尿酸性腎石癥。我國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[3]，高尿酸血癥是慢性腎臟病的重要危險(xiǎn)因素；國外研究顯示[4]1 285例男性健康體檢者隨訪18年，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)為3.99，高于其他因素。高尿酸血癥還增加糖尿病患者慢性腎臟病的發(fā)生率，增加發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，增加全因死亡率，增加心血管疾病死亡率。而腎臟疾病又減少尿酸的排泄，發(fā)生繼發(fā)性HUA，HUA又可導(dǎo)致或加重腎臟疾病。而降尿酸治療（ULT）可延緩慢性腎臟病的進(jìn)展、降低死亡率。因此，選擇合理有效的降尿酸治療對于延緩慢性腎臟病的進(jìn)展，具有重要意義。

3 高尿酸血癥的治療

以往，無癥狀性高尿酸血癥是否需要治療一直存在爭議，建議治療和反對治療的研究均存在。高尿酸血癥的治療一般是在發(fā)生痛風(fēng)時(shí)開始的。2016年EULAR（歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟）指南：年輕患者（＜40歲）或SUA＞480 μmol/L和/或有合并癥（腎功能損害、高血壓、冠心病、心力衰竭）的患者在初次診斷時(shí)即推薦開始ULT。在世界范圍內(nèi)，降尿酸開始和持續(xù)治療的比例都非常低，因此SUA達(dá)標(biāo)的情況并不常見。提高護(hù)理質(zhì)量也是必須的。目前，多個(gè)指南建議：無癥狀性高尿酸血癥患者，主要的最佳管理是預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)展和可能的心腎并發(fā)癥。長期的將SUA降至＜360 μmol/L可促使尿酸鹽結(jié)晶溶解并最終抑制痛風(fēng)發(fā)作。今年，J Rheumatol依據(jù)SUA分層評估，SUA水平越高，痛風(fēng)發(fā)病及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高，強(qiáng)調(diào)SUA治療必須達(dá)標(biāo)、并且維持達(dá)標(biāo)。最近，一項(xiàng)國外的大型回顧性研究表明[5]，血清尿酸＞480μmol/L時(shí)，AMI、CAD、CHF、腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高（與高血壓、高血脂相比）；而血清尿酸＜240 μmol/L，亦增加CV（AMI、CAD、CHF）事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。

3.1 一般治療

3.1.1 飲食控制 少食：主要是低嘌呤飲食（動(dòng)物內(nèi)臟、紅肉、糖、海產(chǎn)品、蘇打水、酒精飲料、富含果糖飲料等）。多食：蔬菜、維生素C（500 mg/d）源食物、脫脂奶、低脂酸奶、大豆制品，多飲水（8～16杯/d），避免飽餐。

3.1.2 調(diào)整生活方式 適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、降體質(zhì)量、喝綠茶、適當(dāng)保持饑餓（饑餓1小時(shí)能使器官得到休息、長壽基因增加），提倡早食晚餐，即在19點(diǎn)前進(jìn)食晚餐，吃5分飽。另外，正確教育患者，以提高患者依從性和治療效果[7-8]。

3.2 抑制尿酸生成藥物

常用別嘌醇和非布司他，為一線用藥[9-10]。

3.2.1 別嘌醇在CKD患者的應(yīng)用 2007BSR指南：起始劑量50～100 mg/d，逐步增加劑量，必要時(shí)按腎功能調(diào)整劑量，直至SUA達(dá)標(biāo)或達(dá)到最大劑量900 mg/d。2012ACR指南[11]：對任何患者，最大起始劑量100 mg/d；對CKD≥4期的患者，起始劑量50 mg/d，逐步增加劑量至＞300 mg/d以實(shí)現(xiàn)SUA達(dá)標(biāo)。2016EULAR指南[12]：對于腎功能正常患者，推薦別嘌醇為一線藥，以低劑量（100 mg/d）開始，如有必要每2～4周增加100 mg，最大劑量應(yīng)隨Ccr而調(diào)整[11-12]；如果SUA不達(dá)標(biāo)，應(yīng)改用非布司他/苯溴馬隆單用或+別嘌醇（eGFR＜30 ml/min者除外）。CKD5期患者禁用[13-14]。

3.2.2 非布司他 非布司他是一種新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，常用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療。與別嘌醇不同，主要經(jīng)肝臟代謝，對于腎功能輕度-中度受損（eGFR 30～80 ml/min）患者、無需調(diào)整劑量。對別嘌醇不耐受或過敏的患者，非布司他是最佳選擇。療效優(yōu)于別嘌醇。初始劑量20～40 mg/d，2～5周SUA不達(dá)標(biāo)者逐漸加量，最大劑量80 mg/d。2016EULAR指南已批準(zhǔn)[12]，在CKD1～3期的痛風(fēng)患者中，非布司他無需調(diào)整劑量。最近，法國的1項(xiàng)RCT研究評估了非布司他用于CKD4～5期/腎移植患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)患者腎功能穩(wěn)定[15]，并且24.7%患者腎功能改善，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，未觀察到皮膚過敏反應(yīng)，尤其是2例曾有過別嘌醇皮膚不良反應(yīng)一項(xiàng)RCT研究顯示[16]，非布司他80 mg或120 mg與別嘌醇300 mg相比，非布司他組的尿酸達(dá)標(biāo)（360 μmol/L）者高于別嘌醇組，并且不會(huì)發(fā)生DRESS。1項(xiàng)關(guān)于CKD3b-5期且不伴有痛風(fēng)的70例患者的研究表明[17]，在超過12周的時(shí)間內(nèi)，非布司他劑量從10 mg/d增加到60 mg/d是安全有效的，使70%的患者SUA達(dá)標(biāo)。

3.3 促尿酸排泄藥物

促尿酸排泄藥物是二線降尿酸藥物，僅在患者對XOI有禁忌或不耐受時(shí)選用，常用苯溴馬隆和丙磺舒，二者相比，前者為更有力的促尿酸排泄藥物，對于腎功能受損患者有效，可用于輕中度腎功能不全患者，推薦50 mg/d。但是，已知苯溴馬隆和肝毒性有關(guān)，因此未廣泛應(yīng)用。有尿路結(jié)石或重度腎功能不全者禁用。高尿酸血癥的治療療效不佳的兩大主要因素是用藥不當(dāng)和患者依從性差[18]。

4 痛風(fēng)性腎病的治療

4.1 慢性尿酸鹽腎病

一經(jīng)確診即應(yīng)開始非藥物治療，療效不佳者應(yīng)根據(jù)SUA水平及合并癥而選用藥物治療。對CKD2期及以上、尿酸性腎石癥患者SUA超過480 μmol/L即開始降尿酸治療，治療目標(biāo)值＜360 μmol/L，如合并嚴(yán)重痛風(fēng)者更應(yīng)嚴(yán)格控制SUA水平，治療目標(biāo)值＜300 μmol/L，但不建議＜180 μmol/L。

4.2 急性尿酸性腎病

需緊急處理，經(jīng)及時(shí)有效的治療腎功能可能恢復(fù)正常。治療措施包括：（1）嚴(yán)格低嘌呤飲食。（2）水化治療：在沒有禁忌的情況下，每日液體攝入量應(yīng)達(dá)到3 000 ml，保持尿量達(dá)到80～100 ml/（m2·h）。（3）降尿酸藥物：首選重組尿素酶或黃嘌呤氧化酶抑制劑。（4）必要時(shí)血液凈化治療。

4.3 尿酸性腎石癥

可采用排石療法、體外沖擊波碎石及手術(shù)治療。

5 CKD合并HUA的治療

治療時(shí)機(jī)和靶目標(biāo)值與慢性尿酸鹽腎病相同，治療藥物根據(jù)原發(fā)病、并發(fā)癥及腎功能情況進(jìn)行選擇。CKD4～5期患者的痛風(fēng)發(fā)作時(shí)不宜使用NSAIDs，可給予糖皮質(zhì)激素短期口服或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，也可根據(jù)eGFR酌情采用低劑量秋水仙堿治療[19]。

目前我國對HUA血癥的治療現(xiàn)狀有待進(jìn)一步提高，需加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病規(guī)范化診治的掌握[20]。長期的飲食控制、調(diào)整生活方式、教育患者是治療的結(jié)石。個(gè)體化治療、HUA長期達(dá)標(biāo)、長期隨訪是關(guān)鍵，是改善預(yù)后的有效措施。另外，需密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。需進(jìn)一步闡明的問題：（1）SUA最合適的目標(biāo)值？維持目標(biāo)值的必須持續(xù)時(shí)間？（2）對CKD和痛風(fēng)患者，最有效、最安全的降尿酸達(dá)標(biāo)的方式？（3）ULT對腎功能的影響？

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