2016年國際胰腺外科研究小組共識聲明：胰腺術后乳糜漏的定義和分類

顧廣亮， 楊桂元 譯， 錢祝銀 審校

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 胰腺中心， 南京 210003)

防治指南

2016年國際胰腺外科研究小組共識聲明：胰腺術后乳糜漏的定義和分類

顧廣亮， 楊桂元 譯， 錢祝銀 審校

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 胰腺中心， 南京 210003)

胰腺切除術； 乳糜漏； 共識

乳糜漏是腹部手術后公認的潛在嚴重并發(fā)癥。近期文獻表明腹腔內(nèi)乳糜漏，包括乳糜性腹水，在胰腺切除術后患者中發(fā)生率可高達10%。由于擴大切除病例數(shù)的增加，乳糜漏的發(fā)生率可能會進一步增加。

乳糜是腸管壁內(nèi)的淋巴液，由淋巴和甘油三酯組成(乳糜微粒)。乳糜由腸管壁內(nèi)淋巴管運輸至腸系膜淋巴管，匯合成乳糜池，再通過胸導管進入靜脈循環(huán)。乳糜池及其主要分支位于第一和第二腰椎前方，與胰頭和胰頸處于同一水平，在行胰腺切除尤其是胰頭十二指腸切除術過程中可能被損傷。乳糜漏可能會導致營養(yǎng)不良和免疫受損。

國際胰腺外科研究小組(ISGPS)就胰腺手術常見并發(fā)癥，包括胰瘺、胃排空延遲、胰腺切除術后出血已經(jīng)出臺過幾項國際共識定義和分級體系，針對交界性可切除的胰腺癌、胰腺吻合、擴大切除和標準淋巴結清掃也提出了定義。這些分級系統(tǒng)在文獻中被廣泛接受和采納，用于精確比較不同機構及國家之間的研究結果。

腹腔內(nèi)乳糜漏似乎主要在胰腺切除后發(fā)生，但可能是由于缺乏乳糜漏的統(tǒng)一定義，報道發(fā)生率差異很大。近期一項采用嚴格標準的大樣本量研究證實，胰頭十二指腸切除術后患者乳糜漏發(fā)生率為12.5%，同時發(fā)現(xiàn)初始及最大引流量與住院時間和乳糜漏緩解時間相關。但是，目前并沒有統(tǒng)一的乳糜漏定義標準，更重要的是也沒有達成一個客觀的定義標準。而且，針對乳糜漏和乳糜性腹水，也沒有達成一個最佳治療策略的共識。通過低脂飲食或全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition, TPN)限制長鏈甘油三酯攝入可以減少淋巴流量，減少乳糜漏的量，從而最終解決乳糜漏。低脂飲食中常含有中鏈甘油三酯，中鏈甘油三酯不能通過消化道淋巴管吸收，但有助于增加患者的熱量供給。中鏈甘油三酯可以通過腸細胞直接轉運進入腸系膜靜脈循環(huán)，在此過程中并不需要進入腸系膜淋巴管。

ISGPS的目的是建立一個關于胰腺術后乳糜漏的普適的客觀的定義、分類及分級系統(tǒng)。這一定義應該有助于在不同機構和國家的研究之間對這一并發(fā)癥進行有效的評估和比較。

1 方法

ISGPS針對胰腺術后乳糜漏進行了深度的文獻回顧。2015年7月，ISGPS在PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)檢索，檢索醫(yī)學主題詞包括“乳糜性腹水(chylous ascites)”和“乳糜(chyle)”。此外還進行了自由檢索，檢索關鍵詞與布爾運算符相互組合，將檢索范圍限制在與胰腺有關的文章內(nèi)。同時也進行了非醫(yī)學主題詞的檢索。只要是研究胰腺切除術后乳糜漏的任何研究均被納入。文獻語種僅限英語。病例報告也包括在內(nèi)，以防遺漏可能罕見但卻有效的新的治療方法。然后由兩位獨立的評審員篩選所有可能相關的研究的標題、摘要和文章全文。所有入選文獻在PubMed中的參考文獻和相關文章都接受再次檢查，確保沒有遺漏相關的研究。所有疑問和差異都通過與第三位作者討論加以解決。數(shù)據(jù)收集過程遵守了系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告的條目(PRISMA)指南(圖1)。

圖1 PRISMA流程圖

對乳糜漏進行文獻回顧的想法和推薦的定義首先在ISGPS所有成員間交流。所有成員都被要求針對草稿或共識定義提供充分的反饋。由專門的亞小組負責收集和討論所有的評論或建議，形成新的版本并再次在所有成員間交流，再次收集ISGPS成員的相關評價并收錄入后續(xù)的修訂稿，歷時9個月改進6個版本之后，達成最終版本的共識聲明并由所有作者確認。參與者向協(xié)調(diào)員提供的所有反饋都通過郵件接受其他ISGPS成員的常規(guī)討論。

所納入研究的方法學質量接受了評估。所有研究都依據(jù)Glynn建立的循證圖書和信息實踐關鍵評估量表加以評分。整體有效性結果≥75%表明該研究可被認為是有效的。沒有評估病例報告的方法學質量。

2.1 文獻回顧 檢索到505項研究，其中14項適合提取數(shù)據(jù)(表1)。在總共7574例接受胰腺切除術的患者中，有224例(3.0%)發(fā)生乳糜漏；不同研究的發(fā)生率為1%～16%。

2.2 定義 有9項研究報道了胰腺切除術后乳糜漏的定義(表2)。雖然很相近，但是沒有研究定義相同。絕大多數(shù)的研究綜合了引流液的外觀(乳白色/白色)和引流液中甘油三酯的含量，從≥110到>130 mg/dl(1.2～1.4 mmol/L)。也經(jīng)常涉及到引流量(如有放置腹腔引流管的前提下)，截距值定在每天≥100 ml和>600 ml之間。

2.3 獨立危險因素 3項研究將早期腸內(nèi)營養(yǎng)作為發(fā)生乳糜漏的獨立危險因素。2項研究認為腹主動脈旁區(qū)域的解剖，以及淋巴清掃的程度、腹膜后侵犯、慢性胰腺炎、淋巴結清掃數(shù)量是乳糜漏發(fā)生的危險因素。其他研究認為獨立危險因素包括腸系膜上動脈根部的解剖、淋巴管的侵犯、新輔助化療、血管切除、女性、術后門靜脈及腸系膜靜脈血栓。

表1 入選的胰腺術后乳糜漏的研究特征

表2 胰腺術后乳糜漏的定義和發(fā)生率

2.4 處理 乳糜漏通常在中位時間術后5～6 d發(fā)生。224例發(fā)生乳糜漏的患者中，24例(11%)沒有接受特殊治療也平穩(wěn)康復。主要的治療措施包括最常見的經(jīng)口/腸內(nèi)飲食管理(53%，n=119)或TPN(51%，n=114)。

所有入組研究中乳糜漏總的治療成功率為95%(213/224)。有5項研究中治療成功率沒有達到100%。其中一項研究中，47例患者中有7例接受TPN或生長抑素治療，額外進行了淋巴顯像、淋巴管造影、硬化劑(也即淋巴管)栓塞或再次手術。在另一項研究中，7例使用TPN治療的患者最終通過腹腔靜脈分流術治療成功。在一篇單病例報告中，TPN治療失敗后放射治療可能有益。在一項研究中，3例經(jīng)過腹腔穿刺和中鏈甘油三酯飲食治療的患者中，有1例患者需額外TPN治療。在1例較早的病例報告中，患者經(jīng)皮穿刺腹腔乳糜池置管引流失敗后，放置腹腔靜脈分流獲得成功。

飲食管理包括限制長鏈甘油三酯的低脂飲食(46%)、中鏈甘油三酯飲食(40%)和無脂飲食(3%)。

在一項研究中，5例患者聯(lián)合應用奧曲肽和TPN治療。3項研究記錄了圍手術期應用生長抑素試圖減少胰腺切除術后胰瘺的發(fā)生。3項研究常規(guī)在術后早期采取腸內(nèi)營養(yǎng)治療。

2.5 并發(fā)癥 4項研究確認發(fā)生乳糜漏延長了住院時間，但并不是所有研究都對此做了統(tǒng)計。1項研究發(fā)現(xiàn)，乳糜漏使腹腔引流時間顯著延長(14 d vs 10 d)，門靜脈及腸系膜靜脈血栓發(fā)生率增高(8% vs 2%)。其他乳糜漏相關并發(fā)癥的報道有：在一項86例患者的研究中，并發(fā)癥包括營養(yǎng)不良，其血清Alb<3.5 mg/dl(92%)；膿毒血癥(13%)；腹膜炎(6%)；膿腫(4%)和伴發(fā)胰瘺(4%)。在另一項研究中，3例患者中有1例因為乳糜漏導致體質差而不能接受輔助化療。其他研究并未提及能或不能進行輔助化療和(或)放療。

2.6 共識定義 基于上述發(fā)現(xiàn)，ISGPS提出以下胰腺術后乳糜漏的定義以及分級系統(tǒng)。乳糜漏定義為術后3 d或3 d以后，引流管或引流部位或傷口引流出乳白色液體，其中甘油三酯含量≥110 mg/dl(1.2 mmol/L)。根據(jù)疾病嚴重程度、處理、住院時間分為3個等級(A、B、C)。該定義及分級系統(tǒng)僅適用于單獨發(fā)生乳糜漏的患者。在其他情況下，同時發(fā)生其他并發(fā)癥時，如ISGPS所描述的術后胰瘺，淀粉酶指標升高時，兩個分級系統(tǒng)應聯(lián)合使用。

A級是指無臨床相關癥狀的乳糜漏。不會延長住院時間，只需限制經(jīng)口飲食，無需其他特殊治療措施。B級需要滿足以下標準中的一項：限制性鼻飼營養(yǎng)和(或)TPN，介入影像引導下經(jīng)皮穿刺置管引流或長期保留術中放置的引流管，或藥物治療(如奧曲肽)控制乳糜漏。B級乳糜漏常與住院時間延長直接相關?；颊呖赡軙粠Ч艹鲈夯蛞驗槿槊勇┰俅巫≡?。C級需要接受更多的有創(chuàng)治療，如介入影像引導下淋巴管栓塞/硬化、ICU治療、手術探查和腹腔靜脈分流，或由乳糜漏直接導致死亡。需要再次住院接受前述有創(chuàng)治療的乳糜漏患者要由B級更改為C級。

3 討論

ISGPS共識聲明提供了胰腺術后乳糜漏的定義，該定義力圖內(nèi)容全面，盡可能客觀，普適于包括乳糜性腹水在內(nèi)的所有情形。這一通用定義可以更好地比較不同中心的結果，促進開展針對這一胰腺手術后罕見但又有臨床相關性的并發(fā)癥的新研究。制訂該分類系統(tǒng)的基礎是確定每個標準的臨床意義以及患者的直接分類。如同ISGPS之前發(fā)布的聲明，其進行了全面系統(tǒng)的檢索，收集7574例接受胰腺切除術的患者資料，獲得乳糜漏的發(fā)生率數(shù)據(jù)。

文獻中乳糜漏的定義多種多樣，但最常納入的指標為甘油三酯濃度、外觀、每日引流量(放置腹腔引流管的前提下)。ISGPS認為不管報道的引流量多少，乳糜漏都是有臨床意義的。而且，ISGPS之前發(fā)表的幾個定義也是以反映生理改變(比如引流液淀粉酶活性水平升高)的具體閾值為基礎，而不是引流量。因此，ISGPS的乳糜漏定義沒有整合納入引流量數(shù)值。在經(jīng)口進食或腸內(nèi)營養(yǎng)量比較少的患者，甘油三酯濃度可能比110 mg/dl或1.2 mmol/L這一截距值低，導致乳糜漏的發(fā)生率被低估。由于胰腺術后住院時間很大程度上取決于地區(qū)、文化、區(qū)域差異，所以傾向于用“住院時間延長”來描述，而不是提供一個絕對的住院時間值。

有些醫(yī)院實驗室使用引流液中是否存在乳糜微粒而不是甘油三酯含量作為指標。一般來說，當檢測到乳糜微粒時，引流液中甘油三酯含量通常會超過110 mg/dl。因此，這些醫(yī)療中心只要引流液中檢出乳糜微粒就視同甘油三酯含量>110 mg/dl。

在絕大多數(shù)患者中，初始非侵襲性治療外加限制性飲食都能獲得成功。所有的研究都沒有明確報道如何測量對治療的反應(例如，通過影像學檢查，或臨床指標參數(shù)變化比如引流量逐漸減少、甘油三酯濃度逐漸降低加以評估)。并發(fā)癥發(fā)生率低，雖然有4項研究表明住院時間延長與乳糜漏直接相關。

盡管有高達10%的胰腺切除術后患者并發(fā)乳糜漏，但并沒有研究比較胰腺術后乳糜漏的治療策略。因此也不太可能有相關的隨機試驗比較不同治療方法的效果。 從病理生理的角度來講，與限制飲食相比，TPN可能更為有效，但TPN會帶來更多的操作相關的并發(fā)癥。因此，外科醫(yī)師可能更傾向于從限制飲食開始的升階梯治療(限制長鏈甘油三酯的飲食，或在無脂飲食中額外添加中鏈甘油三酯)；如果限制性飲食幾天后沒有使引流液減少，可能會考慮TPN。只有出現(xiàn)臨床癥狀時才考慮經(jīng)皮置管引流積液或乳糜性腹水。如TPN治療失敗，應考慮有創(chuàng)性治療：硬化(也即淋巴管)栓塞；腹腔靜脈分流將腹腔減壓使乳糜從腹膜腔進入血液循環(huán)；以及使用淋巴管造影，明確乳糜漏位置后再行手術結扎。但是這些治療措施的數(shù)據(jù)十分有限，成功率似乎也低。食管切除術后及肺切除術縱隔淋巴清掃術后發(fā)生乳糜漏，手術結扎漏點的方法報道較多，效果顯著，但是胰腺切除術后采取手術方法治療乳糜漏的經(jīng)驗十分有限。

何時拔除引流管沒有循證醫(yī)學證據(jù)，也沒有早期拔除引流管帶來不良反應的報道。值得一提的是，有些ISGPS成員在引流液細菌培養(yǎng)陰性時，將引流管拔除后，縫合引流管口作為乳糜漏的治療策略。

許多研究報道了乳糜漏發(fā)生率與腸道喂養(yǎng)的開始時間、或恢復全量經(jīng)口進食時間的相關性，這可能與從食物中攝取脂肪(即長鏈甘油三酯)增加淋巴流量，繼而使乳糜漏的量增加、使乳糜漏顏色變得典型化有關。但是，胰腺切除術后早期經(jīng)口進食已被公認為是常規(guī)治療方法，也沒有證據(jù)證明推遲經(jīng)口進食能降低乳糜漏的發(fā)生。

有一些研究質疑胰腺切除術后預防性腹腔引流的必要性。放棄腹腔引流同時就失去了通過引流液早期發(fā)現(xiàn)乳糜漏的可能性。這種情況下，懷疑發(fā)生乳糜漏時應基于患者的臨床病程經(jīng)過及積液的影像學檢查，通過經(jīng)皮穿刺吸引或引流加以確診。

因數(shù)據(jù)有限，關于混雜變量的信息較少，本共識聲明存在一定的局限性，有待繼續(xù)研究。同時針對乳糜漏的介入性治療也缺少前瞻性的大樣本量的研究，然而由于乳糜漏發(fā)生率很低，故此目標很難達到?？傊?，乳糜漏是胰腺術后有臨床意義的并發(fā)癥，通常對于非手術治療措施反應良好?？紤]到ISGPS之前提出并被廣泛接受、常規(guī)應用的相關定義，此胰腺術后乳糜漏的共識定義及分級系統(tǒng)應該有助于胰腺術后并發(fā)癥的有效評估和比較。

[本文首次發(fā)表于Surgery，2016]

引證本文：GU GL, YANG GY, QIAN ZY. Definition and classification of chyle leak after pancreatic operation: a consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery in 2016[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 21-24. (in Chinese) 顧廣亮， 楊桂元， 錢祝銀. 2016年國際胰腺外科研究小組共識聲明： 胰腺術后乳糜漏的定義和分類[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 21-24.

(本文編輯：朱 晶)

Definition and classification of chyle leak after pancreatic operation: a consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery in 2016

GUGuangliang,YANGGuiyuan,QIANZhuyin.

(PancreasCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210003,China)

pancreatectomy； chyle leak； consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.003

2016-11-15；

2016-11-30。

顧廣亮(1991- )，男，主要從事胰腺疾病的外科診治。

錢祝銀，電子信箱：qianzhusilver@163.com。

R657.5； R619

B

1001-5256(2017)01-0021-04