李 路， 韋宏成， 馮淑芬

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 消化科， 廣州 510630)

烏司他丁預防經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的Meta分析

李 路， 韋宏成， 馮淑芬

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 消化科， 廣州 510630)

目的 評價烏司他丁預防經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)術后胰腺炎的有效性。方法 檢索Cochrane圖書館、PubMed 、EMBASE、CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，收集烏司他丁預防ERCP術后胰腺炎的隨機對照試驗，檢索時限為1970年至2016年6月。由2名研究者獨立選擇試驗、提取資料和評估方法學質量，采用RevM5.3軟件進行Meta分析，各納入研究間的異質性分析采用χ2檢驗，采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚情況。結果 納入6篇隨機對照試驗，共923例患者。烏司他丁預防ERCP術后胰腺炎[優(yōu)勢比(OR)=0.26，95%可信區(qū)間(95%CI)：0.13～0.53]、高淀粉酶血癥(OR=0.47，95%CI：0.33～0.67)、腹痛(OR=0.56，95%CI：0.34～0.91)的效果均優(yōu)于安慰劑，差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.000 2、<0.001、0.020)；烏司他丁預防ERCP術后胰腺炎、高淀粉酶血癥、腹痛的效果與加貝酯相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.52、0.13、0.79)；小劑量烏司他丁預防ERCP術后胰腺炎、高淀粉酶血癥的效果與加貝酯相比，差異亦無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.49、0.25)?；跒跛舅☆A防ERCP術后胰腺炎分析結果繪制的漏斗圖稍欠對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。結論 烏司他丁(劑量≥15×104U)可有效預防一般人群ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥、腹痛，建議術前開始使用。

胰腺炎； 胰膽管造影術， 內窺鏡逆行； 手術后并發(fā)癥； 烏司他??； Meta分析

自1968年Mccune首次報道經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)以來，隨著內鏡技術的發(fā)展，ERCP在膽胰疾病的診治中得到了廣泛應用[1]，但ERCP相關并發(fā)癥也是不容忽視的問題。急性胰腺炎是ERCP最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為1% ～ 10%，高危患者發(fā)病率可達30%[2]。大多數(shù)患者ERCP術后并發(fā)急性胰腺炎均為輕、中度，但仍有部分患者可發(fā)展為重度胰腺炎，導致住院時間延長，甚至死亡[3]。因此降低ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)發(fā)生率和嚴重程度至關重要，有研究[4-5]表明，生長抑素及其類似物聯(lián)合質子泵抑制劑可有效降低ERCP術后淀粉酶水平，從而有效預防PEP，但截至目前仍未有一種藥物或其他措施被大規(guī)模用于臨床PEP的防治。

烏司他丁是從新鮮尿液中分離純化出來的一種糖蛋白，其可通過抑制胰酶活化過程來抑制胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展[6]。目前有許多研究將烏司他丁用于PEP的防治，但效果存在很大爭議。因此，本研究對已發(fā)表的烏司他丁預防PEP的相關文獻進行Meta分析，以評價烏司他丁預防PEP的作用和意義。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed 、EMBASE、CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫(1970年至2016年6月)。中文檢索詞為：“內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎”、“ERCP術后胰腺炎”、“烏司他丁”、“隨機對照試驗”；英文檢索詞為：“post FRCP pancreatitis”、“ulinastatin”、“randomized controlled trial”。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)烏司他丁預防PEP的隨機對照試驗(RCT)，語言種類為中文與英文；(2)接受ERCP檢查或治療的患者；(3)試驗組予烏司他丁治療，對照組予安慰劑或加貝酯治療。排除標準：對造影劑過敏、胰腺炎急性發(fā)作、懷孕或哺乳者。

1.3 結局指標與相關標準 主要結局指標：急性胰腺炎發(fā)生率、高淀粉酶血癥發(fā)生率、腹痛發(fā)生率；次要結局指標：重癥急性胰腺炎發(fā)生率、PEP病死率。采用1991年Cotton等[7]建議使用的PEP診斷標準：ERCP術后，患者胰性腹痛持續(xù)24 h以上，同時伴有血淀粉酶>3倍正常值上限。ERCP術后高淀粉酶血癥診斷標準：ERCP術后24 h血清淀粉酶>3倍正常值上限，但無其他PEP癥狀發(fā)生。PEP嚴重程度分級標準：有效治療情況下住院時間2～3 d為輕度；住院時間4～10 d為中度；住院時間>10 d，或者出現(xiàn)并發(fā)癥及需行手術治療為重度。

1.4 資料提取及研究質量評價 文獻的篩選由2名研究者獨立完成，首先閱讀文獻題目，選取符合標準的題目繼續(xù)閱讀文獻摘要及全文。最后2位研究者進行交叉評價，如遇意見不統(tǒng)一的情況，則請第三者進行評價。根據(jù)Jadad評分標準(總分為5分，≥3分為高質量研究)，并參考Cochrane Reviews Handbook推薦的簡單方法對納入研究的方法學進行質量評價。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevM5.3進行Meta分析，各納入研究間的異質性分析采用χ2檢驗。若各研究間異質性差異無統(tǒng)計學意義(I2≤50%，P>0.05)，則采用固定效應模型；若各研究間異質性差異有統(tǒng)計學意義(I2>50%，P<0.05 )，則進行亞組分析和敏感性分析以確定其異質性產生的原因；若仍未找到原因，則采用隨機效應模型。以優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)合并各研究的結果，繪制森林圖；采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最終納入文獻6篇[8-13]，共923例患者。其中中文文獻2篇[2篇中文文獻雖未具體描述盲法，但對納入研究患者一般特征進行了細致描述，各組患者一般特征無明顯差異(P值均>0.05)，且各文獻制訂的PEP、ERCP術后高淀粉酶血癥診斷標準嚴格、明確，故納入]；英文文獻4篇，包括烏司他丁與安慰劑對照2篇，烏司他丁對比加貝酯2篇。

2.2 納入研究的質量評價 采用Jadad評分量表對入選文獻進行質量評價。Jadad量表由3個要素組成：隨機順序的產生、雙盲法、撤除與退出；Jadad評分為0～5分，其中1～2分說明該試驗為低質量研究，3～5分說明該試驗為高質量研究。此外，對入選試驗是否采取了分配隱藏也進行了評價。納入文獻的具體情況詳見表1。

2.3 預防效果分析

2.3.1 烏司他丁對比安慰劑對PEP的預防作用 納入文獻中有4篇[8-11]比較了烏司他丁與安慰劑對PEP的預防作用，共計716例患者，其中烏司他丁組發(fā)生PEP 10例，安慰劑對照組35例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.74)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防PEP效果差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.26，95%CI：0.13～0.53，P=0.000 2)(圖1)。

2.3.2 烏司他丁對比安慰劑對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用 納入文獻中有4篇[8-11]比較了烏司他丁與安慰劑對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用，共計716例患者，其中烏司他丁組發(fā)生術后高淀粉酶血癥71例，安慰劑對照組119例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.88)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防ERCP術后高淀粉酶血癥效果差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.47，95%CI：0.33～0.67，P<0.001)(圖2)。

表1 納入文獻的一般特征及質量評價

圖1 烏司他丁對比安慰劑對PEP的預防作用

圖2 烏司他丁對比安慰劑對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用

2.3.3 烏司他丁對比安慰劑對ERCP術后腹痛的預防作用 納入文獻中有2篇[8-9]比較了烏司他丁與安慰劑對ERCP術后腹痛的預防作用，共計512例患者，其中烏司他丁組發(fā)生術后腹痛34例，安慰劑對照組53例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.85)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防ERCP術后腹痛效果差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.56，95%CI：0.34～0.91，P=0.02)(圖3)。

圖3 烏司他丁對比安慰劑對ERCP術后腹痛的預防作用

2.3.4 烏司他丁對比加貝酯對PEP的預防作用 納入文獻中有2篇[12-13]比較了烏司他丁與加貝酯對PEP的預防作用，共計207例患者，其中烏司他丁組發(fā)生PEP 8例，加貝酯組3例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防PEP效果差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.57，95%CI：0.39～6.24，P=0.52)(圖4)。

圖4 烏司他丁對比加貝酯對PEP的預防作用

2.3.5 烏司他丁對比加貝酯對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用 納入文獻中有2篇[12-13]比較了烏司他丁與加貝酯對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用，共計207例患者，其中烏司他丁組發(fā)生術后高淀粉酶血25例，加貝酯組11例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.99)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防ERCP術后高淀粉酶血癥效果差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.85，95%CI：0.83～4.13，P=0.13)(圖5)。

圖5 烏司他丁對比加貝酯對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用

2.3.6 烏司他丁對比加貝酯對ERCP術后腹痛的預防作用 納入文獻中有2篇[12-13]比較了烏司他丁與加貝酯對ERCP術后腹痛的預防作用，共計207例患者，其中烏司他丁組發(fā)生術后腹痛11例，加貝酯組9例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.24)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防ERCP術后腹痛效果差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.88，95%CI：0.33～2.32，P=0.79)(圖6)。

2.3.7 小劑量烏司他丁對比加貝酯對PEP的預防作用 納入文獻中有2篇[12-13]比較了小劑量烏司他丁與加貝酯對PEP的預防作用，共計161例患者，其中小劑量烏司他丁組發(fā)生PEP 5例，加貝酯組3例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.67)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組預防PEP效果差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.69，95%CI：0.39～7.32，P=0.49)(圖7)。

圖6 烏司他丁對比加貝酯對ERCP術后腹痛的預防作用

圖7 小劑量烏司他丁對比加貝酯對PEP的預防作用

2.3.8 小劑量烏司他丁對比加貝酯對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用 納入文獻中有2篇[12-13]比較了小劑量烏司他丁與加貝酯對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用，共計161例患者，其中小劑量烏司他丁組發(fā)生ERCP術后高淀粉酶血癥14例，加貝酯組9例。兩組間異質性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.85)，采用固定效應模型進分析，結果顯示兩組預防ERCP術后高淀粉酶血癥效果差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.75，95%CI：0.68～4.48，P=0.25)(圖8)。

圖8 小劑量烏司他丁對比加貝酯對ERCP術后高淀粉酶血癥的預防作用

2.4 敏感度分析 采用隨機效應模型對數(shù)據(jù)進行分析，均未見Meta分析結果逆轉。

2.5 發(fā)表偏倚分析 烏司他丁預防PEP分析結果的漏斗圖稍欠對稱(圖9)，提示研究結果可能受發(fā)表偏倚影響。

3 討論

烏司他丁是從人尿液中分離純化出的一種糖蛋白，含有143個氨基酸，是典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，具有2個活性功能區(qū)，具有廣泛的抑酶譜，且不完全重疊。烏司他丁對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用，可減輕水解酶對組織器官的損害，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，調控炎性介質釋放，改善手術后免疫功能下降及代謝異常，防止術后的內臟器官與細胞損傷；亦可改善體克時的循環(huán)狀態(tài)，維持內源性血管活性物質的動態(tài)平衡，改善重要臟器灌流。

圖9 烏司他丁預防PEP分析結果漏斗圖

ERCP是膽胰疾病的重要診治手段之一，急性胰腺炎是ERCP術后最常見的并發(fā)癥，嚴重威脅患者的生命安全[14]。雖然ERCP技術不斷改進，但PEP的發(fā)病率并無明顯下降，其發(fā)病機制至今未明。胰腺損傷機制的假說包括機械、化學、酶、微生物、過敏、免疫反應等因素，據(jù)此制訂的預防PEP方案包括提高操作技術、評估高?；颊摺⒁认僦Ъ?、藥物預防等[15]。胰腺腺泡細胞中胰蛋白酶原活化為胰蛋白酶被認為是胰腺炎發(fā)生的首要過程[16]，因此理論上蛋白酶抑制劑用于預防PEP是有效的。

Cavallini等[17]進行的大規(guī)模前瞻性隨機雙盲研究表明，大劑量加貝酯(1000 mg/12 h)靜脈注射可以預防PEP的發(fā)生，其效果得到廣泛認可[18-19]。然而加貝酯半衰期僅為55 s，持續(xù)滴注引起的血管疼痛限制了其應用。在胰腺炎實驗模型[20]中烏司他丁較加貝酯對胰酶有更強的抑制作用，在一些國家常規(guī)用于急性胰腺炎的治療[21]。烏司他丁的半衰期為35 min，比其他蛋白酶抑制劑更具優(yōu)勢。

本研究共收集6篇已發(fā)表的RCT，其中烏司他丁對比安慰劑預防ERCP術后并發(fā)癥相關研究4篇、烏司他丁對比加貝酯預防ERCP術后并發(fā)癥相關研究2篇。6篇文獻均有明確的納入及排除標準，納入研究質量相對較高，因此本研究的結論具有一定的可靠性。Meta分析結果顯示，烏司他丁對比安慰劑可更加有效地預防PEP、高淀粉酶血癥及腹痛的發(fā)生；常規(guī)劑量、小劑量烏司他丁對比加貝酯預防ERCP術后并發(fā)癥效果相當，差異無統(tǒng)計學意義。

大量研究表明PEP都屬于輕中度，故是否對所有行ERCP患者進行常規(guī)藥物預防尚有爭議。一項系統(tǒng)評價研究[22]顯示烏司他丁對ERCP術后并發(fā)癥并無預防作用，但該評價研究中納入了有關高危人群的研究[23]，所用烏司他丁劑量較小，且未在術前開始使用，可能對結果有一定影響。

綜上所述，烏司他丁可有效預防一般人群PEP及ERCP術后高淀粉酶血癥、腹痛，建議術前開始使用，劑量需≥15×104U。本研究不足之處在于漏斗圖分布稍欠對稱，提示存在發(fā)表偏倚，可能與各研究間納入病例分組方式相差稍大有關。烏司他丁的安全劑量范圍較廣，探討適用于預防檢查、治療PEP尤其是并發(fā)癥高危人群的合理劑量、應用方式仍需高質量的大樣本研究來評價。

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引證本文：LI L, WEI HC, FENG SF. Clinical effect of ulinastatin in preventing pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a Meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 110-115. (in Chinese) 李路， 韋宏成， 馮淑芬. 烏司他丁預防經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 110-115.

(本文編輯：葛 俊)

Clinical effect of ulinastatin in preventing pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a Meta-analysis

LILu,WEIHongcheng,FENGShufen.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China)

Objective To investigate the clinical effect of ulinastatin in preventing pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). Methods The Cochrane Library, PubMed, EMBASE, CNKI, VIP, and Wanfang Data were searched for randomized controlled trials (RCTs) on ulinastatin for the prevention of post-ERCP pancreatitis published from 1970 to June 2016. Two researchers selected RCTs, extracted data, and evaluated methodological quality independently, and RevMan 5.3 software was used for the meta-analysis. The chi-square test was used for the heterogeneity analysis of RCTs included, and the funnel plots were used to evaluate publication bias. Results A total of six RCTs with 923 patients were included in this analysis. Compared with the placebo, ulinastatin had significantly better effects in preventing post-ERCP pancreatitis (OR=0.26, 95%CI: 0.13-0.53,P=0.000 2), hyperamylasemia (OR=0.47, 95%CI: 0.33-0.67,P<0.001), and abdominal pain (OR=0.56, 95%CI: 0.34-0.91,P=0.020). Compared with gabexate, ulinastatin had similar effects in preventing post-ERCP pancreatitis, hyperamylasemia, and abdominal pain (P=0.52, 0.13, and 0.79); low-dose ulinastatin also had similar effects as gabexate in preventing post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia (P=0.49 and 0.25). The funnel plots based on the effect of ulinastatin in preventing post-ERCP pancreatitis were slightly asymmetric, which suggested the presence of publication bias. Conclusion Ulinastatin (≥15×104U) can effectively prevent post-ERCP pancreatitis, hyperlipidemia, and abdominal pain in the general population and it is recommended to start using this drug before surgery.

pancreatitis； cholangiopancreatography， endoscopic retrograde； postoperative complications； ulinastatin； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.024

2016-07-27；

2016-09-27。

李路(1991-)，女，主要從事消化疾病的研究。

韋宏成，電子信箱：twhch@jnu.edu.cn。

R657.51； Q513

A

1001-5256(2017)01-0110-06