周新潤，張明超，柯永勝，賈亮亮，田塬，王純田

急性心肌梗死患者血漿胸腺素β4水平動態(tài)變化的臨床意義

周新潤，張明超，柯永勝，賈亮亮，田塬，王純田

目的：觀察急性心肌梗死（AMI）患者在干預治療下發(fā)病后15天內血漿胸腺素β4（Tβ4）水平動態(tài)變化趨勢，探討AMI患者血漿Tβ4水平與其臨床預后的關系。

心肌梗死；胸腺素；預后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:31.)

胸腺素β4（Tβ4）是一種由43個氨基酸殘基組成的小分子水溶性蛋白，由Low等[1]最早從小牛胸腺中提取出來，以N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline（AcSDKP）為其N-端代表結構。Tβ4在β族胸腺素中含量最多、分布最廣，廣泛分布于除紅細胞外的所有真核細胞中[2]。大量研究已經(jīng)證實，Tβ4具有促進干細胞分化、增強細胞增殖、遷移能力、抗細胞凋亡、促進血管形成等多種生物學功能,與組織再生、血管生成、創(chuàng)傷愈合、腫瘤轉移、角膜、神經(jīng)及心肌修復等生物學反應均有密切聯(lián)系。在心血管領域，Tβ4能促進內皮細胞增殖、分化、遷移及血管形成，對改善缺血心肌供血、減輕心肌損傷、促進心肌組織修復等方面均發(fā)揮重要作用[3,4]。然而有關Tβ4在心臟保護方面的臨床研究仍然相對較少，急性心肌梗死（AMI）患者血漿Tβ4水平的動態(tài)變化趨勢以及體內Tβ4的表達水平與AMI的臨床預后之間的關系均鮮見報道。本研究旨在探討AMI患者在干預治療下其內源性Tβ4表達水平的變化趨勢及Tβ4高表達的臨床意義，為進一步深入研究Tβ4對缺血心肌的保護作用提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2013-10至2014-06入住皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院心內科并明確診斷為AMI的患者69例作為實驗組，男52例，女17例，年齡36～84歲，平均年齡（62.4±9.7）歲。其中，接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（pPCI）者32例，接受延期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（dPCI）者26例，給予優(yōu)化藥物治療（OMT）者11例。另選取胸痛但經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）明確排除冠狀動脈狹窄的患者33例作為對照組，男16例，女17例，年齡31～77歲，平均年齡（56.5±9.7）歲。所有研究對象均簽署知情同意書。

排除對象：（1）合并有慢性阻塞性肺病、慢性腎功能不全、甲狀腺功能亢進、結締組織病、腫瘤等其它疾病者；（2）合并有肺原性心臟病、風濕性心臟病、心臟瓣膜病、甲亢性心臟病、先天性心臟病、心肌炎、心肌病等心原性疾病者；（3）入院前1個月內有急性腦梗死病史、外傷史或行外科手術者；（4）住院期間死亡者；（5）住院期間及隨訪期內未按醫(yī)囑規(guī)范化治療者。

1.2 研究方法

記錄兩組患者的住院號、聯(lián)系方式、姓名、性別、年齡、吸煙史、家族史（是否有高血壓病、糖尿病、腦梗死、高脂血癥等合并癥），入院時第2天清晨檢測空腹血糖（FPG）、甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血尿酸（BUA）等生化指標及體重指數(shù)（BMI）、左心室射血分數(shù)（LVEF）等基本信息。收集所有受試者入院時及實驗組患者發(fā)病15天內每天清晨空腹靜脈血3 ml于5 ml真空肝素鈉抗凝采血管中。所有血液標本在室溫下用高速離心機以3 000 r/min離心20 min后提取上清液（血漿），并采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血漿Tβ4水平。采用電話隨訪或門診隨訪的方式對實驗組患者進行為期18個月的隨訪。隨訪終點為出院后18個月或隨訪期內發(fā)生主要不良心臟事件（MACE）。MACE定義為：復發(fā)心絞痛、靶血管血運重建、嚴重心律失常、非致死性心肌梗死、心力衰竭、心原性死亡。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩樣本比較采用t檢驗，方差齊性檢驗采用F檢驗；計數(shù)資料以構成比表示，比較采用χ2檢驗及Fisher確切概率法；各研究變量與患者隨訪期內是否發(fā)生MACE之間的關系采用Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，以P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料比較（表1）

與對照組比較，實驗組患者的男性構成比、年齡、BMI、吸煙史構成比、合并癥構成比及FPG、TC、LDL-C等生化指標明顯升高，HDL-C、LVEF明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），家族史及TG、

BUA等生化指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注：BMI：體重指數(shù)；FPG：空腹血糖；TG：甘油三脂；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；BUA：血尿酸；LVEF：左心室射血分數(shù)。與對照組比較*P＜0.05**P＜0.01

?

2.2 實驗組患者入院時及發(fā)病第15天血漿Tβ4水平與對照組入院時比較

入院時血漿Tβ4水平實驗組患者與對照組入院時比 [（3332.46±204.29） ng/ml vs （1706.76±212.86）ng/ml]、實驗組發(fā)病第15天[（2551.26±153.94） ng/ ml]與對照組入院時比均明顯升高，差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3 實驗組患者在發(fā)病15天內血漿Tβ4水平的動態(tài)變化（圖1）

實驗組患者在干預治療下血漿Tβ4水平在發(fā)病后升高，發(fā)病1天后開始逐漸下降，在發(fā)病第3天達到低值后再次上升，在發(fā)病第6天達到高峰，隨后逐漸下降，但在發(fā)病第11天出現(xiàn)小幅度上升現(xiàn)象。

圖1 實驗組血漿Tβ4水平隨發(fā)病天數(shù)的變化

2.4 實驗組患者隨訪期內MACE發(fā)生情況及資料比較（表2）

在18個月的隨訪期內，實驗組69例中失訪4例；無MACE發(fā)生者31例；發(fā)生MACE者34例，其中復發(fā)心絞痛15例，靶血管血運重建1例，嚴重心律失常3例，心力衰竭12例，心原性死亡3例，無非致死性心肌梗死發(fā)生。

實驗組隨訪期間有MACE發(fā)生者其住院期間血漿Tβ4峰值明顯低于無MACE發(fā)生者，LVEF明顯低于無MACE發(fā)生者，差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；其年齡、吸煙史構成比明顯高于無MACE發(fā)生者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 實驗組患者隨訪期內有無MACE發(fā)生者之間資料比較

表2 實驗組患者隨訪期內有無MACE發(fā)生者之間資料比較

注：MACE：主要不良心臟事件；BMI：體重指數(shù)；FPG：空腹血糖；TG：甘油三脂；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；BUA：血尿酸；LVEF：左心室射血分數(shù)；pPCI：直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；dPCI：延期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；OMT：優(yōu)化藥物治療；Tβ4：胸腺素β4。與無MACE發(fā)生者比較*P＜0.05**P＜0.01

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2.5 Logistic回歸分析各項指標與AMI患者在隨訪期內MACE發(fā)生的關系

以AMI患者在隨訪期內MACE發(fā)生作為因變量，以年齡、吸煙史構成比、LVEF及患者住院期間血漿Tβ4峰值等有統(tǒng)計學差異的指標為自變量，行Logistic多因素回歸分析，結果顯示：患者住院期間血漿Tβ4峰值（比值比=0.999，95%可信區(qū)間: 0.999～1.000）；LVEF（比值比=0.904，95%可信區(qū)間: 0.835～0.980）與患者在隨訪期內發(fā)生MACE顯著相關，差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

3 討論

冠心病現(xiàn)有的藥物及介入治療等方法雖然通過盡早解除冠狀動脈血流受限及改善心肌供血而極大的改善冠心病患者的臨床預后，但上述治療方法均不能完全修復缺血心肌組織。如能找到一種治療手段能保護缺血心肌及促進梗死區(qū)域心肌再生，將對冠心病的治療帶來革命性的改變。研究發(fā)現(xiàn)，Tβ4與心臟發(fā)育關系密切，Tβ4能激活心外膜上WT1+心臟祖細胞（CPCs）分化形成平滑肌細胞、心肌細胞、血管內皮細胞等多種成熟的心血管細胞成分[5]。且剛出生的小鼠經(jīng)腹腔內注射Tβ4處理后在出生7天后仍保持心肌再生功能[6]。當發(fā)生心肌缺血時Tβ4也可發(fā)揮多重心臟保護作用。Peng等[7]對經(jīng)Tβ4處理的小鼠心肌梗死模型的研究發(fā)現(xiàn)，Tβ4不僅能在梗死急性期減少炎性細胞浸潤及細胞凋亡，降低心臟破裂的發(fā)生率，還能在后期增加毛細血管密度，減少心肌纖維化，改善左心室擴大，顯著提高心肌梗死后心臟功能。而Bicer等[8]報道，嚴重冠狀動脈狹窄患者血清Tβ4水平與冠狀動脈側支循環(huán)的形成有顯著關系。此外，Tβ4還有助于改善因肺動脈高壓造成的右心室肥大[9]。本研究通過檢測AMI患者入院時血漿Tβ4水平觀察急性心肌缺血、缺氧是否影響機體內源性Tβ4的表達，結果發(fā)現(xiàn)，AMI可刺激機體內源性Tβ4表達顯著增加，且隨訪結果顯示Tβ4高表達的患者其預后相對良好，進一步證明Tβ4在急性心肌缺血狀態(tài)下可表現(xiàn)出具有臨床意義的心肌保護功能。

目前的研究提示Tβ4在心肌缺血性損傷中發(fā)揮其減少梗死面積和增強心臟收縮功能可能包括兩個階段：（1）在缺血發(fā)作的急性期通過抗心肌細胞凋亡和抗炎癥反應保護缺血心肌細胞。發(fā)生心肌缺血時，缺氧可誘導一氧化氮（NO）生成增加[10]，NO可通過介導缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）作用于Tβ4基因啟動子直接或間接的促進Tβ4的表達[11]。因此，本研究顯示在發(fā)生AMI后血漿Tβ4含量明顯增加。而在發(fā)病1天后Tβ4水平逐漸下降，可能是由于患者入院后經(jīng)有效的藥物和介入手術治療，閉塞冠狀動脈再通恢復血流，心肌缺血、缺氧程度改善，NO產(chǎn)生減少，故機體上調Tβ4表達的程度有所下降。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可促進白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8等多種炎癥因子的表達和釋放，促進心肌組織的炎癥反應，誘導細胞死亡和心肌纖維化，且這些炎癥因子可正反饋調節(jié)組織對TNF-α的敏感性，進一步加重心肌損傷，促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[12]。近年來研究表明，核因子-κB（NF-κB）信號通路參與多種心臟疾病的病理生理過程，包括缺血再灌注損傷、細胞凋亡等，在心室重構過程中起重要作用[13]。而Tβ4可增強PINCH-1-ILK-alpha-parvin （PIP）介導的蛋白激酶B（Akt）活性，抑制NF-κB的激活[14]，減少TNF-α、IL-1β等多種炎癥因子的轉錄和表達。Tβ4還可通過抑制促凋亡蛋白的表達，促進抗凋亡蛋白的表達，減少氧自由基生成，下調人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PETN）蛋白表達并促進Akt激活，有選擇性的上調抗氧化酶抑制氧化應激等多種機制減輕細胞凋亡，保護心肌細胞免受炎癥反應及氧化應激的損傷[15-17]；并抑制膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的表達及沉積[14]，減輕心肌纖維化及心臟重構，改善心臟功能。（2）在缺血后期通過促進CPCs增殖、分化及血管生成促進心肌修復。Tβ4可激活位于心外膜部位處于休眠狀態(tài)的CPCs轉變成具有多向分化功能的心外膜源細胞（EPDCs），并向心肌層遷移，逐步分化成心肌細胞，部分分化的CPCs參與血管再生[4]；Tβ4還可誘導多種促血管生長因子表達上調，促進心肌梗死后血管新生，其中血管內皮生長因子（VEGF）是最重要的促血管生長因子[18]。Ryu等[19]研究表明，在缺氧條件下NO可促進VEGF的表達，且該過程受Tβ4調控。Tβ4可通過增強HIF-1α蛋白穩(wěn)定性增加VEGF啟動子活性，從而誘導VEGF的轉錄表達[20]。本研究顯示AMI患者在發(fā)病第3天之后血漿Tβ4水平再次上升，可能是由于隨著時間推移，心肌修復反應加快，機體再次加大上調Tβ4表達的力度。發(fā)病一周后由于病情逐漸趨于穩(wěn)定，心肌修復反應趨于平緩，故AMI患者血漿Tβ4水平在發(fā)病第6天達到峰值后逐漸下降；而在發(fā)病第11天出現(xiàn)小幅度上升現(xiàn)象，目前原因尚不清楚，有待進一步研究。Bao等[21]研究提示長期給予Tβ4可明顯改善心肌梗死后心臟功能，且心臟功能的改善可能不僅僅依賴于梗死后的血管再生。而Morris等[22]對經(jīng)腹腔內注射Tβ4處理大鼠腦梗死模型的研究結果也表明，Tβ4可在長達56天后仍能顯著提高神經(jīng)功能的修復。上述研究均提示長時間的Tβ4作用有助于損傷組織的修復。本研究顯示AMI患者在發(fā)病第15天其血漿Tβ4水平仍顯著高于正常對照組，進一步證明了AMI發(fā)生后機體在較長時間內將維持Tβ4高表達以利于AMI后的心肌修復。

本實驗研究對象均在接受有效治療情況下收集血液，測定血漿Tβ4水平，所以本研究不能反映AMI患者在疾病自然發(fā)展狀態(tài)下體內Tβ4血漿水平的動態(tài)變化趨勢。此外，由于病例數(shù)較少，本研究未就不同治療方式是否會影響AMI患者體內Tβ4血漿水平的動態(tài)變化趨勢做統(tǒng)計學分析，需后期大樣本實驗進一步研究。

有關Tβ4的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)證明其具有較高的安全性及良好的耐受性[23]，目前正在進行Ⅱ期臨床研究。本研究結果提示Tβ4有望作為在心肌梗死后改善心臟功能方面一種新型治療選擇，并在給藥時間方面提供一定的參考價值。

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Significance for Dynamic Changes of Plasma Level Thymosin β4 in Patients With Acute Myocardial Infarction

ZHOU Xin-run, ZHANG Ming-chao, KE Yong-sheng, JIA Liang-liang, TIAN Yuan, WANG Chun-tian.
Department of Cardiology, Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Anqing (246003), Anhui, China Corresponding Author: KE Yong-sheng, Email: keyongsheng@163.com

Objective: To observe the dynamic changes of plasma level thymosin β4 (Tβ4) in acute myocardial infarction (AMI) patients with intervening therapy within 15 days of onset and to explore the relationship between Tβ4 and clinical prognosis in AMI patients.Methods: Our research included 2 groups: AMI group, n=69 and Control group, the patients with suspected chest pain while CAG excluded coronary artery stenosis, n=32. Plasma levels of Tβ4 were examined in all AMI patients on admission day and every day until 15 days of onset; AMI patients were followed-up for 18 months and the endpoint was defined as major adverse cardiovascular event (MACE) occurrence.Results: ①Compared with Control group, AMI group had increased plasma level of Tβ4 on admission day and on day-15 of onset, P＜0.01.②With intervening therapy, AMI group had elevated Tβ4 level upon immediate onset, it was decreased on day-1, reached low level on day-3 and elevated to peak on day-6, then reduced followed by slightly raising on day-11.③During follow-up period, the AMI patients without MACE had the higher mean in-hospital maximum Tβ4 value than those with MACE occurrence, P＜0.01. Logistic regression analysis indicated that the mean in-hospital maximum Tβ4 value was related to MACE occurrence during follow-up period (OR=0.999, 95% CI 0.999-1.000).Conclusion: AMI may induce up-regulated expression of plasma Tβ4; with intervening therapy, Tβ4 showed a trend of “elevation-reduction-elevation-reduction” at the early stage of AMI. High expression of Tβ4 was helpful for improvingclinical prognosis in AMI patients which may provide a theoretical basis for exogenous use of Tβ4 in AMI treatment.

Myocardial infarction; Thymosin; Prognosis

2016-04-23）

（編輯：常文靜）

246003 安徽省安慶市，安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院 心內科（周新潤）；皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院 心內科（張明超、柯永勝、田塬、王純田）；浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 心內科（賈亮亮）

周新潤 住院醫(yī)師 碩士 主要研究方向為冠心病介入治療 Email：zxr_lucky@126.com 通訊作者：柯永勝 Email：keyongsheng@163.com中圖分類號：R54 文獻標識碼：A 文章編號：1000-3614（2017）01-0031-05 doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.008

方法：入選69例AMI患者作為實驗組，另入選33例胸痛但經(jīng)冠狀動脈造影術（CAG）排除冠狀動脈狹窄的患者為對照組。收集所有受試者入院時及實驗組發(fā)病15天內每天的靜脈血液，檢測血漿Tβ4水平。對69例AMI患者進行為期18個月的臨床隨訪，隨訪終點為主要不良心臟事件（MACE）。

結果：（1）與對照組比較，實驗組患者入院時及發(fā)病第15天血漿Tβ4水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（2）實驗組患者在干預治療下血漿Tβ4水平在發(fā)病后升高。發(fā)病1天后開始下降，在發(fā)病第3天達到低值后再次上升，在發(fā)病第6天達到高峰，隨后逐漸下降，但在發(fā)病第11天出現(xiàn)小幅度上升現(xiàn)象。（3）隨訪期內無MACE發(fā)生的AMI患者其住院期間血漿Tβ4峰值較有MACE發(fā)生的患者明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；Logistic回歸分析顯示：患者住院期間血漿Tβ4峰值與患者在隨訪期內是否發(fā)生MACE顯著相關（比值比=0.999，95%可信區(qū)間: 0.999～1.000）。

結論：AMI可誘導機體上調Tβ4的表達；在干預治療下，AMI患者發(fā)病初期血漿Tβ4水平呈現(xiàn)“升-降-升-降”趨勢；AMI患者體內Tβ4高表達有助于改善其臨床預后，為外源性使用Tβ4治療AMI提供理論基礎。