劉立旻，張榮成，楊偉憲，劉蓉，袁建松，胡奉環(huán)，李佳，段福建，劉圣文，張昌琳，喬樹賓

大內(nèi)皮素-1與肥厚型梗阻性心肌病患者心臟重構(gòu)的相關(guān)性分析

劉立旻，張榮成，楊偉憲，劉蓉，袁建松，胡奉環(huán)，李佳，段福建，劉圣文，張昌琳，喬樹賓

目的：探討血漿大內(nèi)皮素-1（Big ET-1）水平與肥厚型梗阻性心肌?。℉OCM）患者心臟重構(gòu)的相關(guān)性。

心肌病，肥厚性；大內(nèi)皮素-1；心臟重構(gòu)

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:58.)

內(nèi)皮素（ET）是一組由21個(gè)氨基酸組成的結(jié)構(gòu)與功能相似的異構(gòu)體肽，具有強(qiáng)烈而持久的血管活性，其中以 ET-1的作用最強(qiáng)。ET-1主要來(lái)源于血管內(nèi)皮、心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞[1]，是一種具有強(qiáng)烈收縮血管作用的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，同時(shí)還參與心肌細(xì)胞增殖肥大、心肌纖維化、心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)等過(guò)程[2]。由于ET-1循環(huán)濃度低，血漿半衰期短，故臨床測(cè)定存在困難。但ET-1的生物學(xué)前體大ET-1（Big ET-1）是一種穩(wěn)定的肽，其血漿半衰期長(zhǎng)，組織清除緩慢，與ET-1在血漿中可等摩爾進(jìn)行測(cè)定，因此血漿Big ET-1水平是反映ET-1活性更可靠的指標(biāo)[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)ET-1水平升高與心力衰竭、冠心病、心房顫動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化及外周血管病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)[1，4-8]，但目前有關(guān)ET-1水平與肥厚型梗阻性心肌?。℉OCM）的研究較少。本研究通過(guò)對(duì)HOCM患者血漿Big ET-1水平的分析，旨在探討B(tài)ig ET-1與HOCM患者心臟重構(gòu)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選自2015-01至2016-05因HOCM于我院住院治療的169例患者進(jìn)行回顧性分析研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合2014歐洲心臟病學(xué)會(huì)肥厚型心肌病診斷和管理指南中對(duì)HOCM的診斷[9]。（2）患者具備詳盡、全面的臨床資料，包括：詳細(xì)的病史采集與體格檢查；入院后次日采血測(cè)定包含血漿Big ET-1濃度等多項(xiàng)指標(biāo)；住院期間完善多次12導(dǎo)聯(lián)心電圖及一次24 h動(dòng)態(tài)心電圖；采血后3日內(nèi)完善由特定超聲科醫(yī)師進(jìn)行的超聲心動(dòng)圖（UCG）檢查；采血后7日內(nèi)完善心臟磁共振成像（CMR）及磁共振心肌灌注延遲掃描檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有陳舊性心肌梗死、既往行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、肺原性心臟病、肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、睡眠呼吸暫停綜合征、系統(tǒng)免疫性疾病、甲狀腺功能異常等疾病者。（2）近1個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)感染性疾病、腫瘤或行外科手術(shù)者。（3）既往行經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)（PTSMA）、室間隔肥厚心肌切除（Morrow）術(shù)或起搏器植入術(shù)者。（4）臨床資料尚未達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)者。經(jīng)上述篩選后共有167例HOCM患者納入本研究。

1.2 血液化驗(yàn)

患者于入院后次日清晨常規(guī)空腹抽血，靜脈血標(biāo)本均在采血后2 h內(nèi)送檢，血液檢測(cè)指標(biāo)包括：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、糖化血紅蛋白、Big ET-1、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

血漿Big ET-1 濃度檢測(cè)：血漿Big ET-1 濃度檢測(cè)為我院常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，全部研究對(duì)象均按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。用真空EDTA抗凝管抽取清晨空腹肘靜脈血 5 ml，采血后1 h內(nèi)進(jìn)行3 000 r/min離心10 min，采用奧地利Biomedica公司的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒測(cè)定Big ET-1 濃度。Big ET-1正常參考值范圍＜0.25 pmol/L，檢測(cè)靈敏度為0.02 pmol/L，ET-1、ET-2與ET-3之間的交叉反應(yīng)小于1%。

應(yīng)用美國(guó) Phillips公司 iE33型彩色多普勒心臟超聲診斷儀，在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心房?jī)?nèi)徑及左心室舒張末期內(nèi)徑，應(yīng)用雙平面 Simpson法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)。于心尖五腔心或心尖三腔心切面采用連續(xù)多普勒測(cè)量收縮末期左心室流出道（LVOT）峰值血流頻譜，估算LVOT峰值壓力階差。

1.4 CMR及磁共振心肌灌注延遲掃描檢查

應(yīng)用1.5 T核磁掃描儀（西門子醫(yī)療，德國(guó)），采用快速Truefisp序列顯示心臟輪廓，進(jìn)行心臟橫斷位、左室兩腔心位、左室四腔心位、左室短軸位、左室流出道冠狀位及矢狀位的多層掃描。并于外周靜脈高壓團(tuán)注0.2 mmol/kg的對(duì)比劑Gd-DTPA（Schering AG公司，德國(guó)）后10～15 min采用新型的梯度回波+反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列進(jìn)行CMR心肌灌注延遲掃描，以檢測(cè)心肌壁內(nèi)釓延遲強(qiáng)化（LGE）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 IBM SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)性檢驗(yàn)采用 Kolmogorov-Smimor法，非正態(tài)分布的參數(shù)進(jìn)行自然對(duì)數(shù)（Ln）轉(zhuǎn)換。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其兩組的比較采用t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，其兩組的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，其兩組的比較采用 χ2檢驗(yàn)。Ln Big ET-1與臨床參數(shù)之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)及多元線性回歸。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般臨床資料及心臟評(píng)估資料（表1、2）

本研究共入選HOCM患者167例，平均年齡（49.3±13.1）歲，男性90例（53.9%）?；颊咴谂R床上主要表現(xiàn)為心絞痛135例（80.8%）及呼吸困難121例（72.5%），伴有暈厥史36例（21.6%），美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)者占31例（18.6%）。

全部患者均以室間隔肥厚為主，左心房增大者較多，全部患者左心室射血分?jǐn)?shù)均正常，心臟舒張功能不全121例

心理健康體系少不了對(duì)學(xué)生的健康評(píng)估與追蹤，為了進(jìn)一步調(diào)整青少年的心理健康問(wèn)題，要定期對(duì)青少年進(jìn)行心理測(cè)試與檢驗(yàn)，對(duì)學(xué)生的心理教學(xué)進(jìn)行有效測(cè)試，同時(shí)還要根據(jù)學(xué)生的實(shí)際情況進(jìn)行總結(jié)，并找出教育中存在的問(wèn)題以及學(xué)生自身存在的心理健康問(wèn)題。為了能夠讓學(xué)生積極配合評(píng)估活動(dòng)，學(xué)?？梢匝?qǐng)心理專家以講座的形式，對(duì)學(xué)生進(jìn)行教育，或者可以通過(guò)心理醫(yī)生與學(xué)生聊天對(duì)話，調(diào)查問(wèn)卷等形式，避免學(xué)生存在心理障礙等問(wèn)題，有針對(duì)性地進(jìn)行心理輔導(dǎo)，從而使青少年健康成長(zhǎng)。

（72.5%），二尖瓣反流152例（91%），

基于Big ET-1與左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步將研究對(duì)象按左心房大小分組。根據(jù)2015美國(guó)心臟超聲學(xué)會(huì)對(duì)成人UCG心腔量化指標(biāo)的建議[10]，將男性左心房前后徑＞40 mm、女性左心房前后徑＞38 mm定義為左心房增大。依照以上標(biāo)準(zhǔn)將患者分為左心房正常組（74例） 及左心房增大組（93例），兩組在年齡、性別、收縮壓、心率、家族史、主要臨床癥狀、常規(guī)化驗(yàn)檢查等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。非參數(shù)檢驗(yàn)顯示左心房增大組患者的血漿Big ET-1水平明顯高于左心房正常組（P=0.001）。χ2檢驗(yàn)顯示左心房增大組的患者相比于左心房正常組，伴發(fā)心房顫動(dòng)的比率顯著升高，二尖瓣中-大量反流及NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)的比率增加（P均＜0.05）。t檢驗(yàn)顯示左心房增大組較左心房正常組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑（UCG檢查）及容積（CMR檢查）較大，室間隔較厚，左心室射血分?jǐn)?shù)（UCG檢查） 偏低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.2 Ln Big ET-1與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析（表3）

Pearson相關(guān)分析顯示Ln Big ET-1與心率、Ln NT-proBNP、UCG測(cè)量的左心房前后徑和左心室后壁厚度、CMR測(cè)量的左心房前后徑呈正相關(guān)；與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、UCG測(cè)量的室間隔厚度/左心室后壁厚度比值呈負(fù)相關(guān)。

表1 患者一般臨床資料比較

表1 患者一般臨床資料比較

注：HCM：肥厚型心肌病；NYHA：紐約心臟協(xié)會(huì)；Big ET-1：大內(nèi)皮素-1；NT-proBNP ：N末端B型利鈉肽原；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

?

表2 患者心臟評(píng)估資料比較

表2 患者心臟評(píng)估資料比較

注： LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑； LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)； SAM：收縮期二尖瓣前葉前移；LVOT：左心室流出道；LVEDV：左心室舒張末期容積；LGE：釓延遲強(qiáng)化；-：未做。1 mmHg=0.133 kPa

?

表3 Ln Big ET-1與臨床指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析（n=167）

根據(jù)Pearson相關(guān)性分析的初步判定結(jié)果，納入表3中與Ln Big ET-1具有潛在相關(guān)性的全部指標(biāo)進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示Ln Big ET-1與Ln NT-proBNP（r=0.350，P=0.000）、UCG測(cè)量的左心房前后徑（r=0.169，P=0.019）及心率（r=0.141，P=0.037）呈正相關(guān)，與血紅蛋白（r=-0.173，P=0.013）及室間隔厚度/左心室后壁厚度比值（r=-0.165，P=0.017）呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

對(duì)本研究HOCM患者進(jìn)行心臟評(píng)估，結(jié)果顯示患者主要表現(xiàn)為左心房增大占55.7%，而左心室大小多正常；全部患者心室最肥厚部位均位于室間隔，且SAM征陽(yáng)性；心臟功能以舒張功能不全為主占72.5%，全部患者左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%；存在二尖瓣反流的患者占91%，其中呈中-大量反流者占56.9%；NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)者占18.6%。

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Ln Big ET-1與UCG及CMR測(cè)量的左心房前后徑均呈正相關(guān)，但與左心室舒張末期內(nèi)徑或容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、室間隔厚度、左心室流出道的峰值流速及壓力階差無(wú)明顯相關(guān)性，提示Big ET-1可能對(duì)HOCM患者的心房重構(gòu)影響更大。左心房擴(kuò)大是心房壓力與容積長(zhǎng)期增加的結(jié)果，它與多種心血管疾病的不良預(yù)后相關(guān)[11]。與正常人群相比，HOCM患者固有的心室肥厚、左心室流出道梗阻及左心室舒張功能異常可導(dǎo)致左心房壓力負(fù)荷（后負(fù)荷）增加，二尖瓣反流可引起左心房容量負(fù)荷（前負(fù)荷）升高，左心房前、后負(fù)荷的持續(xù)增高會(huì)導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終引起左心房擴(kuò)大。既往基礎(chǔ)研究顯示高ET-1水平可以導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)擴(kuò)大、心房細(xì)胞增殖及纖維化。Mayyas等[12]發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性心臟病患者左心耳ET-1表達(dá)水平與左心房?jī)?nèi)徑、心房纖維化程度及心房顫動(dòng)的發(fā)生有明顯相關(guān)性。在患有心臟舒張功能異常及左心房壓力升高的患者中，血漿ET-1水平也有增加[13]。作為ET-1的生物學(xué)前體，Big ET-1的血漿半衰期長(zhǎng)，組織清除緩慢，與ET-1在血漿中可等摩爾進(jìn)行測(cè)定，因此血漿Big ET-1水平能更可靠的反映ET-1系統(tǒng)活性。本研究發(fā)現(xiàn)，HOCM患者的左心房?jī)?nèi)徑隨血漿Big ET-1水平的升高而增加，推測(cè)Big ET-1可能在患者左心房擴(kuò)大、心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮作用。但除ET系統(tǒng)之外，與心房重構(gòu)相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌因素還包括利鈉肽、醛固酮、交感神經(jīng)張力增高等[14]，因此對(duì)于Big ET-1參與HOCM患者心臟重構(gòu)的可能病理機(jī)制還有待更深入的基礎(chǔ)研究。

B型利鈉肽（BNP）作為反映心臟重構(gòu)的指標(biāo)之一，具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性，舒張血管、利尿、利鈉作用。而ET-1可激活交感神經(jīng)及RAAS，參與血管收縮、心肌細(xì)胞增殖肥大、心肌纖維化及心臟重構(gòu)等過(guò)程。本研究顯示HOCM患者的Ln Big ET-1與Ln NT-proBNP之間存在較好正相關(guān)性，可能由于血漿Big ET-1水平的增加導(dǎo)致心臟重構(gòu)及心功能不全，刺激了內(nèi)源性NT-proBNP的合成。既往研究顯示BNP與ET-1的表達(dá)在某些血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激狀態(tài)下可同時(shí)升高[15，16]。在器質(zhì)性心臟病患者中，心房BNP mRNA的表達(dá)與ET-1 mRNA及其蛋白的表達(dá)水平存在顯著相關(guān)性[12]。本研究中BNP水平的升高可能是對(duì)ET-1增高的對(duì)抗，作為ET-1的內(nèi)源性生物效應(yīng)拮抗劑，HOCM患者BNP水平增高可能會(huì)減少ET-1的釋放，起到心臟自我調(diào)節(jié)、自我保護(hù)的作用。

在HCM患者中，左心房擴(kuò)大是心原性猝死的高危因素，左心房大小是獨(dú)立于其他因素的預(yù)測(cè)HCM合并心房顫動(dòng)的重要指標(biāo)[9]?；贐ig ET-1與左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，本文又將患者根據(jù)左心房大小進(jìn)行了分組。與左心房正常組相比，左心房增大組患者心肌肥厚、心臟幾何形態(tài)改變及瓣膜反流更嚴(yán)重，發(fā)生心房顫動(dòng)的比例也明顯升高。兩組相比血漿Big ET-1水平差異存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Big ET-1可能在HOCM患者的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)中發(fā)揮作用。

綜上所述，本研究顯示在HOCM患者中，Ln Big ET-1與Ln NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)。左心房增大的HOCM患者血漿Big ET-1水平顯著升高，心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)更明顯，伴發(fā)心房顫動(dòng)的比率有所增加。Big ET-1可能在HOCM患者的心臟重構(gòu)中發(fā)揮作用。

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Correlation Study Between Blood Level of Big Endothelin-1 and Cardiac Remodeling in Patients With Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy

LIU Li-min, ZHANG Rong-cheng, YANG Wei-xian, LIU Rong, YUAN Jian-song, HU Feng-huan, LI Jia, DUAN Fu-jian, LIU Sheng-wen, ZHANG Chang-lin, QIAO Shu-bin.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: QIAO Shu-bin, Email:qsbfw@sina.com

Objective: To explore the relationship between big endothelin-1 (big ET-1) and cardiac remodeling in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM).Methods: A total of 167 consecutive HOCM patients admitted in our hospital from 2015-01 to 2016-05 were enrolled. Blood levels of big ET-1 and NT-proBNP were measured; electrocardiogram(ECG), dynamicECG,echocardiography (UCG) and cardiovascular magnetic resonance (CMR) were examined for relevant statistical analysis.Results: In all 167 HOCM patients, blood level of Big ET-1 was positively related to NT pro-BNP (r=0.35, P=0.000), left atrial (LA) diameter (r=0.169, P=0.019) and heart rate (r=0.141, P=0.037); negatively related to hemoglobin (r=-0.173, P=0.013) and the ratio of interventricular septum (IVS)/posterior wall of left ventricle (r=-0.165, P=0.017). Based on the finding of positive correlation between Big ET-1 and LA diameter, the patients were divided into 2 groups: Normal LA group, n=74 and Enlarged LA group, n=93. Compared with Normal LA group,Enlarged LA group had the higher blood level of Big ET-1 (P=0.001); increased left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) (P=0.024), thicker IVS (P=0.003), lower LVEF (P=0.001); enlarged LVED volume (P=0.002) and IVS (P=0.002); elevated ratio of atrial fibrillation(AF); more patients withmoderate to severe mitral regurgitation (MR) and NYHA functional classIII/IV.Conclusion: Blood level of Big ET-1 was positively related to NT pro-BNP and LA diameter in HOCM patients; the patients with enlarged LA had increased Big ET-1, more obvious cardiac remodeling and the higher incidence of AF occurrence which implied that Big ET-1 might play the role in cardiac remodeling in HOCM patients.

Cardiomyopathy, hypertrophic; Big endothelin-1; Cardiac remodeling

2016-07-02）

（編輯：常文靜）

首都臨床特色應(yīng)用研究（Z111107058811005）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病診治中心

劉立旻 住院醫(yī)師 博士 主要從事冠心病研究 Email:liulimin86@126.com 通訊作者：?jiǎn)虡滟e Email:qsbfw@sina.com中圖分類號(hào)：R541 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1000-3614（2017）01-0058-05 doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.014

方法：入選自2015-01至2016-05于我院住院治療的HOCM患者167例，測(cè)定血漿Big ET-1、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平等指標(biāo)，完善心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖（UCG）及心臟磁共振成像（CMR）檢查，進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果：在167例HOCM患者中，相關(guān)性分析及多元線性回歸發(fā)現(xiàn)Ln Big ET-1與Ln NT-proBNP（r=0.35，P=0.000）、左心房前后徑（r=0.169，P=0.019）及心率（r=0.141，P=0.037）呈正相關(guān)，與血紅蛋白（r=-0.173，P=0.013）及室間隔厚度/左心室后壁厚度比值（r=-0.165，P=0.017）呈負(fù)相關(guān)?；贐ig ET-1與左心房前后徑呈正相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，將研究對(duì)象分為左心房正常組74例及左心房增大組93例。與左心房正常組比，左心房增大組患者血漿Big ET-1水平顯著增高（P=0.001）；UCG測(cè)量的左心室舒張末期內(nèi)徑較大（P=0.024），室間隔較厚（P=0.003），左心室射血分?jǐn)?shù)偏低（P=0.001）；CMR測(cè)量的左心室舒張末期容積（P=0.002）及室間隔厚度（P=0.002）較大；伴發(fā)心房顫動(dòng)的比率增加（P=0.004）；存在二尖瓣中-大量反流（P=0.011）及紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)（P=0.022）的患者增多。

結(jié)論：在HOCM患者中，Ln Big ET-1與Ln NT-pro BNP、左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)。左心房增大的HOCM患者血漿Big ET-1水平顯著升高，心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)更明顯，伴發(fā)心房顫動(dòng)的比率增加。Big ET-1可能在HOCM患者的心臟重構(gòu)中發(fā)揮作用。