【作 者】楊笑鶴，季聰華，何瓊，甄輝

1 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，杭州市，310012

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，杭州市，310006

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法建議

【作 者】楊笑鶴1，季聰華2，何瓊1，甄輝1

1 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，杭州市，310012

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，杭州市，310006

該文概述了目前醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)過(guò)程中開(kāi)展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品的數(shù)據(jù)分析情況，提出了企業(yè)提交資料中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析存在的主要問(wèn)題，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度給出了不同類型產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法建議，為技術(shù)審評(píng)人員和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析人員提供技術(shù)參考。

醫(yī)療器械；臨床試驗(yàn)；數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

1 監(jiān)管法規(guī)規(guī)定

臨床試驗(yàn)是證明產(chǎn)品安全性有效性的重要途徑和手段。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的普通醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過(guò)程[1]，或?qū)w外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行系統(tǒng)性研究的過(guò)程[2]。

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[3]（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）規(guī)定第一類醫(yī)療器械不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，第二、三類醫(yī)療器械注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。部分產(chǎn)品可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布。

臨床試驗(yàn)應(yīng)在有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生計(jì)生主管部門認(rèn)定并公布。在沒(méi)有發(fā)布目錄之前，體外診斷試劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。對(duì)于特殊使用目的的體外診斷試劑產(chǎn)品，可以在符合要求的市級(jí)以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)[4]。第三類體外診斷試劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于3家(含3家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第二類體外診斷試劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。一般第三類體外診斷試劑總樣本量至少為1 000例，第二類至少為200例。另外，對(duì)于一些特殊情況會(huì)有不同的最低樣本量要求。體外診斷試劑的樣本量與樣本分布，在符合有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求[2]。普通醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在兩個(gè)或者兩個(gè)以上有資質(zhì)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求[1]。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的方案和報(bào)告中都應(yīng)明確試驗(yàn)所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和評(píng)價(jià)方法。

2 統(tǒng)計(jì)分析存在的主要問(wèn)題

醫(yī)療器械的種類繁多，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法選擇存在較大差異。以下就目前臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方面存在的主要問(wèn)題加以概述。

2.1 統(tǒng)計(jì)報(bào)告資料

臨床原始數(shù)據(jù)不完整。很多臨床統(tǒng)計(jì)報(bào)告沒(méi)有按照法規(guī)要求提交完整的臨床原始數(shù)據(jù)，例如完全不提交原始數(shù)據(jù)、只提交部分病例的原始數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)中病例信息不完整（缺少病歷號(hào)、人口學(xué)信息、臨床診斷等）、原始數(shù)據(jù)無(wú)操作人復(fù)核人簽字、無(wú)醫(yī)療機(jī)構(gòu)蓋章等。

不提交比對(duì)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)包含著產(chǎn)品性能、參考區(qū)間等重要信息，直接影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，是統(tǒng)計(jì)報(bào)告資料的重要組成部分。

2.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

缺少合理的樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。這一點(diǎn)往往會(huì)導(dǎo)致樣本選擇不合理或不全面，例如沒(méi)有結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途和疾病發(fā)病率入選有相關(guān)疾病背景的病例，入選的樣本不能完整覆蓋定量產(chǎn)品的線性范圍或缺少定性產(chǎn)品檢測(cè)灰區(qū)附近的樣本。

方案和報(bào)告的描述有差異，特別是樣本量。很多臨床試驗(yàn)會(huì)出現(xiàn)方案規(guī)定共入選100例樣本，其中陽(yáng)性樣本不少于30%，而報(bào)告中樣本數(shù)卻不足或大于100例，陽(yáng)性樣本率達(dá)不到30%等。

臨床試驗(yàn)中采用的試驗(yàn)機(jī)型不是產(chǎn)品的適用機(jī)型。部分臨床試驗(yàn)采用的試驗(yàn)機(jī)型不是待考核產(chǎn)品或比對(duì)產(chǎn)品的適用機(jī)型。這涉及到試劑和儀器的系統(tǒng)匹配性，影響試驗(yàn)結(jié)果及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定。

各分機(jī)構(gòu)之間方案不一致，如兩家臨床機(jī)構(gòu)所使用的對(duì)照產(chǎn)品或適用機(jī)型不一致。分機(jī)構(gòu)方案的不一致性會(huì)影響合并分析的適用性。若忽略這一點(diǎn)，則會(huì)導(dǎo)致總結(jié)報(bào)告不可接受。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

沒(méi)有對(duì)樣本的人口學(xué)資料進(jìn)行描述分析。很多臨床試驗(yàn)報(bào)告都沒(méi)有對(duì)受試樣本的人口學(xué)資料進(jìn)行描述。特別是性別或年齡等會(huì)影響產(chǎn)品的參考區(qū)間從而影響陰陽(yáng)性的判斷，報(bào)告沒(méi)有進(jìn)行分開(kāi)描述和分析。

統(tǒng)計(jì)方法單一，不全面。目前醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析采用的統(tǒng)計(jì)方法較為單一和模板化，而缺少對(duì)數(shù)據(jù)特征和研究目的綜合考慮下的個(gè)性化分析。常用卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、線性回歸、符合率計(jì)算、Kappa一致性檢驗(yàn)等，很少用秩和檢驗(yàn)、誤差分析、Bland-Altman分析、ROC曲線等更有說(shuō)服力的統(tǒng)計(jì)方法。報(bào)告中一般缺少異常值檢查、誤差分析等數(shù)據(jù)可用性分析結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)方法采用前沒(méi)有進(jìn)行適用性條件判斷。統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用都需要滿足不同的前提條件，例如配對(duì)t檢驗(yàn)要求兩獨(dú)立樣本的差值d變量服從正態(tài)分布，線性回歸模型要求滿足線性、獨(dú)立、正態(tài)、等方差4個(gè)條件等。臨床試驗(yàn)報(bào)告一般不對(duì)適用性進(jìn)行判斷，或不提交判斷資料，直接呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

計(jì)量資料轉(zhuǎn)換成分類資料時(shí)，缺乏轉(zhuǎn)換依據(jù)的描述。在計(jì)量資料與分類資料比較，或者計(jì)量資料間相比較時(shí)，很多報(bào)告會(huì)將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換成分類資料，繪制四格表，做符合率分析。但是在做數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換的時(shí)候，報(bào)告中往往缺乏轉(zhuǎn)換依據(jù)的描述，例如產(chǎn)品參考區(qū)間。特別是當(dāng)考核試劑和比對(duì)試劑的參考區(qū)間不一致時(shí)，很多報(bào)告沒(méi)有分開(kāi)區(qū)別轉(zhuǎn)換。

配對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本的處理。很多臨床試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的處理沒(méi)有做出相關(guān)規(guī)定，例如沒(méi)有規(guī)定所采用的第三方試劑復(fù)核，或與金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果進(jìn)行比較。另外，有些試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)不一致的樣本進(jìn)行了復(fù)核或比較，但是對(duì)不一致產(chǎn)生的原因沒(méi)有做進(jìn)一步的分析。

統(tǒng)計(jì)分析表述不規(guī)范或有誤。部分臨床試驗(yàn)報(bào)告中會(huì)出現(xiàn)四格表繪制不規(guī)范，甚至表內(nèi)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，與原始數(shù)據(jù)不符的情況。

總結(jié)報(bào)告沒(méi)有合并分析。部分臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告沒(méi)有匯總各分機(jī)構(gòu)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，只是將分機(jī)構(gòu)的結(jié)果做一個(gè)簡(jiǎn)單重復(fù)表述。

3 統(tǒng)計(jì)分析方法建議

醫(yī)療器械的門類、功效非常多，為應(yīng)對(duì)特定醫(yī)療器械的功效，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的科學(xué)設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析方法需結(jié)合研究設(shè)計(jì)類型和資料特征進(jìn)行選擇。

3.1 統(tǒng)計(jì)分析的一般要求

應(yīng)規(guī)范和完整報(bào)告臨床試驗(yàn)的情況，除了對(duì)效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的核心統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容外，還應(yīng)完整報(bào)告如下內(nèi)容：研究對(duì)象的基本情況（至少包括但不限于性別、年齡和疾病名稱），以幫助評(píng)價(jià)研究對(duì)象入選的科學(xué)性和代表性；前瞻性研究要進(jìn)行基線情況分析和脫落情況分析，報(bào)告全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全性分析集（SAS）的例數(shù)關(guān)系，并按照填補(bǔ)規(guī)則分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)對(duì)統(tǒng)計(jì)方法的適用條件作判斷，保證統(tǒng)計(jì)方法選擇的正確[5-6]。注意統(tǒng)計(jì)圖、統(tǒng)計(jì)表表達(dá)的規(guī)范性和互補(bǔ)性。表1列舉了常見(jiàn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，下面分別加以說(shuō)明[5-7]。

3.2 成組設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)分析方法

成組設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)多用于評(píng)價(jià)干預(yù)類醫(yī)療器械的效果，因兩種需要比較的方法不能同時(shí)作用于同一個(gè)病人，因此會(huì)選擇試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品分別作用于同類的兩組病人進(jìn)行前瞻性療效觀察。建議采用的統(tǒng)計(jì)分析方法原則為：兩組符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；兩組兩分類或無(wú)序多分類資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序多分類資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告的內(nèi)容包括：①研究對(duì)象的基線情況（包括人口學(xué)資料和一般臨床資料）分析，進(jìn)行組間比較，要求組間均衡可比；②有效性分析，按照優(yōu)效、非劣效和等效三種不同假設(shè)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行多因素分析校正組間不均衡性；③安全性分析，對(duì)不良事件的報(bào)告和分析。

表1 常見(jiàn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法Tab.1 Commonly used data analysis methods for clinical trials of medical devices

3.3 單組設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)分析方法

因倫理考慮要求，有些醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)不必采用對(duì)照試驗(yàn)，而可以采用單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法。單組試驗(yàn)應(yīng)采用單組的測(cè)量值與目標(biāo)值進(jìn)行比較的統(tǒng)計(jì)分析方法。建議采用的統(tǒng)計(jì)分析方法原則為：如果效應(yīng)值為計(jì)量資料可采用單樣本t檢驗(yàn)；如果為分類資料，可采用單組率與總體率比較的檢驗(yàn)方法。同時(shí)采用可信區(qū)間法，計(jì)算單組率或單組均數(shù)的95%可信區(qū)間，將可信區(qū)間的上下限值與目標(biāo)值進(jìn)行比較，如果區(qū)間包含了目標(biāo)值，則二者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，否則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告的內(nèi)容包括：①研究對(duì)象的基線情況（包括人口學(xué)資料和一般臨床資料）的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述；②有效性分析，按照不同的資料類型進(jìn)行與目標(biāo)值比較和可信區(qū)間計(jì)算；③與人體接觸的臨床試驗(yàn)還要進(jìn)行安全性分析，對(duì)不良事件的報(bào)告和分析。

3.4 配對(duì)設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)分析方法

評(píng)價(jià)診斷功效的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)絕大多數(shù)采用配對(duì)設(shè)計(jì)，即將兩種需要比對(duì)的診斷用醫(yī)療器械對(duì)同一研究對(duì)象進(jìn)行測(cè)量，比較兩個(gè)測(cè)量值的一致性。應(yīng)根據(jù)測(cè)量值數(shù)據(jù)特征的不同選擇不同的統(tǒng)計(jì)分析方法，建議的統(tǒng)計(jì)分析原則為：如果試驗(yàn)和對(duì)照醫(yī)療器械的測(cè)量值均為分類資料，則采用計(jì)算靈敏度、特異度、Kappa一致性檢驗(yàn)、配對(duì)χ2檢驗(yàn)等方法進(jìn)行分析；如果試驗(yàn)和對(duì)照醫(yī)療器械的測(cè)量值均為計(jì)量資料，則采用配對(duì)t檢驗(yàn)、線性回歸、Bland-Altman分析等方法進(jìn)行分析；如果試驗(yàn)醫(yī)療器械的測(cè)量值為計(jì)量資料，對(duì)照醫(yī)療器械測(cè)量值為分類資料，則可采用ROC曲線分析，用ROC曲線下面積大小表示診斷效能，并計(jì)算臨床診斷cut-off值；如果是一端或兩端存在不確切值的情況時(shí)，可將確切值部分（線性范圍）按照計(jì)量資料比較的方法處理，不確切值部分按照分類資料的方法進(jìn)行分析；也可以進(jìn)行資料特征轉(zhuǎn)換，將計(jì)量資料、不確定值的資料統(tǒng)一轉(zhuǎn)換成分類資料，再進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告的內(nèi)容包括：①研究對(duì)象的基線情況（包括人口學(xué)資料和一般臨床資料）的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述；②一致性分析，按照不同的資料類型進(jìn)行與目標(biāo)值比較和可信區(qū)間計(jì)算；③與人體接觸的臨床試驗(yàn)還要進(jìn)行安全性分析，對(duì)不良事件的報(bào)告和分析。

綜上，在醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前的技術(shù)審評(píng)過(guò)程中，臨床試驗(yàn)對(duì)驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性起到至關(guān)重要的作用。其中，臨床試驗(yàn)方案制訂的合理性，尤其是統(tǒng)計(jì)分析方法選擇的正確與否，是臨床工作開(kāi)展的基礎(chǔ)。本文是筆者在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的具體實(shí)際問(wèn)題及臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)過(guò)程的經(jīng)驗(yàn)匯總，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度給出了不同類型產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法建議，希望能夠?yàn)榧夹g(shù)審評(píng)人員和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析人員提供技術(shù)參考。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)). [R].2016.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）[ER/OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106241. html.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例. (中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)) [R]. 2014.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于實(shí)施《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的通知（食藥監(jiān)械管〔2014〕144號(hào)）[ER/OL].http://www.cfda.gov.cn/WS01/ CL1708/103802.html.

[5] 顏虹. 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2012.

[6] 王洋. 醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)管理與方法學(xué)研究[D]. 天津: 天津醫(yī)科大學(xué), 2008.

[7] 張韜, 孫穎, 劉華強(qiáng), 等. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)中應(yīng)用SAS軟件的實(shí)踐體會(huì)[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2014, 19(3): 326-330.

Advice on Data Analysis Methods for Clinical Trials of Medical Devices

【W(wǎng)riters】YANG Xiaohe1, JI Conghua2, HE Qiong1, ZHEN Hui1
1 Zhejiang Center for Medical Device Evaluation, Hangzhou, 310012
2 The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, 310006

This paper provides an overview on data analysis of medical devices undergoing clinical trials during medical device evaluation. It reports some common questions occurred in study design phase and data analysis phase. Then the paper proposes some advice on data analysis methods for different types of products, which may provide technical references for reviewers and clinical data analysts.

medical devices, clinical trials, statistics

F203

A

1671-7104(2017)01-0063-03

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.01.017

2016-06-28

浙江省重點(diǎn)軟科學(xué)研究項(xiàng)目（2016C25045）

楊笑鶴，E-mail：147359549@qq.com