甲狀腺結(jié)節(jié)中預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌的多因素分析：甲狀腺球蛋白抗體的意義

林玉晶 肖文華 洪天配 高洪偉 李智飛 梅 放 陶立元

(北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100083)

·臨床論著·

甲狀腺結(jié)節(jié)中預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌的多因素分析：甲狀腺球蛋白抗體的意義

林玉晶 肖文華 洪天配*高洪偉 李智飛①梅 放②陶立元③

(北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100083)

目的 探討甲狀腺結(jié)節(jié)患者甲狀腺自身抗體與甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)發(fā)生風(fēng)險之間的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2012年1月～2014年12月我院2128例因甲狀腺結(jié)節(jié)行手術(shù)治療的臨床和病理資料，其中PTC 807例(37.9%)，良性結(jié)節(jié)1321例(62.1%)。采用logistic回歸分析，評價年齡、性別、病理診斷的慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)等因素與PTC發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性。 結(jié)果 與良性結(jié)節(jié)組相比，PTC組年齡更小[中位數(shù)43(四分位數(shù)33,53)歲vs. 51(39,59)歲,P=0.000]，合并CLT的比率更高[27.1%(219/807) vs. 12.7(168/1321),P=0.000]，TGAb陽性比率更高[26.6%(215/807) vs. 13.7%(181/1321),P=0.000]，TPOAb陽性比率更高[26.0%(210/807) vs. 18.8%(249/1321),P=0.000]，血清TSH水平更高[1.67(1.11,2.37) mIU/L vs. 1.42(0.91,2.12) mIU/L,P=0.000]。多因素logistic回歸分析顯示，合并CLT(OR=1.843,95%CI:1.375～2.471,P=0.000)及TGAb陽性(60～99 U/ml組OR=2.005,95%CI:1.237～3.249,P=0.005；≥500 U/ml組OR=2.146, 95%CI: 1.281～3.594,P=0.004)與PTC發(fā)生風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)，而TPOAb陽性與PTC發(fā)生風(fēng)險未見獨(dú)立相關(guān)；此外，PTC的發(fā)生風(fēng)險隨TSH水平的升高而增加。 結(jié)論 甲狀腺結(jié)節(jié)合并CLT、TGAb陽性及TSH水平升高與PTC發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。

甲狀腺乳頭狀癌； 甲狀腺自身抗體； 促甲狀腺激素

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床上最常見的甲狀腺疾病，女性和老年人群尤為常見。在甲狀腺結(jié)節(jié)中，甲狀腺癌的發(fā)生率為7%～15%[1]，其中以甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最為常見，約占甲狀腺癌的70%～80%[2]。近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率在我國及世界范圍內(nèi)均呈上升趨勢[2～4]。慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)，也是甲狀腺功能減退癥最常見的病因。CLT的血清學(xué)表現(xiàn)以甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和(或)甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)升高為特征。

既往研究表明，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高與PTC密切相關(guān)，CLT與甲狀腺惡性腫瘤(尤其是PTC)也存在相關(guān)性[5]。然而，有關(guān)甲狀腺自身抗體(如TGAb)與PTC是否存在相關(guān)性，文獻(xiàn)報道不一。因此，本研究收集我院2012年1月～2014年12月2128例因甲狀腺結(jié)節(jié)行手術(shù)治療的臨床和病理資料，回顧性分析甲狀腺自身抗體、病理診斷的CLT、血清TSH水平等因素與PTC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；因甲狀腺結(jié)節(jié)首次行甲狀腺切除術(shù)(全切除或部分切除)。手術(shù)適應(yīng)證：巨大結(jié)節(jié)伴有壓迫癥狀；胸骨后甲狀腺腫伴有壓迫癥狀或惡變可能；繼發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)；結(jié)節(jié)懷疑惡變可能；結(jié)節(jié)影響外觀。具體術(shù)式(包括淋巴結(jié)清掃與否)的選擇由術(shù)者根據(jù)術(shù)前甲狀腺超聲波檢查、術(shù)中所見、術(shù)中冰凍切片病理結(jié)果等情況綜合判斷后進(jìn)行個體化制定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為Graves病、亞急性甲狀腺炎、PTC以外的其他甲狀腺惡性腫瘤；既往有甲狀腺、甲狀旁腺或頸部其他手術(shù)史；有頸部放療史；術(shù)前1個月內(nèi)無TGAb、TPOAb及TSH檢驗(yàn)結(jié)果。

良性結(jié)節(jié)、PTC及CLT均根據(jù)術(shù)后石蠟病理切片由受過嚴(yán)格培訓(xùn)的病理專業(yè)人員雙人復(fù)核進(jìn)行診斷。CLT的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：甲狀腺彌漫性淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤，淋巴濾泡形成，甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，部分嗜酸性變，甲狀腺實(shí)質(zhì)萎縮，不同程度纖維化。

共篩選2321例甲狀腺手術(shù)，按照入排標(biāo)準(zhǔn)，剔除193例，包括二次甲狀腺手術(shù)16例，頸部其他手術(shù)史32例，甲狀腺濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌等非PTC腫瘤36例，術(shù)前1個月內(nèi)相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果缺失109例，最后共2128例入選本研究。男531例，女1597例，男女比例為1∶3。術(shù)后病理診斷良性結(jié)節(jié)1321例(62.1%)，PTC 807例(37.9%)。病理診斷為CLT共387例(18.2%)，其中TGAb和TPOAb的陽性率分別為65.9%(255/387)和59.7%(231/387)。

1.2 臨床資料采集和實(shí)驗(yàn)室檢測

采集術(shù)前1個月內(nèi)血清TGAb、TPOAb及TSH檢測結(jié)果。TGAb、TPOAb及TSH均采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ADVIA Centaur XP儀器及其配套試劑，德國西門子公司)進(jìn)行測定。其中TGAb和TPOAb均以<60 U/ml為陰性、≥60 U/ml為陽性作為判定標(biāo)準(zhǔn)，TGAb的檢測上限為500 U/ml，TPOAb的檢測上限為1300 U/ml；TSH正常值范圍為0.55～4.78 mIU/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間差異采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計數(shù)資料以比率表示，組間差異采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic回歸模型分析臨床和病理資料與PTC發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC發(fā)生風(fēng)險的單因素分析

如表1所示，單因素分析顯示，在PTC組和良性結(jié)節(jié)組中，男性比率分別為25.8%和24.5%，組間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.494)。與良性結(jié)節(jié)組相比，PTC組的年齡更小，合并病理診斷CLT比率更高，TGAb陽性、TPOAb陽性比率更高，血清TSH水平更高。

表1 甲狀腺結(jié)節(jié)患者PTC發(fā)生風(fēng)險的單因素分析

注：數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))或例數(shù)(比率)表示。TSH以正常值范圍低限(0.55 mIU/L)、高限(4.78 mIU/L)及正常值范圍內(nèi)數(shù)據(jù)的三分位數(shù)(1.27、1.95 mIU/L)為切點(diǎn)，將TSH水平分為5個亞組。TGAb以<60 U/ml為陰性，≥60 U/ml的陽性組又以100、200、300、400、500 U/ml為切點(diǎn)分為6個亞組。TPOAb以<60 U/ml為陰性，≥60 U/ml的陽性組又以250、500、750、1000、1250 U/ml為切點(diǎn)分為6個亞組

2.2 PTC發(fā)生風(fēng)險的多因素分析

以PTC為因變量，以年齡、是否合并病理診斷CLT、TGAb各滴度亞組、TPOAb各滴度亞組以及血清TSH水平等因素為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。如表2所示，TPOAb各滴度組與PTC發(fā)生風(fēng)險之間均未見獨(dú)立相關(guān)(P=0.208)；年齡、合并病理診斷的CLT、TGAb陽性(60～99 U/ml和≥500 U/ml兩個亞組)及TSH水平與PTC發(fā)生風(fēng)險之間均可見獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，增齡是微弱的保護(hù)因素，男性、合并病理診斷的CLT、TGAb陽性及TSH水平升高是PTC的可能危險因素。此外，與TGAb陰性組(<60 U/ml)相比，TGAb低滴度陽性組(60～99 U/ml)和高滴度陽性組(≥500 U/ml)的OR值分別為2.005(P=0.005)和2.146(P=0.004)，提示TGAb滴度越高，PTC發(fā)生風(fēng)險越高；與TSH 0.56～1.27 mIU/L亞組相比，1.28～1.95 mIU/L、1.96～4.78 mIU/L及>4.78 mIU/L三個亞組的OR值分別為1.280、1.289及1.796(P<0.05)，提示TSH水平越高，PTC發(fā)生風(fēng)險越高。

3 討論

TGAb和TPOAb為AITD尤其是CLT的特征性抗體，兩者在CLT中的陽性率分別為90%和74%[7]。TGAb在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)中的陽性率為25%～30%，顯著高于普通人群中的10%[8]，提示TGAb與DTC之間可能具有相關(guān)性。2010年，Kim等[9]首次報道在甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(fine-needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)標(biāo)本中TGAb陽性與甲狀腺癌風(fēng)險增加相關(guān)，且該相關(guān)性獨(dú)立于AITD和TSH之外。此后，TGAb與甲狀腺癌之間的關(guān)系引發(fā)了廣泛關(guān)注。多項研究顯示，TGAb陽性是PTC的獨(dú)立危險因素[9～11]，并且與PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能也具有相關(guān)性[11]；在術(shù)前TGAb陽性的PTC患者中，甲狀腺全切除術(shù)后TGAb水平持續(xù)不降或升高是甲狀腺癌持續(xù)存在或復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子[12]。另有研究顯示，TGAb陽性并不是PTC發(fā)生的危險因素[13]，也不能預(yù)測PTC的預(yù)后和復(fù)發(fā)[14]。此外，有關(guān)TPOAb與PTC相關(guān)性的研究結(jié)論則較為一致，多項研究均未發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性與PTC呈現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)[9,10,13](表3)。

表2 甲狀腺結(jié)節(jié)患者PTC發(fā)生風(fēng)險的多因素分析

注：在TGAb與TPOAb亞組分析中，均以<60 U/ml的陰性亞組作為參照。在TSH亞組分析中，以TSH水平0.56～1.27 mIU/L亞組作為參照

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)患者中甲狀腺自身抗體與PTC發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性研究的結(jié)果匯總

注：(+)：TGAb或TPOAb陽性是PTC發(fā)生、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的危險因素；(-)：TGAb或TPOAb陽性與PTC發(fā)生、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)無關(guān)；/：缺乏相關(guān)性分析資料

本研究顯示，在合并病理診斷為CLT的387例患者中，TGAb和TPOAb的陽性率分別為65.9%和59.7%，比文獻(xiàn)報道略低，這可能與本研究的CLT定義僅僅依賴于病理診斷而不考慮臨床表現(xiàn)和超聲波檢查結(jié)果有關(guān)。本研究還顯示，PTC患者中TGAb陽性率及高滴度比率高于良性結(jié)節(jié)。多因素logistic回歸分析顯示，TGAb陽性(60～99 U/ml和≥500 U/ml亞組)與PTC發(fā)生風(fēng)險增加具有獨(dú)立相關(guān)，而TPOAb陽性則不是PTC的獨(dú)立危險因素，這與大多數(shù)研究結(jié)論一致[9～11]。因本研究中近半數(shù)PTC病例未行頸部淋巴結(jié)清掃，因此無法確切判斷甲狀腺自身抗體與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。此外，與良性結(jié)節(jié)組相比，PTC組合并病理診斷CLT比率更高，血清TSH水平更高。多因素logistic回歸分析顯示，合并病理診斷的CLT和TSH水平升高與PTC發(fā)生風(fēng)險增加具有獨(dú)立相關(guān)，即使TSH水平在正常值范圍之內(nèi)，PTC發(fā)生風(fēng)險也隨著TSH水平的升高而增加。

1955年，Dailey等[15]首次報道CLT與甲狀腺惡性腫瘤具有相關(guān)性。隨后的研究顯示，在PTC患者中，11%～36%同時存在CLT[16]?；诩谞钕偾谐g(shù)后病理診斷的研究結(jié)果顯示，CLT與PTC之間具有相關(guān)性，是PTC發(fā)生的危險因素[17]。然而，基于FNAC病理診斷和(或)臨床診斷的研究資料則顯示，CLT與PTC發(fā)生風(fēng)險之間未見相關(guān)性[13,17]。此外，已有研究顯示，合并CLT的DTC患者與單純DTC患者比較，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更少，腫瘤分期更早，預(yù)后更好[18～20]。另有研究顯示，合并CLT與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無相關(guān)性[21]，甚至反而可能增加Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[22]。導(dǎo)致研究結(jié)論出現(xiàn)不一致的原因主要是目前CLT尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在大多數(shù)研究中，CLT的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由研究者自行定義的，不同研究之間缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以病理診斷的CLT與僅憑某一種甲狀腺自身抗體陽性進(jìn)行定義的CLT作為研究對象，其差別是顯而易見的，故在解讀這類研究結(jié)果時需要關(guān)注研究對象的選擇偏倚。此外，診斷技術(shù)的不同也會影響研究結(jié)果，F(xiàn)NAC因取材所限可能會漏診甲狀腺組織中的微小PTC；而采用手術(shù)切除組織標(biāo)本診斷CLT時，也可能將腫瘤周邊繼發(fā)的局灶性淋巴細(xì)胞浸潤與CLT的彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤相混淆，從而造成CLT定義錯誤。

大量研究表明，在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，TSH水平升高與DTC發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，即使TSH在正常值范圍內(nèi)，甲狀腺癌發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險也可隨TSH水平升高而增加；相反，在給予左旋甲狀腺素抑制TSH之后，無論按照是否合并CLT分組，抑或按照TGAb是否陽性分組，組間PTC發(fā)生風(fēng)險的差異均不再出現(xiàn)[23]。同樣，本研究也顯示，在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，PTC發(fā)生風(fēng)險隨TSH水平升高而增加。其機(jī)制可能與TSH具有促甲狀腺細(xì)胞生長和促腫瘤血管生成的作用有關(guān)[24,25]。此外，本研究還顯示，增齡是PTC微弱的保護(hù)因素，與文獻(xiàn)報道一致[9,13]。盡管如此，由于本研究人群的年齡呈偏態(tài)分布，加之高齡患者通常更不愿意接受手術(shù)治療，故本研究結(jié)果也可能與選擇偏倚有關(guān)。

本研究的優(yōu)點(diǎn)包括：樣本量較大；甲狀腺結(jié)節(jié)的分組和CLT的定義均基于術(shù)后組織標(biāo)本所進(jìn)行的病理診斷，且病理診斷均由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行反復(fù)審核，最大限度地減少PTC的漏診率和CLT的誤診率；所有研究對象在術(shù)前1個月內(nèi)均有TGAb、TPOAb及TSH檢測結(jié)果，且上述指標(biāo)均由同一實(shí)驗(yàn)室用同一方法進(jìn)行檢測，避免檢測方法對觀察指標(biāo)的影響。盡管如此，本研究也存在一些局限性，譬如：研究對象均為甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后患者，可能存在選擇偏倚；研究對象有無甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物治療史也不甚清楚；此外，缺乏淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等預(yù)后指標(biāo)的分析。因此，為了明確TGAb陽性及抗體滴度對PTC發(fā)生和發(fā)展是否具有潛在的不利影響，需要開展樣本量較大、隨訪時間較長的大型前瞻性隊列研究。

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(修回日期：2016-12-27)

(責(zé)任編輯：王惠群)

A Multivariate Analysis of Predictors of Papillary Thyroid Carcinoma in Thyroid Nodules: Significance of Thyroglobulin Antibody

LinYujing,XiaoWenhua,HongTianpei,etal.

DepartmentofEndocrinology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

HongTianpei,E-mail:tpho66@bjmu.edu.cn

Objective To investigate the association of thyroid autoantibodies with papillary thyroid carcinoma (PTC) in patients with thyroid nodules. Methods We retrospectively analyzed clinical and pathological data in 2128 patients with thyroid nodules who underwent thyroidectomy at our hospital from January 2012 to December 2014. Among the 2128 patients enrolled, 807 (37.9%) patients were diagnosed as PTC and 1321 (62.1%) patients were classified into benign nodules. Logistic regression analysis was used to assess whether risk of PTC was associated with other clinical and pathological data, including age, sex, pathologically defined chronic lymphocytic thyroiditis (CLT), thyroglobulin antibody (TGAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), and thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin). Results As cpmpared with patients with benign nodules, those with PTC had a younger age [M=43 (Q1=33,Q3=53) years old vs. 51 (39, 59) years old,P=0.000], higher rate of coexisting CLT [27.1% (219/807) vs. 12.7% (168/1321),P=0.000], higher rate of positive TGAb [26.6% (215/807) vs. 13.7% (181/1321),P=0.000] and positive TPOAb [26.0% (210/807) vs. 18.8% (249/1321),P=0.000] and higher level of serum TSH [1.67 (1.11, 2.37) mIU/L vs. 1.42 (0.91, 2.12) mIU/L,P=0.000]. Logistic analysis showed that coexistence of CLT (OR=1.843, 95%CI: 1.375-2.471,P=0.001) and positivity of TGAb (60-99 U/ml:OR=2.005, 95%CI: 1.237-3.249,P=0.005; ≥500 U/ml:OR=2.146, 95%CI: 1.281-3.594,P=0.004), but not positivity of TPOAb, were independently correlated with risk of PTC. Moreover, higher level of serum TSH was associated with an increased risk of PTC. Conclusion In patients with thyroid nodules, coexistence of pathologically defined CLT, positivity of TGAb, and elevation of TSH level are associated with increased risk of PTC.

Papillary thyroid carcinoma; Thyroid autoantibody; Thyrotropin

，E-mail：tpho66@bjmu.edu.cn

A

1009-6604(2017)02-0126-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.02.008

2016-10-11)

①普外科

②病理科

③臨床流行病學(xué)研究中心