美羅培南致1例癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度下降的臨床分析

王曉剛，歐陽愛軍，張小丁，吳正平

1. 宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000； 2. 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，南昌 330006

缺血性腦卒中又名腦梗死，多發(fā)于中老年人群，可繼發(fā)多種疾病，其中一種是癲癇[1-2]。此類患者往往存在著基礎(chǔ)疾病(如高血壓等)，住院期間長期臥床且活動明顯減少，常可并發(fā)院內(nèi)肺部感染。美羅培南是新型碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣，抗菌活性強和毒性低等優(yōu)點，臨床上主要用于重癥感染[3]。臨床上應(yīng)用美羅培南進行抗感染時，若患者合并有癲癇且使用丙戊酸鈉抗癲癇，可能會出現(xiàn)丙戊酸鈉血藥濃度急劇下降甚至出現(xiàn)癲癇發(fā)作的情況[4]。本文介紹并分析1例腦梗死繼發(fā)癲癇并肺部感染患者抗感染和抗癲癇治療全過程，讓臨床醫(yī)師、藥師進一步認識美羅培南和丙戊酸鈉之間的相互作用，從而促進臨床合理用藥。

1 病例簡介

1.1 病史摘要

患者，男，64歲，身高168 cm，體重64 kg。以“突發(fā)左側(cè)肢體無力伴四肢抽搐8 h”為主訴入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈? a，未規(guī)律服用抗高血壓藥；吸煙史40余年；有頭孢菌素過敏史。入院查體：T=38.1 ℃，R=19次/min，P=89次/min，BP=153/90 mmHg，雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及少許濕啰音；神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志嗜睡，左側(cè)肢體肌力0級，右側(cè)肢體肌力粗測4級，查體欠合作；NIHSS評分16分，GCS評分10分，ESRS評分3分。感染相關(guān)生物標(biāo)志物示：WBC=13.79×109·L-1，NEUT=74.6%，CRP=31.45 mg·L-1；顱腦CT示，右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死；肺部CT示，右肺下葉炎癥。入院診斷：腦梗死，癲癇，肺部感染。

1.2 主要治療經(jīng)過

患者入院后給予注射用丙戊酸鈉(1.200+0.009) g 氯化鈉注射液50 mL靜脈泵入抗癲癇治療，考慮患者有頭孢菌素過敏史，故給予阿奇霉素注射液(0.500+0.009) g氯化鈉注射液500 mL qd ivgtt抗感染治療。入院第4 d，患者體溫正常，神志清楚，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，將注射用丙戊酸鈉更換為丙戊酸鈉口服液10 mL q8h p.o.，丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測示：67.1 mg/L。入院第6 d，患者受涼后出現(xiàn)體溫升高，Tmax39.6 ℃，咳嗽、咳痰癥狀加重，感染相關(guān)生物標(biāo)志物示：WBC=19.73×109·L-1，NEUT=88.9%，CRP=73.45 mg·L-1，痰微生物培養(yǎng)示：肺炎克雷伯菌(ESBLs陽性)。根據(jù)藥敏結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)，考慮阿奇霉素抗感染效果不佳，需采取升階梯治療，采用針對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的抗生素進行抗感染治療，故停用阿奇霉素，改用美羅培南1 g q8h ivgtt抗感染。

臨床藥師對該患者進行用藥監(jiān)護時發(fā)現(xiàn)其聯(lián)用美羅培南和丙戊酸鈉，告知臨床醫(yī)師美羅培南會導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度下降，甚至出現(xiàn)癲癇發(fā)作的情況，建議避免聯(lián)用。結(jié)合患者具體情況，臨床藥師建議暫不更換美羅培南，注意監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，同時逐步用卡馬西平替換丙戊酸鈉。為避免在換藥過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，建議在換藥的3～5 d內(nèi)暫不更改丙戊酸鈉給藥方案，當(dāng)卡馬西平達到治療量后逐步停用丙戊酸鈉。臨床醫(yī)師采納臨床藥師的建議，加用卡馬西平并于治療后第2 d、第3 d連續(xù)監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，分別為26.7 mg/L、18.6 mg/L。在后續(xù)治療過程中，患者體溫逐漸下降，咳嗽、咳痰癥狀較前明顯減輕，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，復(fù)查感染相關(guān)生物標(biāo)志物示：WBC=9.14×109·L-1，CRP=8.13 mg·L-1。

2 分析與討論

2.1 美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度下降的發(fā)生機制

碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉聯(lián)用存在復(fù)雜的相互作用，2010年歐洲藥品管理局在藥品安全性報告中指出，碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉之間存在相互作用，這種相互作用可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度在2 d內(nèi)降低約60%～100%[5]。Mori H等[6]也報道美羅培南可使丙戊酸鈉血藥濃度下降45.5%～100%，引起癲癇發(fā)作比例超過50%。在新版的美羅培南說明書明確提出其與丙戊酸鈉合用可能降低丙戊酸鈉血藥濃度而導(dǎo)致抗癲癇效果不佳。

美羅培南導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度下降主要是因為美羅培南對丙戊酸鈉的吸收、分布、代謝、排泄過程均有影響[7-8]，并通過不同環(huán)節(jié)的作用，最終導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度顯著降低。

2.2 美羅培南聯(lián)用丙戊酸鈉的預(yù)先處理措施

2.2.1 加強丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測 加強丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測，可以更加清楚地了解丙戊酸鈉血藥濃度數(shù)值及變化趨勢，如何時降低，何時恢復(fù)，變化程度如何等[9]。監(jiān)測時間常在丙戊酸鈉聯(lián)用碳青霉烯類抗菌藥物前后，分別監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，明確聯(lián)用碳青霉烯類抗菌藥物后丙戊酸鈉血藥濃度的變化幅度，可為下一步治療方案的更改提供參考，并密切觀察患者癲癇發(fā)作情況。

2.2.2 使用其他抗菌藥物或抗癲癇藥物 在綜合患者實際病情及其他各方面因素的情況下，一方面可以考慮選擇使用指南中推薦的其他抗感染藥物；另一方面，可以考慮使用其他抗癲癇藥物代替或增加丙戊酸鈉的劑量。但有研究[10]表明，采取將丙戊酸鈉劑量增至最大的措施，丙戊酸鈉血藥濃度仍不能達到有效治療濃度范圍，說明兩藥的相互作用為非劑量依賴性，并且可能出現(xiàn)丙戊酸鈉劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。

臨床藥師在對該例腦梗死繼發(fā)癲癇并肺部感染患者進行用藥監(jiān)護時，根據(jù)實際情況，建議暫不更換美羅培南，逐步換用其他抗癲癇藥物。因腦梗死后繼發(fā)癲癇多呈單純部分性運動發(fā)作，其次為復(fù)雜部分性發(fā)作，也可由單純部分性發(fā)作轉(zhuǎn)為全面性強直-陣攣發(fā)作[11]，故建議選用針對癲癇單純部分性運動發(fā)作的首選藥物卡馬西平。為避免在換藥過程中患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，建議在加用卡馬西平的～5 d內(nèi)暫不更改丙戊酸鈉給藥方案，逐步增加卡馬西平給藥劑量，達治療量后緩慢停用丙戊酸鈉，并密切觀察患者癲癇發(fā)作的情況。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護

該患者住院治療期間使用美羅培南和丙戊酸鈉分別進行抗癲癇和抗感染治療，臨床藥師根據(jù)藥學(xué)監(jiān)護一般原則并結(jié)合該患者實際情況，主要對該患者進行以下幾方面的藥學(xué)監(jiān)護：①臨床療效監(jiān)護。監(jiān)測患者每日體溫和感染相關(guān)生物標(biāo)志物(如WBC等)的數(shù)值及其變化趨勢，及時評價美羅培南抗感染治療效果。關(guān)注患者癲癇發(fā)作情況，建議患者定期行腦電圖檢查，判斷是否有異常，評估丙戊酸鈉抗癲癇治療效果。最終患者感染癥狀逐漸好轉(zhuǎn)且未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，提示抗感染和抗癲癇均取得了較好療效。②給藥方案監(jiān)護。因美羅培南為“時間依賴型”抗菌藥物，T>MIC(血清藥物濃度>MIC時間)是決定療效的主要因素，根據(jù)t1/2增加給藥頻次或采取持續(xù)泵入的方法可獲得更好的臨床療效，故在使用該藥抗感染效果不佳時，可嘗試采用此法。③相互作用監(jiān)護。因丙戊酸鈉和碳青霉烯類抗菌藥(如美羅培南)、苯巴比妥等藥物有相互作用，可影響其血藥濃度，故建議臨床醫(yī)師盡量避免以上藥物聯(lián)用。若確需聯(lián)用，應(yīng)權(quán)衡利弊，依據(jù)主要治療問題更換抗癲癇藥物或選用其他治療藥物。④告知臨床醫(yī)師，應(yīng)加強丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測，使其維持在有效濃度范圍50～100 mg·L-1[12]。

3 結(jié)論

通過分析1例腦梗死繼發(fā)癲癇并肺部感染患者抗感染和抗癲癇治療全過程，患者感染癥狀在臨床藥師的建議下經(jīng)過治療逐漸好轉(zhuǎn)且未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，提示抗感染和抗癲癇均取得了較好療效[13]。在臨床上，由于患者疾病病情比較復(fù)雜，需要多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。此時，臨床醫(yī)師、藥師往往會忽略藥物之間相互作用，而導(dǎo)致相關(guān)藥物不良事件的發(fā)生，增加患者的疾病負擔(dān)。因此，臨床醫(yī)師、特別是臨床藥師應(yīng)當(dāng)時刻關(guān)注藥物之間的相互作用，盡量采取一些預(yù)先處理措施來減少聯(lián)合用藥所致的藥物不良事件，從而促進臨床合理用藥。

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