腎細(xì)胞外泌體的研究進(jìn)展

馬榮麗，李勇敏*，譚小寧，羅 吉，呂 元，羅 燕

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208;2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006)

腎細(xì)胞外泌體的研究進(jìn)展

馬榮麗2，李勇敏2*，譚小寧2，羅 吉2，呂 元2，羅 燕2

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208;2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006)

外泌體(Exosomes)是一種細(xì)胞分泌的，攜帶大量活性物質(zhì)，傳遞細(xì)胞間通信的納米囊泡。腎細(xì)胞外泌體參與腎臟再生、修復(fù)及腎小管細(xì)胞間交流，調(diào)控骨細(xì)胞生長，在腎病的進(jìn)展、控制及腎腫瘤中扮演重要角色，有作為腎臟疾病靶向治療劑的潛力。尿液外泌體含有慢性腎病、糖尿病腎病、腎纖維化及腎腫瘤等潛在的標(biāo)志物。腎臟作為機(jī)體重要器官，其外泌體(包括尿外泌體)的研究方興未艾，現(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展做一總結(jié)。

腎細(xì)胞外泌體；生物學(xué)功能；標(biāo)志物；分子學(xué)診斷；靶向治療

幾乎所有細(xì)胞會(huì)釋放膜結(jié)合的囊泡(extracellular vesicles,ECVs)，這些囊泡被分為：微泡、凋亡小體、外泌體(exosomes)[1]。細(xì)胞內(nèi)吞泡膜向內(nèi)凹陷形成多泡內(nèi)涵體，內(nèi)涵體與細(xì)胞膜融合后釋放其中的小囊泡，直徑30～100 nm為外泌體[2]。最初，這些囊泡被認(rèn)為是細(xì)胞的“垃圾”，后來證明它們在生物體內(nèi)的細(xì)胞間和系統(tǒng)（體液）水平通訊中起重要作用[3]。各種生物細(xì)胞，包括真核生物和原核生物細(xì)胞釋放各自不同的外泌體，在血液、精液、唾液和尿液等中可檢測到部分外泌體[2]。外泌體從特定的膜區(qū)域被釋放，選擇性的攜帶母細(xì)胞蛋白質(zhì)，mRNA，miRNA，DNA及其他的細(xì)胞成分，具有母細(xì)胞特征、靶向性與強(qiáng)大生物功能三大特點(diǎn)[4-6]。與自分泌或者旁分泌信號(hào)相比，它是一種更高階的細(xì)胞間交流信號(hào)，能全面參與機(jī)體細(xì)胞新陳代謝，影響特定受體細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[7]。

腎臟組織細(xì)胞有腎小管上皮細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞等，所有腎單位的細(xì)胞都可以分泌外泌體[8]，包括腎癌細(xì)胞。目前研究多集中在尿外泌體，其它并未多見。鑒于腎臟對(duì)機(jī)體的重要性，本文探討腎臟細(xì)胞外泌體的研究進(jìn)展，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 腎細(xì)胞外泌體的功能

1.1 腎細(xì)胞外泌體的生理作用

外泌體參與腎小管細(xì)胞之間的信息交流，外泌體從近端到遠(yuǎn)端腎單位的轉(zhuǎn)移可能是先前未被認(rèn)知的經(jīng)腎通信系統(tǒng)。John J等[9]用外泌體特定的熒光蛋白標(biāo)記5個(gè)腎近端小管上皮細(xì)胞，從細(xì)胞上清中分離得到熒光標(biāo)記的外泌體，再與遠(yuǎn)端小管和集合管細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)它們都攝取了熒光標(biāo)記的外泌體。Kishore Kumar Jella等[10]認(rèn)為其交流的機(jī)制可能是近端小管分泌的外泌體調(diào)控遠(yuǎn)端小管和集合管細(xì)胞的上皮鈉通道(ENaC)。在這種交流的過程中，外泌體釋放功能性的蛋白和基因，調(diào)控臨近或者遠(yuǎn)端細(xì)胞的功能影響疾病的發(fā)生發(fā)展[11]。

腎上皮細(xì)胞外泌體參與腎臟再生，可能調(diào)控骨細(xì)胞生長。上皮衍生的胞外體活化轉(zhuǎn)錄因子3（ATF3）mRNA通過抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤從而減輕腎缺血再灌注損傷[12]。為了探索中醫(yī)“腎主骨”理論的現(xiàn)代分子學(xué)機(jī)制，本課題組從人近曲小管上皮細(xì)胞HK-2中分離外泌體與人成骨細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)外泌體在體外能靶向成骨細(xì)胞，調(diào)控骨細(xì)胞生長，具體機(jī)制正在進(jìn)一步研究[4]。

1.2 腎細(xì)胞外泌體與腎臟疾病

來源于腎臟的外泌體在腎病的進(jìn)展、控制及腎腫瘤發(fā)展方面扮演了重要的角色。張偉等[13]研究發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下，腎小管細(xì)胞分泌外泌體增加，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)介導(dǎo)分泌的外泌體對(duì)腎小管細(xì)胞具有保護(hù)作用，而來自HIF-1α敲低細(xì)胞的外泌體對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用喪失。Zhou XJ等[14]研究提示腎近端小管上皮細(xì)胞外泌體在上皮細(xì)胞傷口愈合中起對(duì)抗作用，腎小管細(xì)胞刮傷后，外泌體的產(chǎn)量增加，表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFR)的激活可以促進(jìn)傷口愈合，減少外泌體的釋放。Gildea JJ等[9]在多巴胺的受體激動(dòng)劑非諾多泮降壓機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞經(jīng)非諾多泮刺激后產(chǎn)生外泌體增加，外泌體從近端小管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端小管和集合管，降低受體細(xì)胞活性氧的產(chǎn)率，從而使血壓保持穩(wěn)定。除了有益作用外，外泌體還被發(fā)現(xiàn)有負(fù)面作用。Wu XM等[15]研究糖尿病腎病(DN)中外泌體的潛在作用，發(fā)現(xiàn)高糖處理的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(GECs)分泌的外泌體相比正常情況下分泌的外泌體更多，外泌體中富含更高的 TGF-β1mRNA，再通過TGF-β1/Smds3信號(hào)通路促進(jìn)腎小球細(xì)膜細(xì)胞(GMCs)增殖，及α-SMA蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度表達(dá)，促進(jìn)腎纖維化。因此，外泌體可作為預(yù)防和治療DN的新靶點(diǎn)。某些損傷的近端腎小管上皮細(xì)胞外泌體在缺氧性腎纖維化模型小鼠單側(cè)輸尿管梗阻后產(chǎn)生可以啟動(dòng)組織修復(fù)/再生反應(yīng)，激活成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致纖維化[16]。在之前有研究證明腎小管刷狀緣衍生的100 nm的外膜囊泡能誘導(dǎo)草酸鈣結(jié)晶導(dǎo)致腎結(jié)石[17]。

腎癌細(xì)胞衍生的外泌體操控周圍微環(huán)境，促進(jìn)血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移以及逃避免疫監(jiān)視。張龍等[18]用786-0腎癌細(xì)胞外泌體處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)，檢測肝細(xì)胞粘附分子(hepaCAM)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的 mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)腎癌細(xì)胞外泌體通過下調(diào)hepaCAM和上調(diào)VEGF的表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成。Kengo Horie等[19]發(fā)現(xiàn)HIF-1誘導(dǎo)碳酸酐酶9(CA9)在多種類型的癌癥包括腎細(xì)胞癌(RCC)中過度表達(dá)，繼而從轉(zhuǎn)染了CA9的細(xì)胞中分離外泌體發(fā)現(xiàn)這些CA9外泌體有促進(jìn)血管生成的作用。NK細(xì)胞是一個(gè)重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，能直接殺傷靶細(xì)胞。Xia Y等[20]發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌(ccRCCs)外泌體通過調(diào)控TGF-β/SMAD信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤浸潤性NK細(xì)胞功能障礙，從而逃避宿主的免疫監(jiān)視，表明外泌體有ccRCC免疫靶向治療的潛力。楊林等[21]發(fā)現(xiàn)腎癌ACHN細(xì)胞來源的外泌體能促進(jìn)自身細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，篩除腎癌微環(huán)境中的exosomes或抑制其功能，可能成為腎癌治療的新方法。張堯等[22]研究發(fā)現(xiàn)來自白細(xì)胞介素-12錨定修飾腎癌細(xì)胞的外泌體帶有增強(qiáng)免疫和抗腫瘤作用的腫瘤排斥抗原，如腎癌細(xì)胞相關(guān)的抗原G250G和PI-IL-12，exosomes-GPI-IL-12明顯促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，增加IFN-γ釋放。EXOs/IL-12刺激可誘導(dǎo)抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs），在體外有更顯著的細(xì)胞毒作用，開創(chuàng)了一種基于外泌體疫苗治療腎細(xì)胞癌的新策略。

1.3 腎細(xì)胞外泌體的分子研究

腎細(xì)胞外泌體內(nèi)容物在正常和疾病狀態(tài)下有差異。Wang X等[23]研究了人原代腎小管上皮細(xì)胞(PTEC)外泌體在正常和炎癥及缺氧(與慢性腎病相關(guān))狀態(tài)下外泌體miRNA和蛋白種類表達(dá)水平的差異，發(fā)現(xiàn)在疾病狀態(tài)下，外泌體標(biāo)志性蛋白CD9，CD63，CD81的表達(dá)量增加，炎癥狀態(tài)下has-miR-200a，has-miR-222，has-miR-204表達(dá)明顯升高，缺氧條件下has-mi R-3182，has-miR-4448 表達(dá)升高 ，has-miR-7641 表達(dá)下調(diào) 。蛋白質(zhì)組學(xué)分析了外泌體536種蛋白，其中212種在這三種狀態(tài)下均存在 ，72種只有在炎癥狀態(tài)下被發(fā)現(xiàn)，53種在缺氧條件下獨(dú)有。Dang VD等[24]對(duì)外泌體的亞型進(jìn)行了分子比較，用脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)對(duì)小鼠皮質(zhì)集合管頂端質(zhì)膜和基底質(zhì)膜衍生的外泌體進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)它們在蛋白和脂質(zhì)方面都存在著差異，這將有助于理解外泌體的生物起源，反應(yīng)其特定的生物通路。以上結(jié)果為腎細(xì)胞外泌體的研究起到了拋磚引玉的作用。

2 腎細(xì)胞外泌體與腎病診斷和治療

2.1 腎細(xì)胞外泌體的分子學(xué)診斷

泌尿系統(tǒng)外泌體可視為一個(gè)潛在的診斷工具，其標(biāo)志物與功能是目前研究的熱點(diǎn)。Alberto Benito-Martin等[25]發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞和尿液外泌體中包含TNF受體超家族糖蛋白o(hù)steoprotegerin(OPG)，一種與凋亡相關(guān)的基因，在糖尿病腎病中高表達(dá)。提示腎小管上皮細(xì)胞和尿液外泌體OPG可作為慢性腎病的診斷指標(biāo)。Anne E.Turco等[26]在尿液中檢測到腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體，女性尿液外泌體多于男性。隨著年齡增加腎小球旁細(xì)胞和足細(xì)胞外泌體的標(biāo)志物減少；腎肥大患者腎小球系膜細(xì)胞、集合管細(xì)胞和單核細(xì)胞的外泌體標(biāo)志物減少；腎硬化患者上述細(xì)胞及近端小管、遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞外泌體的標(biāo)志物更少，但是腎盂上皮細(xì)胞外泌體的標(biāo)志物與腎肥大和硬化沒有關(guān)聯(lián)。因此腎實(shí)質(zhì)特定細(xì)胞外泌體標(biāo)志物能診斷早期腎臟疾病。Lv LL等[27]發(fā)現(xiàn)尿液外泌體miR-29c的表達(dá)與腎功能和腎組織纖維化密切相關(guān)，可以作為腎纖維化的診斷指標(biāo)。E.E.Morrison等[28]對(duì)不同腎臟疾病發(fā)生過程中尿液外泌體標(biāo)志物進(jìn)行了總結(jié)，比如尿外泌體胎球蛋白-A、活化轉(zhuǎn)錄因子-3是急性腎損傷的標(biāo)志物；腎母細(xì)胞瘤WT-1基因的表達(dá)增高與腎小球硬化有關(guān)；Podocalyxin在尿外泌體中表達(dá)升高是糖尿病腎病和IgA腎病的標(biāo)志物等。尿液外泌體不僅能夠檢測異常細(xì)胞、蛋白質(zhì)、核酸和母細(xì)胞來源的相關(guān)特異信息，且取樣安全簡單、樣本量大；更能避免組織活檢的創(chuàng)傷性及潛在的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，是腎病診斷的有力工具。

2.2 腎細(xì)胞外泌體靶向治療腎臟疾病

Wilna Oosthuyzen等[29]研究發(fā)現(xiàn)血管加壓素能夠刺激熒光標(biāo)記的自身外泌體進(jìn)入到腎集合管mCCDc11細(xì)胞株和原代細(xì)胞中，轉(zhuǎn)運(yùn)miRNA，改變受體細(xì)胞的基因表達(dá)譜，在中樞性尿崩癥病人中，去氨加壓素減少了腎小球和近端小管細(xì)胞外泌體的排泄，提示外泌體可作為RNA治療載體，能靶向腎臟特定細(xì)胞。Jesus H.Dominguez等[30]發(fā)現(xiàn)腎小管細(xì)胞外膜囊泡能加速大鼠腎缺血再灌注損傷模型的恢復(fù)，通過靜脈注射外膜囊泡24 h和48 h后，能明顯改善腎功能、腎小管損傷、4-羥基萘酮加合物形成、中性粒細(xì)胞浸潤、纖維化等，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 展望

外泌體是生物醫(yī)學(xué)界近年研究的熱點(diǎn)之一，作為機(jī)體細(xì)胞與系統(tǒng)間的通信工具，調(diào)控機(jī)體的生理病理過程。中醫(yī)腎被稱為“先天之本”，可見腎細(xì)胞外泌體對(duì)機(jī)體生老病死調(diào)控的重要性。腎細(xì)胞外泌體的分泌、靶向、調(diào)控等研究缺乏系統(tǒng)理論指導(dǎo)，能否借鑒中醫(yī)臟腑理論是一個(gè)有趣的挑戰(zhàn)。

可以認(rèn)為尿外泌體歸為腎細(xì)胞外泌體的一種，它不僅是各種疾病的生物標(biāo)志物，更能作為疾病的非侵入式診斷工具，為疾病特別是腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療全過程提供監(jiān)測，估計(jì)疾病的嚴(yán)重程度、病情發(fā)展、治療效果、術(shù)后并發(fā)癥等等。

外泌體作為藥物和疫苗是藥物學(xué)家最關(guān)心的問題。外泌體的靶向性，低免疫性和細(xì)胞毒性，將特定功能性物質(zhì)加載到外泌體中，有望達(dá)到真正的精準(zhǔn)醫(yī)療。且外泌體帶有母細(xì)胞特征，作為疫苗具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢?？傮w來說，腎細(xì)胞外泌體的研究難度大，落后其它細(xì)胞外泌體的研究。根據(jù)中醫(yī)臟腑理論，本文提出是否腎細(xì)胞外泌體對(duì)遠(yuǎn)端骨組織細(xì)胞有特定的靶向調(diào)控作用，將為探索腎細(xì)胞外泌體的靶向功能研究打開另一扇窗戶。

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（本文編輯 匡靜之）

Research Progress of the Renal Cell Exosomes

MA Rongli2， LI Yongmin2*， TAN Xiaoning2， LUO Ji2， LV Yuan2， LUO Yan2
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.The Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410006,China)

Exosomes are small-sized nanovesicles secreted by cells,which carries a large number of active substances and transfers intercellular communication.Renal cell exosomes has the potential as a therapeutic agent for kidney disease,which are involved in kidney regeneration,repair and communication between renal tubule cells,regulating the growth of bone cells,plays an important role in the progression and control of kidney disease.Urinary exosomes contain potential markers such as chronic kidney disease,diabetic nephropathy,renal fibrosis,and kidney tumors.The research progress of exosomes(including urinary exosomes)of kidney,as an important organ,is summarized in this paper.

renal cell exosomes;biological functions;biomarker;molecular diagnostics;targeted therapy

R223；R446

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.11.030

本文引用：馬榮麗，李勇敏，譚小寧，羅 吉，呂 元，羅 燕.腎細(xì)胞外泌體的研究進(jìn)展[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（11）：1291-1294.

2016-07-27

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81774163）；湖南省研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目（CX2016B374）。

馬榮麗，女，在讀碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

*李勇敏，男，研究員，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:lym0937@126。